譚漪揚(yáng)　綜述　周建中　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

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慢性心力衰竭治療新進(jìn)展
——LCZ696

譚漪揚(yáng)綜述周建中審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】心力衰竭即心臟的收縮功能和/或舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。在過(guò)去數(shù)十年中，都是以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑為主的藥物進(jìn)行治療。而在最近，LCZ696作為一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制類藥物進(jìn)入我們的視野，它同時(shí)具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用從而治療慢性心力衰竭?，F(xiàn)就該藥相關(guān)的藥理作用、作用機(jī)制及臨床效果做一綜述。

【關(guān)鍵詞】LCZ696；慢性心力衰竭；血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制

慢性心力衰竭是絕大多數(shù)心血管疾病的終末狀態(tài)，隨著人口老齡化進(jìn)展，它在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率、病死率均呈升高趨勢(shì)。目前為止，在治療該病上仍是以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制心肌重塑[1]為主。所以在臨床上，就有了以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑三類藥物所形成的“金三角”治療為主。除了阻斷RASS外，若抑制腦啡肽酶(NEP)，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，也可起到治療心力衰竭功效，而兩種機(jī)制聯(lián)合，抗心力衰竭作用增強(qiáng)。基于上述理論，就催生一種新藥的產(chǎn)生，最近這種藥物已經(jīng)進(jìn)入我們的視野,即LCZ696—血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制，在抑制RASS的同時(shí)，也可有效抑制NEP，在臨床治療中的價(jià)值逐漸受到關(guān)注。

1LCZ696簡(jiǎn)介

1.1基本概念

LCZ696為第一個(gè)實(shí)驗(yàn)成功的血管緊張素受體-NEP雙重抑制劑，為ARB的纈沙坦及NEP抑制劑前體AHU377按物質(zhì)的量1∶1結(jié)合的復(fù)合制劑，前者阻斷RASS系統(tǒng)，后者經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657，具有抑制NEP作用，阻止利鈉肽降解，兩者共同作用，較其中任一成分治療效果增加[2]，從而更好地改善心力衰竭患者的心血管功能[3]，且較既往藥物奧帕曲拉(ACEI/NEP)而言，無(wú)直接抑制ACEI和氨肽酶P的作用，進(jìn)而減少血管性水腫的發(fā)生率[4]。

1.2作用機(jī)制

在慢性心力衰竭的患者中可按射血分?jǐn)?shù)是否下降分為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(HFpEF)。對(duì)于前者來(lái)說(shuō)，雖然使用“金三角”治療能改善生活質(zhì)量、降低心力衰竭住院率，但并不能完全降低病死率，而對(duì)后者來(lái)說(shuō)，目前甚至沒(méi)有降低住院率及病死率的藥物。

1.2.1抑制RASS

RASS在多種內(nèi)臟器官，如心、腎、腦、血管等，以自分泌、旁分泌的形式存在。在心臟方面，可在細(xì)胞水平上引起正性肌力作用、舒張功能不全，促進(jìn)腎上腺素分泌引起心律失常，作用于冠狀動(dòng)脈，使其收縮出現(xiàn)心肌缺血，同時(shí)也使原癌基因表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥大、重塑等，總之在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[5]。而纈沙坦作為ARB，即RASS抑制劑，起到舒張血管、降壓、抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用[6]。

1.2.2抑制NEP

利鈉肽是維持體內(nèi)水鈉平衡的一個(gè)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素家族, 在調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用，其成員中以心房利鈉肽、腦鈉肽、C型利鈉肽的生理學(xué)功能最為重要，其作用包括促進(jìn)腎臟排鈉排水，抑制心肌肥厚、纖維化，擴(kuò)張血管、降低外周阻力，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、腎素等的分泌[7]。NEP屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶，為鋅依賴的基質(zhì)金屬蛋白酶，包括鈉尿肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素[8]?？梢越到饫c肽、緩激肽以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的多種肽類[9]，但N-末端腦利鈉肽(NT-proBNP)不是NEP底物，故對(duì)其無(wú)降解作用[10]。當(dāng)其受到抑制可以保證上述肽類的生理功能，從而引起利尿、血管舒張和抗細(xì)胞增殖，進(jìn)而產(chǎn)生明顯的減緩心力衰竭發(fā)生發(fā)展和降低血壓作用。AHU377為前體藥，可以迅速代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657，LBQ657抑制NEP，起著促進(jìn)水鈉排泄、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用[11]。

2LCZ696相關(guān)試驗(yàn)

2.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)

在以狗為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[12]，口服 LCZ696 與等劑量的纈沙坦加AHU377相比，血液內(nèi)達(dá)最高濃度的時(shí)間(tmax)分別為服藥后 1.3 h 和 4.0 h，濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)及血藥峰濃度(Cmax)，前者為后者的 3 倍，而兩組 LBQ657 無(wú)明顯差異。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[1]，包括劑量遞增研究及生物等效性研究?jī)身?xiàng)。劑量遞增研究為隨機(jī)雙盲，以安慰劑作為對(duì)照組，分為8組，每組10例受試者。四組接受單劑量給藥(200、600、900、1 200 mg)，四組接受多劑量給藥(50、200、600、900 mg，持續(xù)14 d)，每組中8例服用LCZ696，安慰劑2例。前組測(cè)定纈沙坦、AHU377、LBQ657 的 tmax 為1.7～2.2 h、0.5～1.1 h、1.9～3.5 h；平均半衰期(t1/2)為8.9～16.6 h、1.1～3.6 h、9.9～11.1 h；后組測(cè)定纈沙坦、AHU377、LBQ657的 tmax 分別為1.6～4.9 h、0.6～0.9 h、1.8～2.7 h，比較AUC 和 Cmax 的暴露量，提示三者并無(wú)蓄積現(xiàn)象，且存在一定的線性關(guān)系；隨著LCZ696劑量的增加，對(duì)生物標(biāo)志物的影響也隨之增加，腎素濃度(93%～634%)、血漿腎素活性(280%～1 768%)、血管緊張素Ⅱ(241%～1 188%)。生物等效性研究為交叉開放試驗(yàn)，受試者隨機(jī)服用400 mg的LCZ696或纈沙坦320 mg。二者的tmax 為2 h、4 h；平均t1/2均約為18 h；Cmax、AUC接近：Cmax [90%CI0.98(0.87～1.10)]、AUC [AUC 0～last，90%CI0.90(0.81～1.00); AUC 0～∞，90%CI0.90 (0.82～0.99)]。對(duì)等劑量系統(tǒng)暴露進(jìn)行分析，LCZ696暴露量較纈沙坦高出40%[Cmax 1.52(1.35～1.71); AUC 0～∞，1.40(1.27～1.55)]。綜合上述數(shù)據(jù)，LCZ696是可同時(shí)阻斷RASS及NEP的強(qiáng)抑制劑，與纈沙坦、LBQ657相比，有類似的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

2.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)

HFpEF占心力衰竭患者50%左右，與患者的住院率及病死率均密切相關(guān)[13]，但目前缺乏藥物有效緩解疾病進(jìn)展，大多以患者臨床癥狀及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)癥治療[14]。PARAMOUNT[15]為L(zhǎng)CZ696的隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，以纈沙坦作為對(duì)照組，意在評(píng)估該藥在HFpEF的作用。納入301例患者，條件為：(1)心力衰竭患者NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(2)左室射血分?jǐn)?shù)≥45%；(3)NT-proBNP≥400 pg/mL。受試患者隨機(jī)分配到LC696組(200 mg 每天2次)及纈沙坦組(160 mg 每天2次)，隨訪周期36周。首要終點(diǎn)事件為12周內(nèi) NT-proBNP變化。次要終點(diǎn)事件包括心臟超聲改變(左房左室容積、射血分?jǐn)?shù)值、舒張功能的功能指標(biāo))、血壓、NYHA分級(jí)、臨床癥狀、生活質(zhì)量(堪薩斯市心肌病問(wèn)卷即KCCQ評(píng)分)[16]。結(jié)論：(1)12周時(shí)，LCZ696組NT-proBNP較纈沙坦組明顯下降 (HR0.77, 95%CI0.64～0.92，P=0.005)，并且糖尿病患者較非糖尿病患者而言，下降值更多，但到36周時(shí)兩組NT-proBNP下降值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(2)36周時(shí)，左房容積(P=0.003)、左房?jī)?nèi)徑(P=0.034)，LC696組較纈沙坦組減小，且在起始階段未合并心房顫動(dòng)患者中減小更為明顯；(3)就NYHA而言，LC696組在36周時(shí)改善(P=0.05)，但臨床癥狀、KCCQ評(píng)分無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)中提到，LC696可降低患者血壓，血壓的改變是否與上述指標(biāo)改變相關(guān)呢？Pardeep等[17]在該實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上得出結(jié)論：不管是NT-proBNP或是左房容積、NYHA分級(jí)均獨(dú)立于降壓作用之外?？偟膩?lái)說(shuō)，LC696對(duì)HFpEF患者有可喜之處，但需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)

ACEI類藥物在過(guò)去數(shù)十年中作為基石藥物，被運(yùn)用到射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭中，取得了較好的治療效果，其中，依那普利作為其中一類ACEI藥物，在多個(gè)試驗(yàn)中被證實(shí)可有效降低病死率[18-19]。為了進(jìn)一步證實(shí)LCZ696在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭中的臨床效果以及是否可替代ACEI/ARB類藥物，催生了PARADIGM-HF試驗(yàn)[20]。該實(shí)驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以LCZ696及依那普利作為對(duì)照組，納入8 842例患者，納入條件為：(1)NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ；(2)左室射血分?jǐn)?shù)<40%；(3)腦鈉肽>150 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。隨機(jī)分配4 187 例患者參與LCZ696組(200 mg 每天2次，200 mg 的LCZ696等同于160 mg纈沙坦)，4 212 例參與依那普利組(10 mg 每天2次)。首要終點(diǎn)事件為因心血管疾病死亡或心力衰竭住院。次要終點(diǎn)事件為全因死亡時(shí)間或8個(gè)月內(nèi)KCCQ評(píng)分[16]，新發(fā)心房顫動(dòng)、腎功能不全時(shí)間。在進(jìn)行到27個(gè)月時(shí)，得出結(jié)論：(1)首要終點(diǎn)事件：LCZ696組914例，占21.8%，依那普利組1 117例占26.5%(HR0.80，95%CI0.73～0.87，P<0.001)；(2)心血管事件死亡：LCZ696組558例占13.3%，依那普利組693例占16.5%(HR0.80，95%CI0.71～0.89，P<0.001)；(3)因心力衰竭住院率：LCZ696組537例，占12.8%，依那普利組658例占13.6%(HR0.79，95%CI0.71～0.89，P<0.001)，并且改善因心力衰竭導(dǎo)致的臨床癥狀及身體限制；(4)全因死亡率：LCZ696組711例占17.0%，依那普利組835例占19.8%(HR0.84，95%CI0.76～0.93，P<0.001)。LCZ696組心力衰竭住院率及病死率較依那普利組明顯降低，最終以前者壓倒性優(yōu)勢(shì)而使研究提前結(jié)束。

3其他

3.1腎功能衰竭

在心力衰竭患者中，若出現(xiàn)腎功能惡化會(huì)使其病死率增高，且可能比本身已存在的心臟疾病影響更大[21]。所以在治療心力衰竭的同時(shí)，需盡量避免腎臟損壞。一項(xiàng)以狗為動(dòng)物模型的試驗(yàn)認(rèn)為[22]，NEP-RAAS抑制劑可以提高腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)尿鈉排泄而起到穩(wěn)定腎功能的作用，進(jìn)一步延緩心力衰竭進(jìn)展。PARAMOUNT[15]指出，在36周時(shí)，LCZ696組腎小球?yàn)V過(guò)率下降較纈沙坦組低[LCZ696-1.6 mL/(min·1.73 m2)，纈沙坦-5.2 mL/(min·1.73 m2)，P=0.007]，提示對(duì)腎功能有積極作用。

3.2高血壓

LCZ696在治療心力衰竭的同時(shí)，也可有效降低血壓。Ruilope等[23]的研究納入1 328例輕中度高血壓患者，隨機(jī)分配至LCZ696組(100、200、400 mg)；纈沙坦組(80、160、320 mg)；AHU377組200 mg；安慰劑組。首要終點(diǎn)事件為不同組同等劑量治療后8周血壓變化(LCZ696 vs纈沙坦 100 mg vs 80 mg、200 mg vs 160 mg、400 mg vs 320 mg)。結(jié)果顯示：就總體而言，LCZ696組血壓下降較纈沙坦更多[下降:-2.17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa), 95%CI-3.28～-1.06,P<0.000 1]，而在200 mg vs 160 mg組中尤為明顯。這就使得LCZ696除了運(yùn)用于心力衰竭治療外，同樣可以作用于高血壓患者中。

4安全性與耐受性

在PARAMOUNT試驗(yàn)[15]中，LCZ696組有22例(15%)發(fā)生嚴(yán)重不良事件，而纈沙坦組有30 例(20%)，低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭等不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)明顯差異。PARADIGM-HF試驗(yàn)[20]中，LCZ696組雖然癥狀性低血壓較依那普利組稍高，但不影響患者繼續(xù)服藥，輕度血管性水腫未增加，腎功能損壞、高鉀血癥、咳嗽等并發(fā)癥發(fā)生較少。截止目前研究顯示，LCZ696的安全性及臨床耐受性均較好。

5展望

LCZ696作為第一個(gè)RASS和NEP雙重阻斷劑，在藥物設(shè)計(jì)之初，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使纈沙坦與AHU377作用機(jī)制互補(bǔ)重疊，避免了奧帕曲拉引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致命性不良反應(yīng)，腎功能損壞、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率低，提高患者耐受性。同時(shí)，可有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善臨床癥狀，明顯提高生活質(zhì)量，是重整近十余年來(lái)毫無(wú)新意的心力衰竭治療框架的重量級(jí)藥物，掀起了近25年來(lái)的心力衰竭管理的革命，是心力衰竭患者的一大福音。

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New Progression in Treatment of Chronic Heart Failure—LCZ696

TAN Yiyang,ZHOU Jianzhong

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】When cardiac systolic and/or diastolic dysfunction, the venous return to the heart can not be fully discharge, which leads to pulmonary circulation and/or systemic circulation congestion and cause cardiac cycle dysfunction syndrome and possibly heart failure. Over the past few decades, the main drugs used to treat chronic heart failure were ACEI/ARB, beta blockers, and aldosterone antagonists. Recently a new type of drug, angiotensin receptor neprilysin inhibitor and named LCZ696 has been introduced. It has a dual inhibition of the renin angiotensin aldosterone system and enkephalinase. In this article, we reviewed the pharmacological action, mechanism and clinical effect of this new drug.

【Key words】LCZ696；Chronic heart failure；Angiotensin receptor neprilysin inhibitor

收稿日期：2015-08-20修回日期：2015-10-29

【中圖分類號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.011

作者簡(jiǎn)介：譚漪揚(yáng)(1990—)，在讀碩士，主要從事心衰藥物治療研究。Email: 514165335@qq.com通信作者：周建中(1964—)，主任醫(yī)師，教授，碩士，主要從事心力衰竭、心律失常、高血壓相關(guān)治療研究。Email: 1115155663@qq.com