孫 遠(yuǎn)，張 婷，劉 泉

（中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510060）

近視眼防治的研究進(jìn)展*

孫 遠(yuǎn)，張 婷，劉 泉

（中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510060）

眼球在調(diào)節(jié)放松的狀態(tài)下，平行光線經(jīng)過(guò)眼屈光系統(tǒng)折射后聚焦在視網(wǎng)膜之前，稱(chēng)為近視眼（myopia）。近視眼是最常見(jiàn)的眼病之一，在亞洲一些地區(qū)，近視眼尤其高發(fā)，如中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、新加坡等地區(qū)，近視眼發(fā)病率高達(dá)80%，其中中高度近視眼發(fā)病率可達(dá)20%[1-3]，在美國(guó)也至少影響25%的成年人群[4-5]。屈光手術(shù)、眼鏡、角膜接觸鏡等可以矯正近視眼患者的屈光不正，但是卻無(wú)法控制近視的加深及治療高度近視眼相關(guān)的異常病理狀態(tài)和并發(fā)癥，如后鞏膜葡萄腫、視網(wǎng)膜脫離、黃斑變性、青光眼、白內(nèi)障等[6-9]。近視眼已經(jīng)成為影響公眾健康的主要疾病之一，但是目前仍然缺乏可以廣泛推廣的治療方案，本文就目前主要的治療方法綜合論述。

1 藥物治療

毒蕈堿受體拮抗劑可以控制近視眼進(jìn)展，以阿托品和哌侖西平的相關(guān)研究較多，其中阿托品用于控制近視可以追溯到上世紀(jì)二十年代。起初認(rèn)為其通過(guò)松弛睫狀肌來(lái)控制近視，但是在無(wú)睫狀肌眼阿托品仍然有作用[10]，提示其通過(guò)抑制眼內(nèi)其他部位的M受體（muscarinic receptor）來(lái)調(diào)控鞏膜生長(zhǎng)以控制近視[11]。毒蕈堿受體拮抗劑很可能是通過(guò)拮抗M1和M4型受體來(lái)發(fā)揮抑制近視的作用[12-13]，其作用效果呈濃度依賴(lài)性，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙眼離焦誘導(dǎo)的小雞，單眼注射阿托品，對(duì)側(cè)眼近視進(jìn)展同樣得到延緩，推測(cè)阿托品的抑制近視效果與中樞神經(jīng)反饋也存在一定關(guān)系[14]。但是具體作用位置在視網(wǎng)膜或是直接作用于鞏膜目前仍存在一定爭(zhēng)議[15]。雖然具體作用機(jī)制未十分明了，但是已有Meta分析顯示毒蕈堿受體拮抗劑單從控制效果來(lái)講是目前最佳的方法[16-17]。

ATOM1試驗(yàn)納入400名6~12歲兒童，隨機(jī)分為1%阿托品組和安慰劑組，用藥2年之后，阿托品組度數(shù)進(jìn)展0.28±0.92 D，眼軸增長(zhǎng)0.02±0.35 mm，而安慰劑組進(jìn)展為1.20±0.69 D，眼軸增長(zhǎng)0.38± 0.38 mm，1%阿托品效果顯著[18]，未觀察到對(duì)視網(wǎng)膜有毒副作用[19]。但是高濃度的阿托品停藥后卻會(huì)出現(xiàn)近視進(jìn)展加速的現(xiàn)象，使近視控制效果大打折扣[20]，Shih等人研究了0.5%、0.25%、0.1%濃度的阿托品滴眼液，納入186名6~13歲青少年，隨機(jī)入組，用藥兩年，發(fā)現(xiàn)3種濃度的阿托品都可以顯著抑制近視進(jìn)展（0.5%，0.04±0.63 D/年;0.25%，0.45±0.55 D/年；0.1%，0.47±0.91 D/年;空白對(duì)照組，1.06±0.61 D/年），阿托品的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括畏光、視近不清、過(guò)敏性結(jié)膜炎等，高發(fā)的不良反應(yīng)及停藥回退效應(yīng)限制了高濃度的阿托品的廣泛應(yīng)用。最近有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低濃度阿托品依然可以抑制近視眼進(jìn)展，ATOM2試驗(yàn)納入400例 6~12歲兒童，隨機(jī)分為0.5%、0.1%、0.01%阿托品組，試驗(yàn)報(bào)道了用藥2年及5年的結(jié)果，顯示0.01%低濃度阿托品也有控制近視眼的效果，停藥后無(wú)明顯近視回退現(xiàn)象，整體控制效果優(yōu)于高濃度組，且不良反應(yīng)更少[21-22]。本課題組進(jìn)行臨床試驗(yàn)納入快速進(jìn)展期的中低度近視眼兒童 （前一年的近視進(jìn)展大于0.5 D），中期分析顯示0.01%治療組近視進(jìn)展0.06 D±0.065 D/月，對(duì)照組進(jìn)展0.10 D± 0.079 D/月（P＝0.01），表明低濃度阿托品對(duì)近視快速進(jìn)展期的兒童也有作用，用藥后暗室瞳孔約增大0.5 mm左右，無(wú)嚴(yán)重的畏光和視近不清。

選擇性M受體拮抗劑哌侖西平可以選擇拮抗眼內(nèi)組織的M1和M4受體[13，23]。美國(guó)Siatkowski等人發(fā)現(xiàn)，2年后用藥組近視進(jìn)展0.58±0.53 D，安慰劑組進(jìn)展0.99±0.68 D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.008）[24]；新加坡Tan等人研究結(jié)果顯示用藥1年后用藥組進(jìn)展0.47 D，對(duì)照組進(jìn)展0.84 D，哌侖西平可以抑制近視進(jìn)展（P＜0.001）[25]。雖然以M1和M4受體為主，但是哌侖西平對(duì)其他型M受體仍有微弱親和力，由于有效劑量相對(duì)較高，仍然會(huì)引起一定程度瞳孔散大和調(diào)節(jié)麻痹等不良反應(yīng)[24-25]。另外，托品酰胺和環(huán)戊通并未發(fā)現(xiàn)有明顯的控制近視效果[26-27]。

2 光學(xué)治療

光學(xué)矯正不僅可以糾正眼睛的屈光缺陷，以獲得清晰的中心視力，同時(shí)光學(xué)矯正的視覺(jué)效果對(duì)眼球的發(fā)育也起到至關(guān)重要的作用。目前，許多家長(zhǎng)認(rèn)為近視眼兒童早期配鏡會(huì)加速近視發(fā)展，不接受配鏡或者要求佩戴欠矯的眼鏡，使很多兒童長(zhǎng)期處于視物朦朧狀態(tài)，不利于眼球的正常發(fā)育。雖然動(dòng)物研究證明人為造成近視離焦，使圖像聚焦于視網(wǎng)膜之前可以抑制近視的進(jìn)展[28-30]，但是臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于配鏡欠矯造成的近視離焦并不能減緩近視眼發(fā)展，反而造成進(jìn)展加速[31-32]。整個(gè)視網(wǎng)膜區(qū)域的視覺(jué)體驗(yàn)都會(huì)影響到眼球的發(fā)育，而不僅僅是黃斑中心凹，即使保持良好的中心視力，對(duì)周邊視網(wǎng)膜的形覺(jué)剝奪或是光學(xué)離焦都可以影響到眼軸的發(fā)育[33-34]。流行病學(xué)研究也證明近視眼的發(fā)生和周邊視網(wǎng)膜的相對(duì)遠(yuǎn)視離焦有一定關(guān)聯(lián)[35]。這些發(fā)現(xiàn)提供了一種控制近視的新的思路，通過(guò)特殊光學(xué)設(shè)計(jì)的眼鏡來(lái)使周邊視網(wǎng)膜呈近視離焦的狀態(tài)，從而抑制近視眼的進(jìn)展，同時(shí)保持良好的中心視力。

目前應(yīng)用最廣的是角膜塑形鏡，又稱(chēng)OK鏡，通過(guò)壓平角膜中央?yún)^(qū)上皮，達(dá)到降低角膜曲率的效果，同時(shí)周邊區(qū)域的角膜上皮增厚，曲率變陡。Kang等人分析了戴鏡14 d后的角膜及屈光度數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了OK鏡的確可以改變周邊角膜曲率，使周邊視野屈光度呈近視方向漂移[36]。Meta分析顯示佩戴OK鏡可以減緩約45%的近視進(jìn)展[37]。Cho等人納入102名低中度近視眼的兒童，隨機(jī)分配，一組佩戴OK鏡，一組戴框架眼鏡，2年后，OK鏡組眼軸增長(zhǎng)小于對(duì)照組（0.36± 0.24 mm vs 0.63±0.26 mm，P＜0.01），年齡越小的近視眼兒童OK鏡控制效果越好[38]。HM-PRO試驗(yàn)納入 52例高度近視眼的兒童，隨機(jī)分組，治療鏡組佩戴4.00 D的OK鏡部分矯正近視，剩余度數(shù)用框架眼鏡矯正，2年后OK鏡組眼軸增長(zhǎng)顯著小于對(duì)照組（0.19±0.21 mm vs 0.51±0.32 mm，P＝0.005），說(shuō)明OK鏡對(duì)高度近視眼也有控制效果，不過(guò)此試驗(yàn)失訪率較高，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)[39]。近視度數(shù)越高、瞳孔越大，OK鏡的控制效果越好[40-41]。OK鏡使用中的安全問(wèn)題也日益引起重視，2001~2008年期間，共有100余例OK鏡相關(guān)角膜炎報(bào)道見(jiàn)諸國(guó)際期刊，包括革蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌感染，以及棘阿米巴角膜炎[42]，護(hù)理不當(dāng)造成的感染可能會(huì)造成永久的視力損失，雖然OK鏡控制近視的效果目前較明確，但是依然要保持警惕的態(tài)度，整個(gè)過(guò)程需在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)和監(jiān)護(hù)之下。OK鏡在停用后是否會(huì)有屈光回退尚未有答案，仍需更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

不止OK鏡，一些特殊設(shè)計(jì)的框架眼鏡和角膜接觸鏡都有控制近視的效果，Lam等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，納入221名低中度近視眼兒童，佩戴周邊離焦的軟性角膜接觸鏡（peripheral defocus modifying contact lenses，PDMCL），試驗(yàn)持續(xù)2年，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組屈光度同眼軸進(jìn)展均小于對(duì)照組 （0.59±0.49 D vs 0.79±0.56 D，P＝0.031；0.25±0.23 mm vs 0.37±0.24 mm，P＝0.009），相較于OK鏡，PDMCL的控制效果較弱。另外Lam指出PDMCL的控制效果同佩戴時(shí)間有關(guān)，在每日佩戴超過(guò)5 h的兒童中，近視進(jìn)展減緩46%[43]。在另一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)中，40例近視眼兒童，一只眼佩戴PDMCL，提供2.00 D的周邊近視離焦，另一眼佩戴普通軟性接觸眼，試驗(yàn)持續(xù)20個(gè)月，結(jié)果指出PDMCL可以達(dá)到和普通軟性接觸鏡相同的對(duì)比敏感度，持續(xù)的視網(wǎng)膜周邊離焦使得治療眼近視進(jìn)展得到減緩[44]。多焦框架眼鏡較接觸鏡佩戴更加方便，試驗(yàn)表明其可以延緩近視的發(fā)展，但是控制效果較弱，Yang等人納入178例無(wú)中高度近視家族史的近視眼兒童，觀察兩年，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)分配至多焦框架眼鏡組的兒童近視進(jìn)展得以減緩18%左右，與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[45]。

3 戶(hù)外活動(dòng)

有研究發(fā)現(xiàn)戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間與近視眼進(jìn)展程度呈負(fù)相關(guān)[46-47]。研究顯示戶(hù)外活動(dòng)中與近視控制相關(guān)的是在戶(hù)外的總時(shí)間而非單純的體育運(yùn)動(dòng)，因?yàn)槭覂?nèi)的體育運(yùn)動(dòng)并沒(méi)有控制近視眼的效果[47]。何明光同易軍暉等人分別用臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了人為增加戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間可以降低近視眼發(fā)病率，減緩近視進(jìn)展[48-49]。其中的機(jī)制目前認(rèn)為可能是陽(yáng)光中的紫外線使鞏膜纖維發(fā)生交聯(lián)，加固鞏膜，減慢近視過(guò)程中鞏膜的重建[50]。還有研究發(fā)現(xiàn)鞏膜的重建受晝夜節(jié)律的影響[51]，也可能是接觸更多的日光影響了眼球的生物節(jié)律，從而干涉近視眼的發(fā)展過(guò)程[52]。多巴胺是近視眼發(fā)展調(diào)控中的關(guān)鍵分子，更多光照影響多巴胺的分泌，從而抑制近視的發(fā)展，多巴胺拮抗劑可以減弱這種抑制近視的作用[53]。

4 鞏膜加固

原理是通過(guò)加強(qiáng)鞏膜的生物力學(xué)強(qiáng)度來(lái)限制眼軸的增長(zhǎng)，可以分為后鞏膜加固術(shù)和鞏膜交聯(lián)術(shù)。后鞏膜加固術(shù)通過(guò)植入自體闊筋膜、異體鞏膜或合成材料于鞏膜后極部，植入物與后鞏膜粘連融合，使薄弱的鞏膜增厚[54]，生物力學(xué)得以加強(qiáng)[55]。目前主要應(yīng)用于中國(guó)、俄羅斯和東歐等地區(qū)，其療效和安全性仍存在爭(zhēng)議，雖然有文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)可以控制高度近視眼眼軸的增長(zhǎng)[56]，但是缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拈L(zhǎng)期的隨訪資料，不同術(shù)式設(shè)計(jì)或同一術(shù)式不同術(shù)者的術(shù)后效果差異較大。另外，手術(shù)的并發(fā)癥仍難以完全避免，如視網(wǎng)膜脫離、出血、睫狀視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、渦狀靜脈損失、眼球穿破等[57-58]。鞏膜交聯(lián)術(shù)通過(guò)物理或化學(xué)的方法使鞏膜膠原分子間產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，使鞏膜變硬，力學(xué)抗性增加。Wollensak等人首先提出利用鞏膜交聯(lián)治療進(jìn)行性近視[59]，有實(shí)驗(yàn)對(duì)兔眼及離體人眼進(jìn)行核黃素加紫外光照射，結(jié)果顯示此方法可以減緩眼軸增長(zhǎng)，使鞏膜生物力學(xué)得以加強(qiáng)[60-61]。Wollensak指出能量為 3 mW/cm2的紫外光鞏膜照射30 min安全有效，長(zhǎng)期觀察未發(fā)現(xiàn)有對(duì)兔視網(wǎng)膜及RPE細(xì)胞造成損傷[62]。一些化學(xué)制劑，如戊二醛、甘油醛和京尼平等，也可以用于鞏膜交聯(lián)，通過(guò)Tenon's囊下注射達(dá)到治療效果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)視網(wǎng)膜無(wú)明顯毒副作用[63-64]，但是甘油醛會(huì)造成篩板處?kù)柲ぷ冇?，成為青光眼的危險(xiǎn)因素[65]。鞏膜交聯(lián)術(shù)較后鞏膜加固術(shù)創(chuàng)傷更小，是未來(lái)治療近視的可行的備選方案，但是目前研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其真實(shí)效果仍需等待臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

如今，近視眼的治療主要目的在于如何延緩近視的進(jìn)展，降低高度近視眼的發(fā)病率，從而減少相關(guān)致盲性并發(fā)癥的發(fā)生。雖然人們嘗試了各種各樣的方法，但還沒(méi)有一種能讓所有人接受的理想的方案，沒(méi)有一種方案不存在爭(zhēng)議。關(guān)于近視眼的發(fā)病機(jī)理和干預(yù)方式仍有太多的未知，需要進(jìn)一步的探索有效的、副作用小的治療方案。

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（2016-04-20收稿）

R771

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.002

*廣東省科教計(jì)劃項(xiàng)目（2013B021800126）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（12S202060079）

劉 泉，男，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail：drliuquan@163.com