莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒一科，四川瀘州 646000）

兒童紫癜性腎炎研究進(jìn)展

莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒一科，四川瀘州 646000）

紫癜性腎炎；機制；兒童

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）是兒童時期最常見的以系統(tǒng)性小血管炎為基本病理改變的疾病，其臨床表現(xiàn)以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血以及腎臟損害為主，也可并發(fā)心律失常、心肌炎、肺出血、顱內(nèi)出血、睪丸炎等。消化道損害主要決定HSP患兒近期預(yù)后，而腎臟損害對患兒遠(yuǎn)期預(yù)后起決定作用。由過敏性紫癜引起的腎損害稱為紫癜性腎炎 （Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患兒預(yù)后良好，但少部分患兒可出現(xiàn)腎功能不全，甚至發(fā)展為終末期腎病，影響患兒生存質(zhì)量。因此，有必要就HSPN的流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機制、危險因素及預(yù)后方面的研究進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1 流行病學(xué)

HSP以 2～10歲多見[1]，常發(fā)生在秋、冬季。國外統(tǒng)計HSP每年的發(fā)病率約在10～30/10萬[2]。Kawasaki等[3]對22年中日本兒童的研究顯示HSPN平均年發(fā)病率為（3.6±1.0）/10萬。由于HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致HSPN的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)，若以HSP患兒的尿常規(guī)檢查異常為診斷HSPN的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)報道腎損害率為30%～60%[4]；若以尿微量蛋白指標(biāo)異常為診斷標(biāo)準(zhǔn)，有報道腎損害率可達(dá)80.43%[5]；若以HSP患兒腎活檢的病理改變?yōu)闇?zhǔn)，則幾乎每個HSP患兒都有一定的腎臟損傷[6]。

2 病因?qū)W

病因復(fù)雜，致病因素可能有感染、藥物、食物過敏等[7]。但目前研究主要集中在感染和遺傳學(xué)方面，考慮可能為抗原刺激易感個體產(chǎn)生的免疫介導(dǎo)的血管炎。

2.1 感染

有研究發(fā)現(xiàn)呼吸道病原體、腸道病原體，如鏈球菌、腺病毒、合胞病毒及流感病毒、幽門螺桿菌與HSPN相關(guān)，提示HSPN可能由潛在的感染觸發(fā)[8-9]，國外報道顯示HSPN的感染率可達(dá)70%以上[10]。

2.2 遺傳學(xué)

國內(nèi)外研究均顯示HSPN的發(fā)病具有一定遺傳傾向。Tabel等[11]研究報道IL-8基因上3′端2767（G/A）位點多態(tài)性與HSPN發(fā)生有關(guān)聯(lián)，腎臟損害發(fā)生率、肌酐水平及尿蛋白程度與A等位基因出現(xiàn)頻率呈正比。目前尚未發(fā)現(xiàn)某個特定基因與之相關(guān)聯(lián)。

3 發(fā)病機制

3.1 IgA1糖基化異常

在HSPN和IgA腎?。↖gAN）的研究中發(fā)現(xiàn)，二者均可合成及分泌不含β1-半乳糖基的IgA1[12]，導(dǎo)致IgA1的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）暴露成為終端的多聚糖，成為新抗原刺激機體產(chǎn)生對抗GalNAc的抗體引發(fā)自身免疫反應(yīng)。目前多認(rèn)為HSPN與免疫復(fù)合物及激活的補體沉積于腎小球系膜有關(guān)。最近研究[13]認(rèn)為IgA1糖基化異常可能是引發(fā)HSPN的主要病理基礎(chǔ)：①沉積在腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復(fù)合物激活補體系統(tǒng)，如旁路途徑及凝集素途徑。②沉積在腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復(fù)合物在引起系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞基質(zhì)增多、以及炎癥細(xì)胞的招募中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

3.2 T淋巴細(xì)胞異常

在對輔助性T細(xì)胞（Th）參與HSPN發(fā)病機制的研究中發(fā)現(xiàn)Th1/Th2免疫細(xì)胞失衡[14]，Th2免疫細(xì)胞過度活化已成為共識。Th2優(yōu)勢活化后將導(dǎo)致IL-4、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子增多，促B淋巴細(xì)胞大量增殖分化成為漿細(xì)胞并分泌抗體，形成大量循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在血管壁和腎小球基底膜上，引起組織損傷。

3.3 炎癥介質(zhì)

目前，炎癥介質(zhì)在過敏性紫癜發(fā)病中的作用引起廣大醫(yī)學(xué)研究者的重視。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可改變腎臟的血流動力學(xué)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在腎臟損傷組TNF-α水平顯著高于無腎臟損害組，一定程度上可反映腎損害程度[15]。作為唯一對血管形成具有特異性的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害的一氧化氮（NO）在腎臟損害患兒組血清中二者水平顯著高于無腎臟損害組，表明VEGF、NO參與了HSPN的病理過程[16]。目前認(rèn)為最有價值的內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管性假血友病因子（vWF）在HSPN患兒急性期血漿水平較非腎臟損傷組及健康對照組升高，證實了二者參與了HSPN的發(fā)病過程[17]。近年發(fā)現(xiàn)具有抗炎、抗纖維化、保護(hù)微循環(huán)作用的松弛素（RLX），其在血清及腎組織水平與臨床尿蛋白程度、腎病理損傷程度呈正相關(guān)[18]。

3.4 凝血與纖溶系統(tǒng)

在HSPN急性期中，T細(xì)胞活化后可致單核-巨噬細(xì)胞激活而釋放出促凝物質(zhì)，其與活化后的白細(xì)胞及系膜細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）均能激活外源性凝血系統(tǒng)，而腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積可通過激活補體系統(tǒng)，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受損并暴露出內(nèi)皮下膠原纖維，進(jìn)而使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，促使凝血反應(yīng)發(fā)生，并由此引起繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的激活，促進(jìn)纖維蛋白原（FIB）降解生成纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（D-dimer）等，引起抗凝、抗血小板聚集及血管通透性增高、凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂[19]。

3.5 氧化與抗氧化系統(tǒng)

HSPN急性期中單核-巨噬細(xì)胞、多形性白細(xì)胞等其他炎癥細(xì)胞激活時可釋放出氧化應(yīng)激產(chǎn)物[20]，同時沉積在血管壁及腎小球基底膜上的免疫復(fù)合物以及活化的補體均使自由基連鎖反應(yīng)激發(fā)，增強了脂質(zhì)過氧化能力而降低了抗氧化機能，使炎性反應(yīng)放大[15]。

4 HSPN危險因素、預(yù)后

4.1 HSPN危險因素

國外回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約85%HSP患兒出現(xiàn)血尿或蛋白尿發(fā)生在病程的4周內(nèi)，91%發(fā)生在病程的6周內(nèi)，97%發(fā)生在病程的6個月內(nèi)[21]。目前國內(nèi)外已對HSPN發(fā)生的危險因素做了多項研究。有研究認(rèn)為持續(xù)的皮疹、嚴(yán)重的腹部癥狀、年齡較大的兒童是HSPN的危險因素[22]。在一項對107例HSP患兒進(jìn)行至少6個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大兒童、高血清IgA水平、低補體C3水平、陰囊受累是HSPN相關(guān)危險因素[23]。因此臨床上需對持續(xù)出現(xiàn)紫癜、合并嚴(yán)重腹部癥狀、年齡較大兒童需密切隨訪至少6月。

4.2 HSPN預(yù)后

腎活檢是確定腎臟受累的金標(biāo)準(zhǔn)。國際小兒腎臟病研究組（ISKDC）根據(jù)腎小球受損程度、結(jié)合臨床表現(xiàn)及預(yù)后將腎小球病理改變進(jìn)行分類。國外一項對HSPN患者進(jìn)行平均5.2年的長期隨訪研究顯示，臨床表現(xiàn)重、治療1年時尿蛋白量仍較重及腎活檢病理分級Ⅲ級～Ⅴ級者預(yù)后較差，提示治療1年時的尿蛋白量、腎活檢ISKDC分級是判斷預(yù)后的兩個重要因素[24]。腎小管病理變化是腎臟疾病慢性化的重要因素之一，而長期蛋白尿可導(dǎo)致腎小管退行性病變發(fā)生及間質(zhì)纖維化[25]，因此對臨床上出現(xiàn)尿蛋白程度較重的患兒必要時盡早進(jìn)行腎活檢。

5 展望

近年來對HSPN早期診斷的敏感實驗室指標(biāo)的研究日益受到關(guān)注。方永光[26]報道了尿液中尿內(nèi)皮生長因子、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）可作為早期腎損害尿中敏感指標(biāo)，黃賽平[27]報道了血清可溶性血管細(xì)胞黏附因子 1（sVCAM-1）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運載蛋白（NGAL），血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystain-C）可作為早期腎損傷的血清學(xué)的敏感指標(biāo)。隨著分子蛋白組學(xué)研究進(jìn)展，HSPN早期損傷標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)，有助于HSPN的診斷水平提高、盡早治療，改善預(yù)后。

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（2015-12-21收稿）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.030

莊 媛（1990-），女，碩士生。E-mail：1246379847@QQ.com