張思遠(yuǎn)，呂紅彬

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州 646000）

黃斑水腫治療進(jìn)展

張思遠(yuǎn)，呂紅彬

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州 646000）

黃斑水腫（macular edema,ME）是臨床上常見(jiàn)的眼科疾病，是引起視力減退的重要原因之一。可繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞（Retinal vein occlusion,RVO）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎和白內(nèi)障或其它內(nèi)眼手術(shù)后。根據(jù)形態(tài)不同，可分為黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema,CME）和黃斑彌漫性水腫。目前認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）完整性破壞引起液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜積聚是最主要的原因，彌漫性黃斑水腫與視網(wǎng)膜外屏障及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的異常有關(guān)[1]。

1 藥物治療

1.1 糖皮質(zhì)激素

曲安奈德（triamcinolone acetonide,TA）是一種人工合成的含氟長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，局部用藥吸收緩慢。目前TA的應(yīng)用方法主要有玻璃體腔注射（intravitreal injection,IV）和后Tenon囊下注射兩種。IVTA直接作用于病灶，起效快，避免了全身應(yīng)用糖尿病激素造成的副作用，但同時(shí)也有眼內(nèi)壓升高、晶狀體后囊膜下并發(fā)白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生。相比較后Tenon囊下注射并發(fā)癥少，患者易于接受，但療效也較前者稍差[2]。IVTA 4.00 mg是臨床上最常見(jiàn)的黃斑水腫治療方法。劉鐵城等[3]對(duì)14例視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）所致ME患者行IVTA 4 mg，治療前后均進(jìn)行最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼壓、FFA和黃斑OCT檢查。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨診得出：IVTA在短期內(nèi)能明顯改善CME和有效提高視力，遠(yuǎn)期觀察CME的復(fù)發(fā)率和晶狀體后囊膜下混濁的發(fā)生率較高。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明IVTA短期內(nèi)能有效改善ME和明顯提高視力，可用于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor, VEGF）藥物或激光光凝治療無(wú)效的難治性糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）患者，但是遠(yuǎn)期觀察ME的復(fù)發(fā)率較高。

近年來(lái)玻璃體腔內(nèi)藥物緩釋系統(tǒng)地塞米松緩釋系統(tǒng)posurdex-ozurdex和醋酸氟輕松緩釋系統(tǒng)Iluvien應(yīng)用于臨床。在臨床預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)posurdexozurdex可以在眼內(nèi)維持有效濃度達(dá) 6 m，F(xiàn)DA于2009年6月批準(zhǔn)posurdex-ozurdex用于治療RVOME。Manousaridis等[4]對(duì)經(jīng)雷珠單抗（ranibizumab, lucentis）連續(xù)注射3個(gè)月治療但效果不佳的11例11眼RVO-ME患者進(jìn)行玻璃體腔植入posurdexozurdex，在治療后2 m、3 m、6 m觀察患眼BCVA及黃斑中心凹厚度 （central macular thickness,CMT）。結(jié)果顯示posurdex-ozurdex能有效提高視力，減輕黃斑水腫，但對(duì)視力的改善作用可能不會(huì)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，因此在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)之前需要考慮再次植入。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示[5]該緩釋系統(tǒng)玻璃體腔內(nèi)植入可明顯提高DME患者的BCVA，單次植入的有效性可長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期中有13.1%的患者出現(xiàn)眼壓升高，局部使用降眼壓藥物可控制眼壓。Iluvien僅需單次植入，藥物持續(xù)釋放時(shí)間可達(dá)36 m。FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，但眼壓位顯著升高的DME患者[6]。相對(duì)于常規(guī)激素類(lèi)藥物眼內(nèi)注射，長(zhǎng)效緩釋制劑植入玻璃體可長(zhǎng)期在眼內(nèi)維持有效藥物濃度，適用于需長(zhǎng)期給藥患者，可減少眼內(nèi)注射相關(guān)并發(fā)癥。如何選擇玻璃體腔內(nèi)藥物注射適應(yīng)證及給藥時(shí)機(jī)、降低眼壓升高、白內(nèi)障等并發(fā)癥等仍需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

1.2 抗VEGF藥物治療

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子不僅在血管生成的調(diào)節(jié)中起重要作用，而且可以導(dǎo)致血管的通透性增加，引起血管?chē)?yán)重滲漏。抗VEGF藥物可以減少周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮血管VEGF的表達(dá)，從而降低視網(wǎng)膜血管通透性，保護(hù)BRB，防止黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚，是治療ME的重要靶點(diǎn)。目前抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉，貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普，康柏西普等。

哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium,Macugen）能選擇性抑制VEGF165的活性，2004年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于玻璃體腔注射治療年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-related macular degeneration,AMD）及其他新生血管性眼病。其推薦劑量為0.30 mg，可以作為其他抗VEGF藥物效果不佳或合并心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的DME患者的備選藥物。

貝伐單抗（bevacizumab,Avastin）是由Genentech公司開(kāi)發(fā)，是完整的單克隆抗體，能拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體。2005年7月，在美國(guó)視網(wǎng)膜專(zhuān)科年會(huì)上，Rosenfeld首先提出玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療AMD繼發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）和CRVO有效。Rajendram等[7]在對(duì)比貝伐單抗與激光光凝治療DME的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能有效提高視力，減少視網(wǎng)膜厚度，其療效優(yōu)于激光光凝組。目前國(guó)際上推薦的應(yīng)用劑量為單次玻璃體腔內(nèi)注射1.25 mg，間隔4～6周可重復(fù)注射1次[8]。

雷珠單抗來(lái)源于貝伐單抗的Fab片段，分子量為貝伐單抗的1/3，因此穿透力強(qiáng)、親和力高、有很好的視網(wǎng)膜擴(kuò)散性，是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療DME的抗VEGF藥物。王博等[9]對(duì)比分析IVR與IVTA治療DME的臨床療效，觀察治療后1周、1 m、3 m、6 m患眼的BCVA、CMT、眼底黃斑區(qū)熒光素滲漏情況。結(jié)果顯示，IVR和IVTA治療DME短期內(nèi)均有顯著效果，治療6個(gè)月后，雷珠單抗療效的穩(wěn)定性?xún)?yōu)于曲安奈德，遠(yuǎn)期療效及毒副作用、并發(fā)癥等尚需進(jìn)一步觀察。李琳娜等[10]研究結(jié)果顯示IVR對(duì)DME和RVO黃斑水腫在4周內(nèi)效果比較明顯，視力會(huì)有不同程度的提高。但絕大部分的患者在6個(gè)月以后視力又會(huì)有所下降，黃斑水腫再次復(fù)發(fā)，需要重復(fù)注射[11]。因?yàn)镮VR尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，所以目前具有相對(duì)的安全性。3+PRN方案是目前比較推薦的方法，即初始治療每一個(gè)月注射1次，連續(xù)3個(gè)月每1個(gè)月注射1次，隨后根據(jù)病情及視力穩(wěn)定情況再注射。近期即將推出的雷珠單抗預(yù)充注射劑可提供更高的劑量準(zhǔn)確性和更方便的治療過(guò)程，同時(shí)降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

阿柏西普（aflibercept,VEGF Trap-Eye,Eyle）為可溶性重組VEGFR蛋白，由VEGFR-l、VEGFR-2以及人類(lèi)免疫球蛋白IgGl的部分片段融合而成，能更廣泛結(jié)合VEGF家族成員，同時(shí)具有更穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)特征[12]。2012年9月，阿柏西普治療CRVO-ME引起的視覺(jué)障礙正式獲得FDA批準(zhǔn)，哥白尼研究 （COPENICUS研究）證實(shí)了阿柏西普治療CRVO-ME的有效性與安全性[13]。2014年8月阿柏西普正式被FDA批準(zhǔn)用于治療DME。由DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿柏西普對(duì)基線(xiàn)視力更差的DME患者效果更佳[14]。Regnier等[15]對(duì)1978例DME首次接受抗VEGF治療的患者進(jìn)行Meta分析，比較雷珠單抗、阿柏西普、激光和安慰劑組療效，結(jié)果顯示兩種抗VEGF藥物療效都優(yōu)于激光治療，雷珠單抗療效在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并未顯著優(yōu)于阿柏西普。Stewart等通過(guò)數(shù)學(xué)模型證明單次注射阿柏西普10~12周后仍能在玻璃體腔內(nèi)保持顯著的VEGF結(jié)合活性，這使每2個(gè)月注射1次的用藥方案成為可能，在臨床應(yīng)用中有著重要的意義。

康柏西普（Conbercept），商品“朗沐”，是由我國(guó)自主研發(fā)的一種新的抗VEGF融合蛋白，包含了VEGFR-2（KDR）中的Ig樣區(qū)域4（KDRd4），通過(guò)有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年年底批準(zhǔn)康柏西普眼用注射液用于治療濕性AMD。這種藥物也被用于DME、高度近視CNV和CRVO的臨床試驗(yàn)中。張菁等[16]對(duì)臨床確診的38例38只眼視網(wǎng)膜分支靜脈 （branch retinal vein occlusion,BRVO）所致ME進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝療效優(yōu)于單純激光光凝，與IVTA聯(lián)合激光光凝比較，作用時(shí)間更長(zhǎng)、并發(fā)癥更少，能保持更強(qiáng)的促進(jìn)水腫吸收的作用，更有利于后續(xù)激光光凝治療。

以上結(jié)果表明，抗VEGF藥物對(duì)ME的治療具有重要臨床意義，但目前抗VEGF藥物價(jià)格昂貴，再治療標(biāo)準(zhǔn)不同，連續(xù)重復(fù)注藥帶來(lái)的治療成本、眼內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)以及患者心理負(fù)擔(dān)等是我們需要認(rèn)真重視探討的問(wèn)題。

2 激光治療

光凝治療分為全視網(wǎng)膜光凝、局限性光凝和格柵樣光凝。Mukhtar等[17]對(duì)46例67只伴有彌漫性黃斑水腫的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行全視網(wǎng)膜激光光凝（pan-retinal photocoagulation,PRP），結(jié)果顯示PRP不僅降低了與視網(wǎng)膜新生血管形成相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)使得BCVA得以提高。廖華萍等[18]通過(guò)對(duì)56例56眼RVO-ME患者行氬離子激光格柵樣光凝治療，隨訪(fǎng)3～18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)早期黃斑區(qū)格柵樣光凝有助于視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫消退，能有效保存甚至提高患眼視力。臧冬曉等[19]對(duì)BRVO-ME患者30例30只眼進(jìn)行回顧性分析，A組15例行無(wú)灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合黃斑區(qū)格柵光凝治療；B組15例單純行無(wú)灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝，觀察治療后1 m、3 m、6 m的黃斑水腫消退情況。結(jié)果顯示，黃斑區(qū)格柵光凝能有效地減輕BRVO所致的ME，行無(wú)灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝能有效預(yù)防新生血管形成。

但是光凝是一種破壞性治療，治療后激光瘢痕擴(kuò)大、可誘發(fā)CNV和視網(wǎng)膜表面纖維膜形成。Lewis等[20]觀察了DME光凝治療后的并發(fā)癥主要有脈絡(luò)膜新生血管膜、中心凹脂質(zhì)沉著、視網(wǎng)膜下或上皮的纖維增生、脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜出血和視野缺損等。激光模式從局部/格柵樣光凝到改良的ETDRS光凝再到閾下微脈沖二極管激光，目的就是為了減少激光的并發(fā)癥。最新DME診療指南推薦，未累及黃斑中心凹的DME和累及黃斑中心凹DME但視力大于20/ 30的患者根據(jù)ETDRS指南進(jìn)行激光光凝治療；累及黃斑中心凹的DME且視力在20/30或以下者采用抗VEGF藥物治療[21]。

3 手術(shù)治療

具體手術(shù)方式有單純玻璃體切割手術(shù)或聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜撕除手術(shù)，也有針對(duì)原發(fā)病如RVO進(jìn)行的視神經(jīng)放射狀切開(kāi)手術(shù) （radial optic neurotomy, RON）。

玻璃體切割術(shù)治療廣泛用于增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的ME，也適用于由黃斑前膜和玻璃體黃斑牽引綜合征引起的ME。通過(guò)玻璃體切割術(shù)解除了玻璃體的機(jī)械牽拉作用，同時(shí)清除了玻璃體內(nèi)的致病因子，增加玻璃體腔的水溶性氧等營(yíng)養(yǎng)成分，這些因素均可能改善ME。有研究采用玻璃體切割手術(shù)治療了87例存在玻璃體黃斑牽引的DME患者，手術(shù)后38%的患者視力提高2行及以上；CMT平均減少了160 um[22]。Patel等[23]對(duì)一組慢性葡萄膜炎如中間型葡萄膜炎、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴慢性虹膜睫狀體炎、多灶性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎所致CME行玻璃體切割手術(shù)治療，結(jié)果顯示玻璃體切割手術(shù)可不同程度改善CME、提高視力。一項(xiàng)關(guān)于RVO-ME治療方案的多中心研究結(jié)果顯示，相較于玻璃體腔注射抗VEGF藥物或玻璃體腔植入激素緩釋系統(tǒng)等方法，玻璃體切割手術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除手術(shù)在改善視力方面具有更好的效果[24]。

RON是經(jīng)睫狀體平坦部行視盤(pán)鼻側(cè)放射狀視神經(jīng)切開(kāi)的術(shù)式，目的在于減輕篩板對(duì)視神經(jīng)和中央視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈的壓力。國(guó)內(nèi)外已有許多學(xué)者報(bào)道應(yīng)用RON治療CRVO，取得了較好的效果。Opremcak等[25]評(píng)估了117例嚴(yán)重CRVO患者行RON后的結(jié)果，95%的患者M(jìn)E明顯改善，手術(shù)后3個(gè)月71%的患者視力平均提高2.5行。由此認(rèn)為RON在技術(shù)上安全可行，療效優(yōu)于自然病程。Konstantinidis等[26]對(duì)10例CRVO進(jìn)行RON治療，術(shù)后隨訪(fǎng)5年以上，平均BCVA（logMAR）由基線(xiàn)時(shí)的2.00±0.76提高到0.35±0.54（P＜0.0001），平均黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）由基線(xiàn)時(shí)的645±108 μm減輕至 203± 72μm（P＜0.0001）。Tsujikawa等[27]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患眼出現(xiàn)了與視神經(jīng)切開(kāi)部位相對(duì)應(yīng)的顳側(cè)視野缺損。由于缺乏多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，目前關(guān)于RON是否對(duì)CRVO-ME有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，手術(shù)的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，安全性和并發(fā)癥仍需科學(xué)評(píng)估。

4 聯(lián)合治療

聯(lián)合治療可以減低單藥劑量、減少副反應(yīng)，增強(qiáng)安全性，加強(qiáng)療效。王海山等[28]對(duì)DME患者58例58只眼研究顯示，IVR聯(lián)合黃斑格柵樣激光光凝治療與單純激光光凝相比，在短期內(nèi)可以提高視力和降低DME患者CMT，但是術(shù)后6月，兩者相比無(wú)明顯差別，這與DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果相似。喬寶笛等[29]對(duì)DME或RVO-ME患者120例120眼采取隊(duì)列研究分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組實(shí)施IVTA聯(lián)合黃斑格柵樣光凝，對(duì)照組僅行黃斑格柵樣光凝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在術(shù)后 6個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，47例（78.33%）黃斑水腫完全消退，最佳矯正視力顯著提高；而對(duì)照組治療后視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度變化及BCVA無(wú)明顯變化，但少數(shù)實(shí)驗(yàn)組患者在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及眼壓升高。Kim等[30]聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)、IVTA及激光光凝三者對(duì)40只難治性DME患眼進(jìn)行治療，隨訪(fǎng)3年發(fā)現(xiàn)平均CMT呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，其中77.5%的患眼治療后未見(jiàn)DME復(fù)發(fā)。

為了探尋BRVO-ME更有效、更經(jīng)濟(jì)、更安全的個(gè)性化治療方案，宋爽等[31]對(duì)31例BRVO-ME患者31只眼進(jìn)行了按需IVR聯(lián)合TA和（或）激光光凝治療，治療后所有患者均隨訪(fǎng)一年。通過(guò)該實(shí)驗(yàn)治療研究經(jīng)驗(yàn)，建議對(duì)于BRVO-ME患者，可采取連續(xù)3次雷珠單抗注射治療，第3次注射時(shí)仍有明顯黃斑水腫可以聯(lián)合注射TA；第3次注射后黃斑水腫消退者建議聯(lián)合黃斑激光光凝，存在視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)者建議同時(shí)聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝治療。Mitchell等[22]對(duì)比分析了單純雷珠單抗0.50 mg、雷珠單抗0.50 mg聯(lián)合激光光凝、單純激光光凝治療DME的有效性，給藥方案為初始治療每一個(gè)月注射1次，連續(xù)3個(gè)月每1個(gè)月注射1次；隨后根據(jù)病情及視力穩(wěn)定情況再注射（3+PRN）。再治療標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)現(xiàn)DME所致的視力下降即重新開(kāi)始每一個(gè)月注射至視力穩(wěn)定。隨訪(fǎng)1年后發(fā)現(xiàn)，單純雷珠單抗治療組及雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療組BCVA和中心視網(wǎng)膜厚度明顯優(yōu)于單純激光光凝治療組。隨訪(fǎng)3年結(jié)果顯示，3種治療方式均能有效改善和維持患者的BCVA和中心視網(wǎng)膜厚度。單純激光光凝組1年后再進(jìn)行雷珠單抗注射也能獲得視力改善。

以上研究提示聯(lián)合治療ME的療效可能優(yōu)于單一治療。但聯(lián)合治療的具體方案和時(shí)間選擇需要更大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。但由于病例數(shù)少、觀察時(shí)間短、缺乏對(duì)照組等原因，各種療法的組合模式、劑量設(shè)計(jì)、治療順序、間隔時(shí)間等仍需進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)與展望

ME作為眼科多種疾病及手術(shù)的并發(fā)癥，除了病因治療，激光治療和糖皮質(zhì)激素藥物、抗VEGF藥物是目前主要治療措施，手術(shù)治療拓展了其治療方式，而聯(lián)合治療方案更是取得了較滿(mǎn)意的治療效果。然而，各種治療方法其安全性、有效性以及并發(fā)癥等還有待更深入的基礎(chǔ)研究與大規(guī)模的臨床觀察。同時(shí)，如何以盡可能低的治療負(fù)擔(dān)換取最佳效果也是我們面臨的重要課題，值得進(jìn)一步深入探討。

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（2016-04-20收稿）

R774.5

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.006

呂紅彬，女，教授，E-mail：coulistlvhkngbin@163.com