徐娜　綜述　袁晉青　審校

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 北京阜外心血管病醫(yī)院心內科，北京100037)

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高齡非血運重建急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療進展

徐娜綜述袁晉青審校

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 北京阜外心血管病醫(yī)院心內科，北京100037)

【摘要】急性冠狀動脈綜合征在老年人群中具有較高發(fā)病率且是其主要死亡原因之一。高齡急性冠狀動脈綜合征患者常合并多種疾病，病情復雜，接受血運重建的比率低，且非血運重建患者中藥物治療不充分。高齡非血運重建急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療具有更高出血風險，其抗血小板治療的臨床獲益與風險需要進行權衡?，F(xiàn)就高齡非血運重建急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療進展予以綜述，以期為臨床醫(yī)生決策提供依據(jù)和參考。

【關鍵詞】高齡；非血運重建；急性冠狀動脈綜合征；抗血小板

隨著中國人口老齡化進程加速，老年人群急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患病率、發(fā)病率及并發(fā)癥逐年上升。據(jù)文獻報道，超過75歲的老年人占所有因急性心肌梗死住院患者的1/3，占所有因心肌梗死導致死亡患者的2/3[1]。盡管近年來醫(yī)療條件的改善，ACS治療方法和策略已使患者的整體預后大為改善， 但老年仍是ACS預后不良的獨立預測因素。ACS的治療包括血運重建治療和非血運重建治療，血運重建治療對高危ACS患者優(yōu)于藥物治療，但在臨床實踐中，受到多種因素的影響，有相當一部分患者沒有接受血運重建治療，且非血運重建患者的藥物治療也不充分?？寡“逅幬镏委熥鳛楣谛牟≈委煹幕A，尤其在老年ACS患者中，可能取得更大獲益[2]。但矛盾的是，老年ACS患者應用抗血小板藥物治療較低齡患者具有更高出血風險，其抗血小板治療的臨床獲益與風險需要權衡，現(xiàn)就該領域相關研究進展進行綜述。

1老年ACS的診治現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織老年期階段劃分標準為歐美年齡≥65歲，亞太年齡≥60歲，在醫(yī)學文獻中未對“老年患者”進行明確定義，許多研究將年齡≥75歲定義為老年[3]。

1.1ACS患者行非血運重建的相關研究

GRACE(急性冠狀動脈綜合征全球注冊)研究共入選24 189例患者，是一項多國參與的觀察性隊列研究。研究顯示1999～2006年期間，非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者行經皮冠狀動脈介入術的比例雖穩(wěn)步增長，但NSTE-ACS患者僅32.5%接受了經皮冠狀動脈介入術治療，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者介入治療的比例也僅為53.7%。ACS危險程度與介入治療比例呈負相關，實際中更多中高危NSTE-ACS患者接受了非血運重建治療。造影結果為三支病變的患者中，25%沒有進行血運重建[4]。

中國治療現(xiàn)狀與國外相似，GRACE研究中國亞組分析提示行介入治療的ACS患者比例不足50%；CPACS研究登記注冊了2004～2005年間中國18個省51家醫(yī)院的2 973例ACS患者中，發(fā)現(xiàn)超過2/3的ACS高危患者采用保守治療[5]。

不能進行血運重建治療的原因：首先，醫(yī)療資源是決定NSTE-ACS高?；颊吣芊裥醒\重建的重要因素；其次存在各種臨床合并癥和介入治療禁忌證時，也限制行血運重建治療。大約有25%的患者存在介入治療禁忌證，最常見的是合并各種嚴重的內科疾病。

1.2冠狀動脈血運重建和非血運重建患者的預后

目前部分臨床研究在入選患者時將高齡及合并慢性病患者排除，覆蓋此類人群的試驗較少，現(xiàn)有證據(jù)多來源于薈萃分析或注冊研究。多項研究結果證實高齡ACS非血運重建者的早、晚期風險是血運重建者的1.7～3.1倍。ACSIS是一項以色列前瞻性登記調查研究，共納入2004～2008年期間2 021例非ST段抬高型心肌梗死患者，其中高齡患者(≥80歲)占20%，分別比較不同年齡(≥80歲vs<80歲)和入院行冠狀動脈血運重建時間(早期血運重建≤48 h vs延遲血運重建>48 h)兩個因素對非ST段抬高型心肌梗死患者30 d、1年病死率的影響。研究結果顯示，年齡≥80歲的高齡人群1年死亡風險是年齡<80歲人群的3.4倍(P<0.001)；在年齡≥80歲高齡人群中，與非血運重建相比，行冠狀動脈血運重建患者的1年病死率較低(HR0.50，P=0.04)，早期行血運重建的1年病死率更低(HR0.38，P=0.02)。多變量分析表明，與年齡<80歲患者相比，年齡≥80歲患者的30 d病死率和1年病死率均升高3倍(P<0.001)；且年齡每增加1歲，30 d死亡風險增加4%，1年死亡風險增加5%，以上研究結果表明老年是ACS患者預后不良的獨立預測因子[6]。

一項meta分析共收錄了1990～2012年間的7項研究(6項隨機對照研究，1項觀察隊列研究)，納入61 652例NSTE-ACS患者，旨在觀察侵入性治療策略(包括行心導管術、診斷性冠狀動脈造影、冠狀動脈旁路移植術、主動脈內球囊反搏術)和保守性治療策略(藥物治療)對NSTE-ACS患者短期(30 d)和長期(1年)全因死亡率的影響。研究結果顯示：與保守性治療策略相比，侵入性治療策略使30 d病死率降低15.6%(RR0.839，95%CI0.648～1.086)，出院后1年的全因死亡率降低73.1%(RR0.276，95%CI0.259～0.294)[7]。de Carlo等[8]共納入意大利地區(qū)645例NSTE-ACS患者，年齡均超過75歲，其中有301例女性(47%)，亞組分析研究結果顯示：在女性人群中，與行冠狀動脈血運重建者相比，非血運重建者院內病死率更高(8.5% vs 2.7%，P=0.05)，且1年死亡風險是血運重建的3倍(21.6% vs 8.1%，P=0.002)。

2老年非血運重建患者的特點及臨床風險

老年患者常合并糖尿病、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)等基礎疾病，同時各臟器功能衰退，對藥物耐受力差，面臨藥物過量風險增加。MINAP(Myocardial Ischaemia National Audit Project)研究納入2003～2010年間英國和威爾士地區(qū)255家醫(yī)院616 011例ACS患者，研究結果顯示年齡越大，合并各類疾病比例越高，包括糖尿病、高血壓、心絞痛、慢性腎功能衰竭等[9]。

Rhee等[10]研究發(fā)現(xiàn)在高齡ACS患者中，與合并輕度腎功能減退者相比，合并中、重度腎功能減退者年齡偏大，女性患者偏多，具有較多心血管高危因素，如糖尿病、高血壓、血脂紊亂等(P<0.000 1)，接受早期侵入性治療策略比例低，遵循指南推薦藥物治療不充分(P<0.000 1)，這類人群常由于其高齡及合并慢性疾病，成為介入和藥物治療的禁忌人群。

Fischer等[11]研究共納入7 413例ACS患者，有34.5%患者腎小球濾過率(eGFR) 在30～60 mL/(min·1.73 m2)，有11.6% 患者eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)，隨訪1年。研究結果顯示：與eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)組患者相比，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)與發(fā)生嚴重出血事件的風險獨立相關，是eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)的2倍(HR2.09，95%CI1.40～3.12)；eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)組和eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)組的死亡風險高于eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)組(分別是HR1.45，95%CI1.18～1.76；HR2.48， 95%CI1.97～3.13)，這些大型臨床研究均表明，CKD是ACS患者預后不良和死亡的獨立預測因子，所以高齡ACS患者一旦出現(xiàn)CKD，將面臨較高臨床風險[12]。

3高齡非血運重建ACS患者抗血小板治療的相關研究

2014年美國心臟學會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)的NSTE-ACS管理指南建議，無論治療策略如何，所有NSTE-ACS患者均應接受雙聯(lián)抗血小板治療[3]。抗血小板治療是ACS藥物治療的基石，早期啟用可有效減少血栓事件，改善預后。高齡 ACS 患者抗血小板治療出血風險高，抗栓治療過程中心血管獲益與出血風險權衡更應慎重。如何加強高齡非血運重建ACS患者的抗血小板治療，是臨床實踐的重要任務之一。

多項研究顯示，在阿司匹林基礎上加用P2Y12受體抑制劑可進一步減少缺血事件風險。CURE研究結果顯示：與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可使NSTE-ACS 患者復合終點事件發(fā)生率(心血管病死亡、心肌梗死和腦卒中)降低20%[13]。美國杜克臨床醫(yī)學研究院的Roe等[14-15]對普拉格雷與氯吡格雷在高齡ACS非血運重建患者抗血小板治療中的作用效果及出血風險進行了研究，共納入9 326例來自TRILOGY 試驗的ACS患者，其中年齡<75歲患者共7 243例，年齡≥ 75歲者2 083例。在年齡≥ 75歲人群中，隨機給予低劑量普拉格雷(5 mg/d)或標準劑量氯吡格雷(75 mg/d)治療，隨訪 6～30個月，結果顯示低劑量普拉格雷與標準劑量氯吡格雷相比較，全因死亡率和大出血事件無明顯差別(分別是HR0.93，95%CI0.76～1.14；HR1.09，95%CI0.57～2.08)。研究者還觀察到，兩組顱內出血及致死性出血發(fā)生率無顯著差異(分別是HR0.90，95%CI0.30～2.67；HR0.62，95%CI0.15～2.59)。ACCOAST研究結果顯示造影前普拉格雷預治療較安慰劑未能降低術后主要終點事件，且增加了出血風險[16]。

Husted等[17]對替格瑞洛與氯吡格雷在高齡ACS患者中應用的有效性和安全性進行了研究，該研究共納入18 622 例來自PLATO研究注冊的ACS患者，其中分為年齡≥75歲(2 878例)和年齡<75歲(15 744例)兩組，所有患者均隨機接受阿司匹林(75～100 mg/d)，聯(lián)合替格瑞洛(180 mg負荷劑量后90 mg每天2次維持)或氯吡格雷(75 mg/d維持劑量)雙聯(lián)抗血小板治療，以心血管病死亡、心肌梗死或腦卒中等組成的復合終點事件為有效終點，PLATO研究定義的首次大出血事件發(fā)生為安全終點。研究結果顯示：在年齡≥75歲人群中，替格瑞洛和氯吡格雷治療組復合終點事件發(fā)生率分別是17.2%和18.3%，替格瑞洛不能顯著降低復合終點事件發(fā)生(HR0.89，95%CI0.74～1.08)；同時替格瑞洛與氯吡格雷治療組相比較也沒有增加大出血的風險(HR1.02，95%CI0.82～1.27)，但出現(xiàn)室性停搏、呼吸困難等不良反應，替格瑞洛治療組較常見。ATLANTIC研究入選1 862例發(fā)病6 h內的進展性STEMI患者，隨機分為院前替格瑞洛治療組(急救車給藥)和院內替格瑞洛治療組(導管室給藥)，研究結果顯示院前較院內啟動替格瑞洛更多降低術后支架血栓發(fā)生率；替格瑞洛可靈活用于院前或院內，且不增加出血風險[18]。

4指南推薦的合理抗血小板治療

目前國內外指南推薦ACS患者無論采取介入治療或藥物策略，如不存在禁忌證，均建議使用阿司匹林聯(lián)合噻吩吡啶類藥物作為 ACS 患者雙聯(lián)抗血小板治療的基礎治療藥物。阿司匹林通過花生四烯酸途徑不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，抑制花生四烯酸轉化為血栓素A2，從而抑制血栓素A2依賴途徑的血小板聚集，防止血栓形成。指南推薦NSTE-ACS患者，所有患者如能耐受，盡早給予阿司匹林，負荷劑量150～300 mg，隨后均長期治療，維持劑量為75～100 mg；STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150～300 mg嚼服，隨后長期治療，每天75～150 mg；服用阿司匹林后出血或有出血危險因素的患者，推薦使用小劑量阿司匹林(≤100 mg/d)；不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75 mg/d替代治療。如果因胃腸道出血而應用氯吡格雷替代阿司匹林治療時，應同時給質子泵抑制劑[19]。

氯吡格雷是最常見的一種噻吩吡啶類藥物，為血小板膜腺苷二磷酸(ADP)受體P2Y12的拮抗劑，通過不可逆地抑制ADP與血小板膜表面ADP受體結合，使繼發(fā)的ADP介導的纖維蛋白原不能與血小板膜糖蛋白受體結合，從而抑制血小板相互聚集。指南建議NSTE-ACS患者，不準備進行早期(5 d內)診斷性冠狀動脈造影或冠狀動脈旁路移植術者，所有患者立即給予氯吡格雷負荷劑量300 mg，繼之75 mg/d。除非有出血的高風險，應持續(xù)應用12個月；STEMI患者無論是否采用纖溶治療，應給予氯吡格雷75 mg/d，應至少持續(xù)14 d，并且建議長期治療。若患者年齡<75歲給予負荷劑量300 mg(超過75歲和出血高危的患者不用負荷劑量)[3]。

普拉格雷是第二代噻吩類抗血小板藥物，可直接阻斷P2Y12受體，其抗血小板活性是氯吡格雷的10倍。臨床研究顯示，普拉格雷60 mg負荷劑量可產生快速、有效、不可逆的抗血小板作用，即使在對常規(guī)75 mg氯吡格雷反應不佳的患者中也有明確療效。TRILOGY ACS研究顯示，接受缺血指導策略的患者服用普拉格雷或氯吡格雷并無明顯獲益，兩組出血發(fā)生率相似[20]?；谝陨涎芯浚?014年AHA/ACC新指南并不推薦在NSTE-ACS患者中提前應用普拉格雷[3]。

替格瑞洛為新型口服P2Y12受體抑制劑，可逆性結合于P2Y12受體，血漿半衰期較短(12 h)。與氯吡格雷比較，起效迅速而且作用持久；但失效也快，因為血小板功能恢復較快，替格瑞洛較氯吡格雷抑制血小板的能力高出近一倍。PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低了NSTE-ACS患者的血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率和病死率，且不增加大出血和致命性出血發(fā)生。亞組結果顯示在高齡ACS人群中，替格瑞洛與氯吡格雷相比較，安全性和有效性方面無顯著性差異[18]，根據(jù)以上研究，2014年AHA/ACC的NSTE-ACS管理指南建議，所有無禁忌證NSTE-ACS，無論接受血運重建與否，均應接受P2Y12抑制劑(替格瑞洛或氯吡格雷)聯(lián)合阿司匹林治療至12個月(Ⅰ/B)?？晒┻x擇的藥物包括替格瑞洛負荷量180 mg，維持量90 mg，每天2次(Ⅰ/B)。基于PLATO研究，新指南首次推薦，對于接受早期侵入策略或缺血指導策略的NSTE-ACS患者，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa/B)[3]。

5結語

高齡ACS患者可能因為各種原因未進行血運重建治療而采用藥物治療，并且這些患者往往沒有按照指南推薦得到充分的藥物治療，因而亟需對這部分患者進行有循證依據(jù)的藥物治療和管理。首先應該對患者進行危險分層，高?；颊呷缈赡芊e極行介入治療，低危和不適合血運重建的患者加強指南推薦的藥物治療。雙重抗血小板治療是非血運重建ACS患者治療的基石，非血運重建治療ACS患者出院后的二級預防，應終身服用阿司匹林(75～150 mg/d)，氯吡格雷(75 mg/d)最好服用1年。高?；颊邞紤]長期強化雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)評估患者的缺血癥狀和出血危險。

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Progress of Antiplatelet Therapy in Senior Patients with Acute Coronary Syndrome without Revascularization

XU Na,YUAN Jinqing

(FuwaiHospitalandCardiovascularInstitute,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

【Abstract】Acute coronary syndrome(ACS) has a high incidence rate and is one of the major causes of death in the senior population.Senior patients often have complications from other diseases, and their conditions are complex and the rate of revascularization and drug treatment is low.Senior patients without revascularization of ACS have a higher risk of bleeding and due to this, the clinical benefit and risk of antiplatelet therapy should be weighed.We reviewed the progress of antiplatelet therapy in senior patients without revascularization of ACS in order to provide the basis and reference for clinical doctors.

【Key words】Senior; Without revascularization; Acute coronary syndrome; Antiplatelet

收稿日期：2015-09-28修回日期：2015-12-14

【中圖分類號】R541.4；R972

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：徐娜(1992—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email: 1060768475@qq.com通信作者：袁晉青(1962—)，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email: jqyuan29007@sina.com

基金項目：“十二五”國家科技支撐計劃項目(2011BAI11B07)；國家自然科學基金(81470486)