周江華，董碧蓉

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610081；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

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通過推進(jìn)注冊(cè)提升臨床試驗(yàn)研究質(zhì)量

周江華1，董碧蓉2

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610081；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

本文主要闡述臨床試驗(yàn)注冊(cè)的背景和分析國內(nèi)外臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀，旨在推進(jìn)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)信息公開透明，從而提高研究的真實(shí)性和科學(xué)性。

臨床試驗(yàn)；注冊(cè)；醫(yī)學(xué)期刊

臨床試驗(yàn)注冊(cè)是指研究者在臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)登記、注冊(cè)，并免費(fèi)公開其即將開展的臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，以保證臨床試驗(yàn)信息透明化以及結(jié)果的真實(shí)性、完整性。2004年9月，國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)宣布從2005年7月1日起，ICMJE成員雜志只發(fā)表已在公共臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告[1]。同年發(fā)表的《紐約宣言》和《墨西哥宣言》明確建議世界衛(wèi)生組織(WHO)牽頭建立國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)[2-3]。目前，臨床試驗(yàn)注冊(cè)已成為眾多醫(yī)學(xué)期刊基本要求。

1 為什么要實(shí)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度

當(dāng)前，研究的質(zhì)量參差不齊，很多研究證據(jù)來源于低質(zhì)量臨床研究，導(dǎo)致大量資源浪費(fèi)。有研究顯示全球“每年85%用于醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)費(fèi)被浪費(fèi)”[4-5]。2005年中國循證醫(yī)學(xué)中心一份調(diào)查報(bào)告顯示1994年至2005年6月國內(nèi)發(fā)表的3 000多個(gè)“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”中僅7%采用了正確的隨機(jī)方法，而且僅個(gè)別研究達(dá)到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范(CONSORT)的80%[6]。另有研究顯示一些冠以“隨機(jī)、盲法、對(duì)照”的臨床試驗(yàn)中，往往存在設(shè)計(jì)偏倚，以致其結(jié)果利于資助公司產(chǎn)品推廣[7-8]。這將極大地影響醫(yī)務(wù)工作者的決策，給患者健康和財(cái)產(chǎn)帶來傷害。因此，世界衛(wèi)生組織、國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)以及《渥太華宣言》均強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的必要性，旨在實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)信息公開透明，提高研究的真實(shí)性和科學(xué)性，減少發(fā)表偏倚和不必要的重復(fù)試驗(yàn)[9-11]。

2 臨床試驗(yàn)注冊(cè)

2.1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái) 2006年5月WHO國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(International Clinical Trial Registration Plate，ICTRP)正式建立。目前，ICTRP已經(jīng)批準(zhǔn)了15個(gè)臨床試驗(yàn)一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)(澳大利亞、中國、印度、德國、伊朗、日本、荷蘭、斯里蘭卡和英國等)[12]。研究者在臨床試驗(yàn)開始前可在任何一個(gè)臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)注冊(cè)，其獲得注冊(cè)號(hào)均為ICMJE認(rèn)可。

2.2 如何注冊(cè) 2007年ICMJE提出所有對(duì)招募受試者進(jìn)行前瞻性的健康干預(yù)的臨床試驗(yàn)均須注冊(cè)，其包括藥物、手術(shù)、器械、行為療法、飲食療法和護(hù)理過程。研究者必須向臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)至少提交以下信息：注冊(cè)題目、研究課題的正式科學(xué)名稱、申請(qǐng)注冊(cè)聯(lián)系人信息、研究負(fù)責(zé)人信息、研究實(shí)施負(fù)責(zé)地點(diǎn)、研究的倫理學(xué)評(píng)價(jià)、研究計(jì)劃書、知情同意書、試驗(yàn)主辦單位信息、經(jīng)費(fèi)來源、研究疾病、研究設(shè)計(jì)、研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、目標(biāo)樣本量、征募對(duì)象情況、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、關(guān)鍵的次要結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)化方法。如資料合格并順利通過審核，研究者可自提交注冊(cè)表之日起兩周內(nèi)獲得注冊(cè)號(hào)，并且在獲得注冊(cè)號(hào)后第2周即可在WHO ICTRP平臺(tái)檢索到已注冊(cè)試驗(yàn)。筆者建議研究者可按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范(CONSORT)和觀察性試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范(STROBE)預(yù)先整理材料。

2.3 預(yù)注冊(cè)和補(bǔ)注冊(cè) 預(yù)注冊(cè)是指還未實(shí)施的臨床試驗(yàn)進(jìn)行注冊(cè)。通過預(yù)注冊(cè)可實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)信息公開透明，減少發(fā)表偏倚和不必要的重復(fù)試驗(yàn)。然而，實(shí)施完畢或正在實(shí)施的臨床試驗(yàn)可進(jìn)行補(bǔ)注冊(cè)。ICMJE的成員雜志要求2005年7月1日后的稿件均須進(jìn)行預(yù)注冊(cè)，而在此之前其成員雜志考慮發(fā)表的文章需要在2005年9月13日完成注冊(cè)[1]。然而，為強(qiáng)調(diào)任何臨床試驗(yàn)必須在納入第1例受試者之前應(yīng)在公共注冊(cè)機(jī)構(gòu)注冊(cè)，WHO ICTRP要求從2009年1月1日起所有一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)均停止補(bǔ)注冊(cè)。

3 中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)

中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)包括中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR)和藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)。中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(www.chictr.org.cn)是世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)批準(zhǔn)的第2批一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，由四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院主導(dǎo)，于2007年7月25日正式免費(fèi)受理注冊(cè)。目前，該中心已注冊(cè)4 788項(xiàng)研究(2016年6月5日檢索)，包括3 640項(xiàng)預(yù)注冊(cè)研究和1 148項(xiàng)補(bǔ)注冊(cè)研究。研究類型包括治療性、預(yù)防性、診斷學(xué)、病因?qū)W、預(yù)后、流行病學(xué)、相關(guān)因素以及觀察性研究。ChiCTR接受在中國和全世界實(shí)施的臨床試驗(yàn)注冊(cè)，公布研究設(shè)計(jì)信息、國際統(tǒng)一注冊(cè)號(hào)的接口，審核研究設(shè)計(jì)、中心隨機(jī)分配以保障注冊(cè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。然而，對(duì)于在中國大陸和臺(tái)灣實(shí)施的臨床試驗(yàn)均需完成中、英文雙語注冊(cè)方可獲取注冊(cè)號(hào)。ChiCTR對(duì)預(yù)注冊(cè)，提供設(shè)計(jì)指導(dǎo)、中心隨機(jī)和設(shè)盲服務(wù)，以保證研究設(shè)計(jì)和實(shí)施質(zhì)量。同時(shí)，鑒于仍有國內(nèi)大量申請(qǐng)補(bǔ)注冊(cè)的研究者，ChiCTR推遲WHO要求的不再補(bǔ)注冊(cè)日期，并要求從2013年1月1日起，補(bǔ)注冊(cè)者需向ResMan(www.medresman.org)提供原始數(shù)據(jù)和證據(jù)證明研究的真實(shí)性，并向公眾公示，且通過審核才予以補(bǔ)注冊(cè)。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)是由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)創(chuàng)建，于2013 年正式接受注冊(cè)。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)主要接受獲得CFDA《臨床試驗(yàn)批件》并將在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的研究注冊(cè)，其要求研究者公布備案資料及其他用于社會(huì)公示與監(jiān)督的信息，以便公眾查詢和監(jiān)督。

4 中美臨床試驗(yàn)注冊(cè)的比較

2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)與美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)共同創(chuàng)建臨床試驗(yàn)資料clinicaltrials.gov，并獲得ICMJE認(rèn)可。當(dāng)注冊(cè)申請(qǐng)通過審核，便可鏈接至MEDLINE plus 和PubMed等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)滿足了監(jiān)管、信息公開和發(fā)表需求。而我國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)為相互獨(dú)立的機(jī)構(gòu)。雖然信息公開，但二者運(yùn)轉(zhuǎn)體制相互獨(dú)立，實(shí)踐中常給臨床試驗(yàn)申請(qǐng)者不便。另外，雖然臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心獲得ICMJE認(rèn)可，但藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)為國家藥品監(jiān)管部門創(chuàng)建，不能滿足研究者發(fā)表需求，這也降低了研究者在國內(nèi)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的積極性。據(jù)2016年6月5日檢索結(jié)果顯示，clinicaltrials.gov平臺(tái)已注冊(cè)的研究達(dá)216 788項(xiàng)，遠(yuǎn)高于國內(nèi)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)數(shù)量。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)可實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)信息公開透明，提高研究的真實(shí)性和科學(xué)性，減少發(fā)表偏倚和不必要的重復(fù)試驗(yàn)。然而，不斷推進(jìn)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的同時(shí)，應(yīng)建立有效的激勵(lì)機(jī)制促使研究者、注冊(cè)中心提高注冊(cè)質(zhì)量，加強(qiáng)國內(nèi)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的交流，促進(jìn)國內(nèi)臨床試驗(yàn)注冊(cè)進(jìn)一步發(fā)展。

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董碧蓉，birongdong@163.com

R969.4

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.025

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.012.html

2016-06-08)