宋菲　綜述　俞夢越　審校

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京100044；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京100044)

?

干細(xì)胞來源的外泌體:心肌梗死治療新啟示

宋菲1綜述俞夢越2審校

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京100044；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京100044)

【摘要】外泌體是在細(xì)胞間交流中起重要作用的外分泌納米級(jí)磷脂雙層囊泡，可由多種細(xì)胞分泌，在細(xì)胞間有效轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、RNA等生命活性物質(zhì)。值得注意的是，近期研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞分泌的外泌體可以減少心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，因而為心肌梗死提出了一種創(chuàng)新的生物分子治療方式，現(xiàn)主要論述干細(xì)胞來源外泌體在治療心肌梗死中的最新研究進(jìn)展和對(duì)未來治療應(yīng)用的展望。

【關(guān)鍵詞】外泌體；干細(xì)胞；心肌梗死

急性心肌梗死時(shí)冠狀動(dòng)脈急性閉塞和再灌注治療時(shí)缺血-再灌注損傷均可引起心肌細(xì)胞急性缺血缺氧，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，心肌細(xì)胞壞死凋亡最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)和難以逆轉(zhuǎn)的心臟功能下降。因此多項(xiàng)研究寄希望于干細(xì)胞增殖分化為新的心肌細(xì)胞來彌補(bǔ)損失的心肌，改善心肌梗死后的心臟功能[1-2]。但最近研究表明干細(xì)胞在移植心臟中的成活率和分化率很低，干細(xì)胞移植獲益可能主要通過其外分泌作用[3]。而其中干細(xì)胞分泌的外泌體被認(rèn)為可能是發(fā)揮主要作用的因子。近幾年隨著對(duì)干細(xì)胞來源外泌體研究的深入，發(fā)現(xiàn)外泌體不僅可以在心肌梗死后促進(jìn)微血管增生、抑制纖維化改善心臟功能，在再灌注治療中應(yīng)用還可以減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死面積。而且其易提取，易改造，與干細(xì)胞移植相比低風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢使其在心肌梗死治療中有著良好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)主要總結(jié)干細(xì)胞來源外泌體的最新研究進(jìn)展及其在心肌梗死治療中應(yīng)用的展望。

1外泌體簡介

外泌體(exosome)是細(xì)胞分泌的脂質(zhì)雙層膜囊泡。與其他直徑為100～1 000 nm直接起源于細(xì)胞質(zhì)膜的胞外膜泡(extracellular vesicles，EVs)不同，外泌體起源于細(xì)胞的內(nèi)體系統(tǒng)。首先細(xì)胞膜內(nèi)陷形成初級(jí)內(nèi)體，內(nèi)體膜再次內(nèi)陷形成多個(gè)腔內(nèi)小泡(intraluminal vesicles，ILVs)，此時(shí)包含多個(gè)ILVs的內(nèi)體即次級(jí)內(nèi)體也叫做多泡體(muiltivesicular body，MVB)。MVB膜與細(xì)胞質(zhì)膜融合而釋放的直徑為30～100 nm的脂質(zhì)雙層膜囊泡即為外泌體(圖1)。研究表明，外泌體主要運(yùn)載內(nèi)源性蛋白、脂質(zhì)、核酸等物質(zhì)，通過靶細(xì)胞內(nèi)化、受體-配體間相互作用或脂質(zhì)膜融合在細(xì)胞間傳遞信息[4-5]。近幾年在心血管方面的研究發(fā)現(xiàn)外泌體在心肌細(xì)胞間信息的傳遞對(duì)心血管系統(tǒng)有著重要的影響(圖2)。

圖片引自Ailawadi S,Wang X,Gu H,et al.Pathologic function and therapeutic potential of exosomes in cardiovascular disease[J].Biochim Biophys Acta,2015,1852(1):1-11.

圖1微泡和外泌體的產(chǎn)生和分泌過程

MSCs：mesenchymal stem cell，間充質(zhì)干細(xì)胞；HSC： hematopoietic stem cell，造血干細(xì)胞；CPC：cardiac stem cell，心肌干細(xì)胞；CSC：cardiosphere cell，心肌球細(xì)胞；iPSC：induced pluripotent stem cell，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；ESC：embryonic stem，胚胎干細(xì)胞

圖2多種干細(xì)胞來源的外泌體的心臟保護(hù)作用

2干細(xì)胞來源的外泌體

2.1間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在干細(xì)胞治療心血管疾病中有著良好的應(yīng)用前景，MSCs有多分化潛能，已經(jīng)被證實(shí)移植到心臟的MSCs可以分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞[6-7]，從而彌補(bǔ)心肌梗死后心肌細(xì)胞和血管的損失，改善心臟功能。同樣其治療中最大的困難為移植后的MSCs僅有少量存活并且分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MSCs可分泌豐富的外分泌因子發(fā)揮心血管保護(hù)作用[8]，其中包括豐富的外泌體。外泌體對(duì)缺血性心臟病的保護(hù)作用及其作用機(jī)制引起了廣泛的研究興趣。

2.1.1抗細(xì)胞凋亡作用

Arslan等[9]研究均發(fā)現(xiàn)在活體小鼠心肌缺血-再灌注模型中，體外分離的外泌體注射到小鼠體內(nèi)可以明顯減少心肌梗死面積，并且Arslan等在外泌體治療后28 d再次觀察發(fā)現(xiàn)，心腔重構(gòu)明顯減輕，心臟功能明顯增強(qiáng)，說明外泌體不僅可以在急性期減少心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)心肌梗死后的長期預(yù)后也有明顯的改善。

有文獻(xiàn)認(rèn)為MSCs來源的外泌體(MSC-exo)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用主要與外泌體中的miRNA(micro-RNA)-22和miRNA-221有關(guān)。MSCs分泌的外泌體中富含的miRNA-22，通過作用于目標(biāo)細(xì)胞中的甲基化CpG結(jié)合蛋白發(fā)揮抗凋亡作用[10]，同時(shí)miRNA-221通過抑制p53正向凋亡調(diào)控因子發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[11]。另有研究認(rèn)為外泌體可能補(bǔ)充在心肌缺氧和再灌注時(shí)丟失的氧化磷酸化途徑中的關(guān)鍵酶，從而恢復(fù)心肌能量儲(chǔ)備，減少氧化應(yīng)激，減少心肌細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)外泌體與靶細(xì)胞結(jié)合后可以迅速調(diào)控細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。例如通過激活I(lǐng)GF-1a/PI3K/Akt途徑和抑制c-JNK的磷酸化阻止細(xì)胞凋亡[9]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道趨化因子受體CXCR4超表達(dá)的MSC-exo與普通MSC-exo相比大大增加IGF-1a/PI3K/Akt途徑激活效率，減少細(xì)胞凋亡[12]。

2.1.2血管新生作用

不少研究通過體外內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)各種來源的MSCs有促進(jìn)血管內(nèi)皮增生、遷移、新生血管的作用。例如，胚胎MSCs在缺氧狀態(tài)下分泌的外泌體可促進(jìn)胚胎微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管化[13]。脂質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)人類微血管內(nèi)皮的增生和遷移，并且血小板生長因子可以促進(jìn)脂質(zhì)MSCs釋放富含促進(jìn)血管增生分子的外泌體[14]。人臍帶MSCs來源的外泌體在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(EA.hy926 cells)成管狀結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮細(xì)胞遷移中作用明顯[15]。Kang等[12]在進(jìn)一步研究中將預(yù)先用MSC-exo處理過的細(xì)胞補(bǔ)片系統(tǒng)(cell patch system)植入小鼠體內(nèi)。4周后用免疫染色測定血管性血友病因子的含量明顯增多，進(jìn)一步證實(shí)了MSC-exo新生血管的作用。同時(shí)，Bian等[16]也發(fā)現(xiàn)在心肌梗死小鼠模型中心肌注射MSCs來源的微泡 (主要包括微粒和外泌體)可顯著改善血流恢復(fù)。以上體外細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠在體實(shí)驗(yàn)均表明MSC-exo可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移，促進(jìn)心肌梗死后的微血管增生。

2.1.3抗炎和抗纖維化作用

心肌梗死再灌注時(shí)，炎癥細(xì)胞的浸潤會(huì)造成心肌的進(jìn)一步損害，有研究表明外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)與心肌梗死面積、心臟功能和臨床預(yù)后明顯相關(guān)[9]。Arslan等[9]使小鼠心肌缺血30 min，于再灌注之前5 min注射外泌體或生理鹽水，發(fā)現(xiàn)再灌注后1～3 d注射外泌體一組中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局部浸潤明顯比生理鹽水組要少，而且外周白細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。因此認(rèn)為心肌梗死再灌注之前應(yīng)用外泌體可減輕心臟和全身的炎癥反應(yīng)，保護(hù)心臟功能。

外泌體通過作用于成纖維細(xì)胞，可以減輕心肌缺血部位的纖維化。Zhao等[15]用Masson 三色染色法發(fā)現(xiàn)心肌梗死大鼠模型經(jīng)外泌體治療后的心肌纖維化明顯減輕。

2.1.4缺血預(yù)適應(yīng)

缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用已經(jīng)得到廣泛證實(shí)[17]然而機(jī)制并未完全闡明。最近，F(xiàn)eng等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過缺血預(yù)處理的MSC-exo在小鼠心肌梗死活體模型中與普通MSC-exo相比可進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞凋亡和纖維化。經(jīng)過缺血預(yù)處理的MSC-exo中miRNA-22含量比普通MSC-exo高4.5倍或更高，提示這種作用可能主要由miRNA-22介導(dǎo)，然而是否與其他蛋白或分子有關(guān)尚不明了[10]。

2.2造血干細(xì)胞來源的外泌體

同MSCs一樣，移植后的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)存活和分化率極低，但確實(shí)可以改善心臟功能，提示其是HSC的外分泌功能在發(fā)揮主要作用[18]。關(guān)于HSC來源的外泌體目前研究最清楚的為CD34+干細(xì)胞來源的外泌體在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均有顯著的新生血管的作用，可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞活性，促進(jìn)增生和形成管樣結(jié)構(gòu)。然而，CD34-的HSC來源的外泌體(HSC-exo)卻無此功能[19]，經(jīng)過比較CD34+HSC-exo和CD34-HSC-exo內(nèi)的成分，發(fā)現(xiàn)CD34+HSC-exo內(nèi)miRNA-126和miRNA-130a含量明顯較高，因此推測miRNA-126和miRNA-130a為促進(jìn)血管新生的關(guān)鍵分子，但具體機(jī)制尚未清楚[19]。

Mackie等[20]將對(duì)CD34+細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，添加有生血管作用的音猬因子(Shh因子)的基因，發(fā)現(xiàn)CD34+(Shh)分泌的外泌體富含Shh因子，且生血管作用在活體心肌梗死小鼠模型中明顯增強(qiáng)。該研究將有保護(hù)作用的基因植入干細(xì)胞中，通過外泌體與周圍細(xì)胞之間的物質(zhì)運(yùn)輸和信息交流作用，使目的基因在目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)，達(dá)到治療效果，對(duì)外泌體治療作用又有了新的啟示。

2.3心臟祖細(xì)胞來源的外泌體

早在2010年，Vrijsen 等[21]就發(fā)現(xiàn)心臟祖細(xì)胞來源的外泌體(CPC-exo)在體外抓痕試驗(yàn)中可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。Barile等[22]在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)心肌干細(xì)胞(cardiac stem cell，CPC)可以促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的成管作用，并抑制心肌細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者進(jìn)一步向心肌梗死小鼠模型的梗死區(qū)域注射CPC-exo，證實(shí)CPC-exo可以減少心肌梗死面積，增加血管密度并改善心肌梗死后的心臟功能。

Chen等[23]發(fā)現(xiàn)CPC來源的外泌體可被H9C2細(xì)胞快速攝取，并且可以明顯抑制H2O2刺激后的caspase 3/7活性，抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，在小鼠急性心肌缺血-再灌注活體模型中，CPC-exo與對(duì)照組相比可大幅度減少心肌細(xì)胞凋亡(53%)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)外泌體囊泡中富含miRNA-144，提示后者可能是心臟保護(hù)作用的主要原因[23]。

正常條件下分泌的CPC-exo對(duì)心肌的保護(hù)作用已有大量證據(jù)，缺血預(yù)適應(yīng)處理過的CPC-exo的心臟保護(hù)作用近來也得到證實(shí)。Gray等[24]發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)適應(yīng)處理過的CPC-exo與普通條件下相比，新生血管作用和抗纖維化作用更加明顯。通過基因芯片和計(jì)算機(jī)建模分析比較顯示，缺氧預(yù)處理的外泌體與常規(guī)條件下分泌的外泌體比較miRNA成分有明顯變化，調(diào)節(jié)血管生成和抑制纖維化的miRNA明顯增多。

心臟祖細(xì)胞可以分化為心球樣細(xì)胞團(tuán)[25]，其中包含原始細(xì)胞和定向分化的三種祖細(xì)胞(心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)。有研究表明，心球樣細(xì)胞團(tuán)來源的外泌體同樣可以促進(jìn)CPC增生、血管新生和改善心臟功能[26]。

2.4胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的外泌體

關(guān)于胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的外泌體的研究很少。分化程度較低的干細(xì)胞雖然分化增生功能較強(qiáng)，但同時(shí)分化定向性差和倫理等問題使其應(yīng)用受到局限，但其分泌的外泌體則可能保留較強(qiáng)的促心肌細(xì)胞增殖分化的能力同時(shí)可以避免干細(xì)胞移植體內(nèi)帶來的問題。最近，有研究證實(shí)胚胎干細(xì)胞來源的外泌體有良好的血管生成、抑制纖維化作用，最重要的是在心肌梗死后可以復(fù)蘇心臟的增生反應(yīng)，促進(jìn)心肌干細(xì)胞增殖分化[27]。同時(shí)Wang等[28]也證實(shí)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的外泌體可以在心肌缺血-再灌注模型中起到保護(hù)心肌的作用，并且避免移植細(xì)胞帶來的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。

3干細(xì)胞來源的外泌體與miRNA

外泌體是細(xì)胞之間運(yùn)輸?shù)鞍酌负蚼iRNA的良好載體，因?yàn)檫@些活性成分一旦暴露于體液環(huán)境中，會(huì)很快降解失活。近年來，對(duì)外泌體研究熱度增加的同時(shí)也引起了人們對(duì)其中包含的miRNA成分的關(guān)注，而且越來越多的證據(jù)表明miRNA可能在外泌體發(fā)揮心臟保護(hù)作用中起關(guān)鍵作用。如前文所述，MSCs分泌的外泌體中富含的miRNA-22和miRNA-221，通過作用于目標(biāo)細(xì)胞中的甲基化CpG結(jié)合蛋白和抑制p53正向凋亡調(diào)控因子發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[10-11]，而且經(jīng)過缺血預(yù)處理的MSC-exo中miRNA-22含量是普通MSC-exo的4.5倍或更高，與普通MSCs-exo相比可進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞凋亡和纖維化[10]；CD34+干細(xì)胞來源的外泌體在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均有明顯的血管生成作用，其中富含的miRNA-126和miRNA-130a可能為發(fā)揮作用的主要分子[19]；CPC和其分化的心肌球細(xì)胞來源的外泌體中富含的miRNA-144、miRNA-451和miRNA-146a對(duì)血管生成和心肌細(xì)胞再生也有重要作用(如表1)[22-23]。

表1　不同干細(xì)胞來源的外泌體中富集的mi-RNA及其保護(hù)作用

4對(duì)治療的啟示及展望

越來越多的研究表明外泌體可在心肌梗死急性期減少細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、減少心肌梗死面積，后期促進(jìn)血管生成，抑制纖維化，減輕心肌重構(gòu)從而改善心肌梗死后的心臟功能。外泌體的這些特性使得其在治療心肌梗死中存在良好的應(yīng)用前景。體外分離干細(xì)胞來源的外泌體再注射到體內(nèi)的治療方式，在臨床前期的鼠類在體試驗(yàn)中，得到良好的結(jié)果且并不遜于體內(nèi)干細(xì)胞移植的治療方式，相比可以降低移植手術(shù)和干細(xì)胞分化為其他組織甚至致瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，通過對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行不同的處理可以得到更高效的外泌體，例如缺血預(yù)適應(yīng)處理或超表達(dá)某種想要的基因產(chǎn)物。得到富含心肌保護(hù)作用的蛋白和miRNA 的外泌體，可能成為以后新的研究熱點(diǎn)。

目前，雖然有越來越多的研究證實(shí)干細(xì)胞來源的外泌體對(duì)心肌梗死后心肌的保護(hù)作用，但具體分子機(jī)制并不十分清楚。通過對(duì)外泌體中包含的主要有效成分及其作用機(jī)制的研究可以幫助找到新的治療方法。例如最新的研究探討聯(lián)合應(yīng)用有效成分miRNA和干細(xì)胞聯(lián)合治療心肌梗死[29]。

干細(xì)胞來源的外泌體治療心肌梗死可能成為十分有前景的新的治療方法，但目前研究仍處于臨床前期，而且作用機(jī)制研究不足。增加外泌體治療心肌梗死的效率和安全性可能是以后亟需解決的問題。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Kanashiro-Takeuchi RM,Schulman IH,Hare JM.Pharmacologic and genetic strategies to enhance cell therapy for cardiac regeneration[J].J Mol Cell Cardiol,2011,51(4):619-625.

[2]Iglesias-Garcia O,Pelacho B,Prosper F.Induced pluripotent stem cells as a new strategy for cardiac regeneration and disease modeling[J].J Mol Cell Cardiol,2013,62:43-50.

[3]Makridakis M,Roubelakis MG,Vlahou A.Stem cells: insights into the secretome[J].Biochim Biophys Acta,2013,1834(11):2380-2384.

[4]Ailawadi S,Wang X,Gu H,et al.Pathologic function and therapeutic potential of exosomes in cardiovascular disease[J].Biochim Biophys Acta,2015,1852(1):1-11.

[5]Huang L,Ma W,Ma Y,et al.Exosomes in mesenchymal stem cells, a new therapeutic strategy for cardiovascular diseases?[J].Int J Biol Sci,2015,11(2):238-245.

[6]Kurpinski K,Lam H,Chu J,et al.Transforming growth factor-beta and notch signaling mediate stem cell differentiation into smooth muscle cells[J].Stem Cells,2010,28(4):734-742.

[7]Dufourcq P,Descamps B,Tojais NF,et al.Secreted frizzled-related protein-1 enhances mesenchymal stem cell function in angiogenesis and contributes to neovessel maturation[J].Stem Cells,2008,26(11):2991-3001.

[8]Tang YL,Zhao Q,Qin X,et al.Paracrine action enhances the effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation on vascular regeneration in rat model of myocardial infarction[J].Ann Thorac Surg,2005,80(1):229-236, 236-237.

[9]Arslan F,Lai RC,Smeets MB,et al.Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury[J].Stem Cell Res,2013,10(3):301-312.

[10]Feng Y,Huang W,Wani M,et al.Ischemic preconditioning potentiates the protective effect of stem cells through secretion of exosomes by targeting Mecp2 via miR-22[J].PLoS One,2014,9(2):e88685.

[11]Yu B,Gong M,Wang Y,et al.Cardiomyocyte protection by GATA-4 gene engineered mesenchymal stem cells is partially mediated by translocation of miR-221 in microvesicles[J].PLoS One,2013,8(8):e73304.

[12]Kang K,Ma R,Cai W,et al.Exosomes secreted from CXCR4 overexpressing mesenchymal stem cells promote cardioprotection via Akt signaling pathway following myocardial infarction[J].Stem Cells Int,2015,2015:659890.

[13]Salomon C,Ryan J,Sobrevia L,et al.Exosomal signaling during hypoxia mediates microvascular endothelial cell migration and vasculogenesis[J].PLoS One,2013,8(7):e68451.

[14]Lopatina T,Bruno S,Tetta C,et al.Platelet-derived growth factor regulates the secretion of extracellular vesicles by adipose mesenchymal stem cells and enhances their angiogenic potential[J].Cell Commun Signal,2014,12:26.

[15]Zhao Y,Sun X,Cao W,et al.Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells relieve acute myocardial ischemic injury[J].Stem Cells Int,2015,2015:761643.

[16]Bian S,Zhang L,Duan L,et al.Extracellular vesicles derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote angiogenesis in a rat myocardial infarction model[J].J Mol Med (Berl),2014,92(4):387-397.

[17]Sanada S,Komuro I,Kitakaze M.Pathophysiology of myocardial reperfusion injury:preconditioning, postconditioning, and translational aspects of protective measures[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,301(5):H1723-H1741.

[18]Balmer GM,Riley PR.Harnessing the potential of adult cardiac stem cells: lessons from haematopoiesis, the embryo and the niche[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(5):631-640.

[19]Sahoo S,Klychko E,Thorne T,et al.Exosomes from human CD34(+) stem cells mediate their proangiogenic paracrine activity[J].Circ Res,2011,109(7):724-728.

[20]Mackie AR,Klyachko E,Thorne T,et al.Sonic hedgehog-modified human CD34+ cells preserve cardiac function after acute myocardial infarction[J].Circ Res,2012,111(3):312-321.

[21]Vrijsen KR,Sluijter JP,Schuchardt MW,et al.Cardiomyocyte progenitor cell-derived exosomes stimulate migration of endothelial cells[J].J Cell Mol Med,2010,14(5):1064-1070.

[22]Barile L,Lionetti V,Cervio E,et al.Extracellular vesicles from human cardiac progenitor cells inhibit cardiomyocyte apoptosis and improve cardiac function after myocardial infarction[J].Cardiovasc Res,2014,103(4):530-541.

[23]Chen L,Wang Y,Pan Y,et al.Cardiac progenitor-derived exosomes protect ischemic myocardium from acute ischemia/reperfusion injury[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,431(3):566-571.

[24]Gray WD,French KM,Ghosh-Choudhary S,et al.Identification of therapeutic covariant microRNA clusters in hypoxia-treated cardiac progenitor cell exosomes using systems biology[J].Circ Res,2015,116(2):255-263.

[25]Smith RR,Barile L,Cho HC,et al.Regenerative potential of cardiosphere-derived cells expanded from percutaneous endomyocardial biopsy specimens[J].Circulation,2007,115(7):896-908.

[26]Cheng K,Malliaras K,Smith RR,et al.Human cardiosphere-derived cells from advanced heart failure patients exhibit augmented functional potency in myocardial repair[J].JACC Heart Fail,2014,2(1):49-61.

[27]Khan M,Nickoloff E,Abramova T,et al.Embryonic stem cell-derived exosomes promote endogenous repair mechanisms and enhance cardiac function following myocardial infarction[J].Circ Res,2015,117(1):52-64.

[28]Wang Y,Zhang L,Li Y,et al.Exosomes/microvesicles from induced pluripotent stem cells deliver cardioprotective miRNAs and prevent cardiomyocyte apoptosis in the ischemic myocardium[J].Int J Cardiol,2015,192:61-69.

[29]Emanueli C,Shearn AI,Angelini GD,et al.Exosomes and exosomal miRNAs in cardiovascular protection and repair[J].Vascul Pharmacol,2015,71:24-30.

Exosomes Derived from Stem Cells: Novel Approach in Treatment of Myocardial Infarction

SONG Fei1, YU Mengyue2

(1.PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences&FuWaiHospital,Beijing100044,China;2.ChineseAcademyofMedicalSciences&FuWaiHospital,Beijing100044,China)

【Abstract】Exosomes are nanosized secreted vesicles with phospholipid bilayers, which play important roles in cell-to-cell communication.Exosomes can be released by various cells and transport protein and RNA effectively between cells.Recent studies discovered that exosomes derived from stem cells exerted anti-apoptosis,cardiac regeneration and neo-vascularization effect, which are considered as novel molecular mechanisms of therapeutic potential of myocardial infarction.This review mainly summarizes the recent advances in research and discussed exosomes as a novel approach in the treatment of myocardial infarction in the future.

【Key words】Exsomes; Stem cell; Myocardial infarction

收稿日期：2015-11-19修回日期：2015-12-23

【中圖分類號(hào)】R542.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：宋菲(1990—)，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email: songfeifeisong@163.com通信作者：俞夢越(1973—)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士，主要從事冠心病介入研究。Email: yumy73@163.com