郭君君　綜述　鄭宏超　曹陽　審校

(中科院上海臨床研究中心 上海市徐匯中心醫(yī)院心內(nèi)科， 上海200031)

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生物標(biāo)志物對急性心肌梗死介入治療預(yù)后的預(yù)測意義

郭君君綜述鄭宏超曹陽審校

(中科院上海臨床研究中心 上海市徐匯中心醫(yī)院心內(nèi)科， 上海200031)

【摘要】過去的幾十年，在急性心肌梗死的診斷、治療及預(yù)后方面獲得了巨大的進(jìn)步, 其中生物標(biāo)志物在急性心肌梗死患者的術(shù)后管理中發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)綜述近十年的報道，聚焦于預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物對急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療后，短、長期風(fēng)險評估的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】生物標(biāo)志物；急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)；預(yù)后

冠心病是全球發(fā)病率和病死率最高的疾病[1]。隨著我國經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展及不健康生活方式的流行，心血管病已成為影響國人健康的嚴(yán)重疾病之一；其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的病死率最高。目前，我國累計約有2.9億心血管病患者，而新發(fā)心肌梗死患者每年則高達(dá)250萬[2]。雖然診療技術(shù)的進(jìn)步包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的普及，已使我國心肌梗死患者的病死率明顯下降，但是僅局限于對狹窄或閉塞冠狀動脈的疏通以實現(xiàn)心肌血流灌注, 并未從根本上阻止冠心病的發(fā)生和發(fā)展。如果已行介入治療的患者不謹(jǐn)慎控制各種危險因素，仍有很高風(fēng)險再次發(fā)生心血管不良事件(MACE)。因此，為加強(qiáng)對AMI患者PCI治療后的管理，急需探尋簡易、快速、可靠及特異性強(qiáng)的預(yù)后標(biāo)志物。現(xiàn)參考三十余篇生物標(biāo)志物與AMI預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)，對近十年來國際上廣泛開展以及具有潛在臨床應(yīng)用價值的新標(biāo)志物綜述如下。

1肌鈣蛋白與AMI

1.1肌鈣蛋白結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

目前臨床上用于診斷心肌梗死的主要血清標(biāo)志物包括心肌酶譜：谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、α-羥丁酸脫氫酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等；其中以CK-MB和肌鈣蛋白的診斷價值最高[3]。自1980年發(fā)現(xiàn)以來，肌鈣蛋白T(cTnT)和肌鈣蛋白I(cTnI)已成為AMI早期診斷及預(yù)后相關(guān)的高特異性、高敏感性生物標(biāo)志物。

肌鈣蛋白由T、C、I三亞基構(gòu)成，cTnT與原肌球蛋白結(jié)合，由3個基因(TNNT1編碼慢骨骼肌亞型，TNNT2編碼心肌亞型, TNNT3編碼快骨骼肌亞型)編碼[4]。發(fā)育期骨骼肌和心肌都有cTnT的表達(dá)，但在成人中只有心肌特異的cTnT表達(dá)，在一些神經(jīng)肌肉損傷中，成人心臟中會出現(xiàn)cTnT早期亞型的表達(dá),甚至在骨骼肌中出現(xiàn)心肌特異的cTnT。不同的是，cTnI只會在心臟中有表達(dá)，并且在正?；虿±頎顟B(tài)下的骨骼肌或其他組織都沒有表達(dá)。由于機(jī)體病變后肌鈣蛋白出現(xiàn)早(AMI后3～6 h)且變化幅度大，診斷窗寬(cTnT 5～14 d，cTnI 4～10 d)具有高度的組織特異性和靈敏度，目前已成為最理想的AMI標(biāo)志物，具有較高的預(yù)后價值，已廣泛用于臨床預(yù)后的風(fēng)險評估。

1.2肌鈣蛋白與AMI預(yù)后

AMI后，作為心肌細(xì)胞壞死標(biāo)志物的肌鈣蛋白水平和心肌梗死范圍大小密切相關(guān)，但是與臨床終點(diǎn)、心功能的生化檢測之間的關(guān)系很少有闡述。Kurz等[5]跟蹤監(jiān)測了82例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者自入院到第四天特定時間點(diǎn)的連續(xù)cTnT水平變化，來預(yù)測介入治療后未來的MACE。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，無論是cTnT的中位數(shù)還是峰值，高水平者發(fā)生MACE的概率高達(dá)兩倍左右。Shah等[6]在AMI老年患者的隨訪評估中也發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白呈陽性組的在院病死率最高，甚至高于CK-MB陽性組。這足以看出，肌鈣蛋白的預(yù)后價值遠(yuǎn)高于CK-MB。Thielmann等[7]對57例STEMI患者和197例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的在院病死率和MACE發(fā)生率與術(shù)前cTnI水平之間的關(guān)系進(jìn)行了探討。發(fā)現(xiàn)STEMI組的cTnI水平高于NSTEMI組，且前者的在院總死亡率高于后者；多變量邏輯回歸分析揭示了無論ST段是否抬高，PCI前cTnI水平可作為所有AMI患者在院病死率(P<0.01)和MACE事件(P<0.01)的獨(dú)立預(yù)測因子。而且還發(fā)現(xiàn)肌紅蛋白與cTnI聯(lián)合檢測可使敏感性和特異性得到最佳體現(xiàn),對AMI預(yù)后有重要價值,適于臨床推廣。

2腦鈉肽與AMI

2.1腦鈉肽的生物學(xué)特性

腦鈉肽(BNP)是最早于 1988年由日本學(xué)者Sudoh等[8]在豬腦中分離純化的一種利鈉肽。BNP具有利鈉利尿、抗膽固醇、舒張血管、降血壓作用。在充血性心力衰竭、高血壓、AMI、心肌病等心血管疾病中，BNP基因表達(dá)及合成分泌均明顯增加。BNP是一種含有32個氨基酸的多肽, 廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中以心臟內(nèi)含量最高。心肌細(xì)胞首先合成其激素原前體，經(jīng)裂解去除一個26氨基酸的信號肽，以含108個氨基酸的BNP前體形式儲存于心室肌細(xì)胞的一些分泌顆粒中，當(dāng)心室肌細(xì)胞受到牽張或室壁壓力增大時，在活化酶的作用下裂解為無活性的76個氨基酸組成的直線多肽稱之為氨基末端BNP前體(NT-proBNP)和有內(nèi)分泌活性的環(huán)狀多肽稱之為BNP(含32個氨基酸的C端片段)[9]。

2.2BNP與AMI預(yù)后

BNP不同于心肌細(xì)胞壞死標(biāo)志物，是左心室功能受損的預(yù)報因子。左室功能是影響冠心病患者長期預(yù)后的主要因素，并且AMI后室壁機(jī)械張力最大處心肌細(xì)胞分泌BNP最多。由此看來，對AMI患者測量BNP可同時預(yù)測患者預(yù)后。高水平的BNP預(yù)示AMI的梗死面積大、左心室射血分?jǐn)?shù)低、心力衰竭危險性大、病死率高。Wu等[10]研究了242例發(fā)病后12 h內(nèi)進(jìn)行PCI的STEMI患者,證實NT-proBNP的升高是30 d內(nèi)臨床不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子。Pesaro等[11]的研究團(tuán)隊通過對1 924例在院AMI患者中的176例年齡和病死率都相對較高的亞組進(jìn)行連續(xù)BNP測量，在調(diào)整模型中發(fā)現(xiàn)高水平BNP和在院病死率密切相關(guān)，受試者工作特征曲線(ROC曲線)也證實了BNP是在院病死率最佳的預(yù)測因子(曲線下面積AUC=0.75；95%CI0.64～0.86)。綜上所述，BNP是判斷短期預(yù)后強(qiáng)有力的指標(biāo)，能為AMI患者提供重要的預(yù)后信息，對于AMI后的防治管理具有重要意義。

3C反應(yīng)蛋白與AMI

3.1C反應(yīng)蛋白的結(jié)構(gòu)與特性

1930年Francis和Tillett[12]發(fā)現(xiàn)急性感染患者血清能與肺炎鏈球菌C多糖體起沉淀反應(yīng)，后來研究發(fā)現(xiàn)該血清反應(yīng)物是一種蛋白質(zhì)，取名為 C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)。CRP是一種五聚體蛋白,相對分子量2.3×104，由五個亞基(每個含206個氨基酸)以非共價鍵構(gòu)成,在炎性淋巴因子(白介素-6為主)的刺激下,由肝細(xì)胞合成，在人體內(nèi)的半衰期約為24 h。在組織損傷的急性期(感染后6～12 h就可檢測到血中CRP的升高,48 h達(dá)峰值)，肝臟合成的一些血漿蛋白顯著增加，這些蛋白質(zhì)通稱為急性時相蛋白，其中CRP是急性時相蛋白中變化最顯著的一種。隨著病情的消退,組織的結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù), CRP濃度逐漸下降至正常；其反應(yīng)不受放療、化療、激素治療的影響,能保持相對的穩(wěn)定；病毒感染時, CRP不增高(除一些嚴(yán)重侵襲導(dǎo)致組織損傷的病毒,如腺病毒、皰疹病毒等)；CRP的這些性能可用于臨床上對各種疾病的診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防。

3.2CRP與AMI預(yù)后

對于CRP的研究已經(jīng)有70多年的歷史，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CRP是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，但近十年的研究揭示了CRP直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等心血管疾病，并且是冠心病及未來心血管事件的強(qiáng)力預(yù)測因子[13]。

Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)在模型小鼠的梗死心肌中檢測到了高水平的單體C反應(yīng)蛋白(mCRP)。并且，AMI患者[(20.96±1.64)ng/mL]中mCRP水平明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛患者，穩(wěn)定型心絞痛患者以及對照組都為0 ng/mL(P<0.01)。受試者工作特征曲線分析顯示循環(huán)mCRP與AMI預(yù)后相關(guān),曲線下面積值揭示其陽性預(yù)測價值可達(dá)0.928(95%CI0.887～0.969),并且，AMI組中有9例(9/101, 8.91%)在隨訪前已經(jīng)去世，他們血漿中mCRP的水平明顯高于存活患者[(36.70±10.26) ng/mL vs (19.41±1.43) ng/mL,P<0.01)]。這些結(jié)果都揭示了mCRP在AMI患者中升高，因此，循環(huán)mCRP可作為AMI疾病嚴(yán)重程度分析的一個潛在生物標(biāo)志物。

超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)與CRP并不是兩種蛋白，只是從靈敏度上加以區(qū)分, hs-CRP最低檢測限達(dá)0.1 ng/mL。Mlakar等[15]的研究揭示了AMI后短期心臟康復(fù)治療可明顯降低未吸煙患者的hs-CRP水平和代謝綜合征參數(shù)。Aseri等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)相比較NSTEMI患者，STEMI患者中CK-MB (P=0.0348)、低密度脂蛋白(P=0.0471)及hs-CRP(P=0.0231)的含量更高，hs-CRP協(xié)同cTnI、低密度脂蛋白和CK-MB對心肌損傷有較高的預(yù)測價值。Ahmed等[17]在研究進(jìn)行PCI治療的AMI患者h(yuǎn)s-CRP基線水平和出院后12個月內(nèi)的死亡之間的關(guān)系時，也發(fā)現(xiàn)在超重的AMI患者中，高的hs-CRP基線水平(≥40.8 mg/L)和出院12個月后的死亡是密切相關(guān)的，且獨(dú)立于其他的預(yù)后標(biāo)志物。因此動態(tài)檢測hs-CRP的血液濃度有利于觀察AMI的嚴(yán)重程度和演變情況，及早預(yù)測不良事件的發(fā)生。

4細(xì)胞因子和生長分化因子與AMI

細(xì)胞因子白介素不僅通過介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程，還與冠心病及心肌梗死患者PCI治療后的再灌流損傷密切相關(guān)[18]。Zhang等[19]的研究團(tuán)隊在探索AMI患者血清可溶性白介素-1受體(sST2)和白介素-33的危險分層及預(yù)后價值時，發(fā)現(xiàn)相較于陰性對照組，主訴癥狀為胸痛、呼吸困難的AMI患者血清中sST2表達(dá)明顯高于對照組(P< 0.01)。然而，白介素-33水平在兩組中沒有很大差別。由此可以看出，sST2在AMI患者發(fā)病早期(24 h內(nèi))即有顯著升高，升高的sST2可以獨(dú)立預(yù)測AMI患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率。近幾年，也有研究報道sST2與心肌梗死后左心室重塑密切相關(guān)[20]。

生長分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子家族成員之一。GDF-15在心肌細(xì)胞中有所表達(dá)，并且在心臟應(yīng)激反應(yīng)時表達(dá)升高[21]。Khan等[21]在評估AMI后GDF-15的長期預(yù)后價值時，通過對1 142例AMI患者連續(xù)隨訪505 d的各項指標(biāo)進(jìn)行多變量Cox線性回歸模型分析，最終揭示了GDF-15和NT-proBNP水平超過中位數(shù)的患者發(fā)生死亡或心力衰竭的風(fēng)險最高， 因此GDF-15對AMI介入治療預(yù)后的評估極具預(yù)測價值。

5microRNAs與AMI

5.1microRNAs 的生物學(xué)特征

microRNAs(miRNAs)是內(nèi)源性、小的、單鏈、非編碼RNAs，通過結(jié)合靶標(biāo)信使RNA來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)[22]。除了組織中，最近有研究揭示在血清、血漿、尿液及其他的體液中都有miRNAs的穩(wěn)定存在。miRNAs參與細(xì)胞的許多生命過程，如增生、遷移、分化、分泌、應(yīng)激、熱傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、衰老及凋亡等。近年，有研究報道AMI[23]、急性冠狀動脈綜合征[24]、穩(wěn)定性冠心病[25]患者體內(nèi)循環(huán)miRNAs表達(dá)水平均發(fā)生異常變化。

5.2miRNAs與AMI預(yù)后

心臟中有200多種miRNAs，心肌細(xì)胞中富含miRNA-133、miRNA-126-3p、 miRNA-30c，動脈平滑肌細(xì)胞富含miRNA-145、miRNA-125a、miRNA-125b、miRNA-23、miRNA-143[26]。已經(jīng)有多項報道認(rèn)為miRNAs將會是未來心血管疾病早期診斷和指導(dǎo)進(jìn)一步治療的高敏性標(biāo)志物[27]。Li等[28]對AMI患者中循環(huán)miRNA-497的表達(dá)水平進(jìn)行了研究，他們利用qRT-PCR檢測了27例AMI患者和31例健康志愿者的血清miRNA-497，同時用ELISA分析了這些樣品的cTnI水平。結(jié)果顯示，相較于對照組，AMI患者在4 h、8 h、12 h和24 h循環(huán)miRNA-497水平上調(diào)；更加有趣的是，AMI患者中循環(huán)miRNA-497的動態(tài)變化軌跡近似于cTnI；最終，受試者工作特征曲線揭示了循環(huán)miRNA-497在AMI患者中具有較高的敏感性和特異性。Peng等[29]也發(fā)現(xiàn)miRNA-133、miRNA-1291和miRNA-663b在AMI患者中過表達(dá)，它們可作為生物標(biāo)志物用于AMI風(fēng)險分層。

5.3局限性

盡管近些年來多項研究已經(jīng)證實miRNAs在AMI的預(yù)后中具有潛在的應(yīng)用價值，但將之切實應(yīng)用到臨床還面臨多方面的問題。試驗規(guī)模的擴(kuò)大、多種標(biāo)志物協(xié)同檢測、成本以及技術(shù)支持等等都是要解決的問題。其中，最大的挑戰(zhàn)就是檢測時間的縮短，目前利用qRT-PCR定量檢測循環(huán)miRNAs，由于不同miRNA的核苷酸序列不同，檢測程序也不同，整個分析過程需要2～3 h，這段時間足以進(jìn)行再灌注手術(shù)[30]。因此，急需開發(fā)快速、高敏感性、高特異性的檢測方法，并且定量血樣中微量miRNAs以用于AMI的預(yù)后評估。

6其他新標(biāo)志物

最近，有研究揭示評估腎功能的血清肌酸酐(creatinine)和血漿胱抑素C(cystatin C)在急性冠狀動脈綜合征的診斷中有獨(dú)立的預(yù)測價值[31-32]。 科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)血管生成素-2可獨(dú)立于傳統(tǒng)風(fēng)險因子，在AMI的預(yù)測中發(fā)揮作用[33]。Shibata等[34]的研究團(tuán)隊報道血漿脂聯(lián)素水平升高預(yù)示AMI患者介入治療后心肌血運(yùn)得以改善。丹麥科學(xué)家近年在對183例AMI患者的研究中，發(fā)現(xiàn)血漿骨保護(hù)素與預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即血漿骨保護(hù)素水平越高心臟微血管功能則越差[35]。

左心室重塑是AMI預(yù)后中很重要的一項事件，近幾年有研究報道血管內(nèi)皮生長因子B (VEGF-B)可能是預(yù)測AMI后左心室重塑的一種潛在生物標(biāo)志物。Devaux等[36]對290例AMI入院患者和42例健康志愿者進(jìn)行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)出院前AMI患者的VEGF-B水平明顯高于健康志愿者；而且還證實VEGF-B對AMI后左心室重塑的預(yù)測價值遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他生物標(biāo)志物。

以上這些新標(biāo)志物雖然臨床應(yīng)用還不多，但是已顯示出對AMI預(yù)后的預(yù)測作用，因此有必要進(jìn)行前瞻性、多中心和大規(guī)模的臨床試驗以進(jìn)一步驗證它們的預(yù)后價值。

7未來展望

盡管生物標(biāo)志物對AMI患者PCI的療效監(jiān)測具有預(yù)后價值，但是目前還沒有能直接預(yù)測再次發(fā)生心肌梗死的最理想的生物標(biāo)志物，加之每種標(biāo)志物的敏感性和特異性各不相同，其判斷特定終點(diǎn)事件的能力就有所差異。因此，尋找更靈敏、特異的生物標(biāo)志物，并結(jié)合AMI患者PCI術(shù)后臨床表現(xiàn)、心電圖變化以及冠狀動脈正電子斷層成像、CT冠狀動脈造影、超聲心動圖和磁共振成像等現(xiàn)代影像技術(shù)，對AMI患者的預(yù)后進(jìn)行綜合評估，以防止近期和遠(yuǎn)期心血管不良事件的再次發(fā)生，將推動這一領(lǐng)域的臨床發(fā)展和學(xué)術(shù)進(jìn)步。

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Prognostic Significance of Biomarkers in Predicting Acute Myocardial Infarction after Percutaneous Coronary Intervention

GUO Junjun, ZHENG Hongchao, CAO Yang

(DepartmentofCardiology,ShanghaiClinicalResearchCenterXuhuiCentralHospital,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200031,China)

【Abstract】In the past few decades, the diagnosis, treatment and prognosis of acute myocardial infarction (AMI) have improved dramatically. Biomarkers play important roles in the management of AMI patients after treatment.In this review, we focus on advances of prognostic biomarkers in the past decade for short- and long-term risk assessment in patients with AMI after percutaneous coronary intervention.

【Key words】Biomarkers; Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Prognosis

收稿日期：2015-08-20

【中圖分類號】R542.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.010

作者簡介：郭君君(1990—)，在讀碩士，主要從事心血管病標(biāo)志物研究。Email: jjguo@scrc.ac.cn通信作者：曹陽(1963—)，研究員，博士，主要從事心血管病免疫炎癥機(jī)理研究。Email: rycao@scrc.ac.cn

基金項目：上海醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)計劃(ZK2012A39)