趙誠　綜述　朱丹　審校

(北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科　衛(wèi)生部心血管分子生物學與調(diào)節(jié)肽重點實驗室及分子心血管學教育部重點實驗室，北京1000191)

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甲狀旁腺功能減退與心臟損害

趙誠綜述朱丹審校

(北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學與調(diào)節(jié)肽重點實驗室及分子心血管學教育部重點實驗室，北京1000191)

【摘要】甲狀旁腺激素與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，其代謝紊亂，尤其是甲狀旁腺功能減退癥可導致心臟功能異常。甲狀旁腺功能減退癥若長期未獲有效治療，持續(xù)性低鈣、低鎂血癥，可導致心室擴張和心功能不全，并可引起多種心律失常。

【關(guān)鍵詞】甲狀旁腺功能減退；心力衰竭；QT間期延長；房室傳導阻滯

近年來一些研究表明，甲狀旁腺激素(PTH)與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，其代謝紊亂，尤其是甲狀旁腺功能減退癥可導致心臟功能異常。甲狀旁腺功能減退癥若長期未獲有效治療，持續(xù)性低鈣、低鎂血癥，可導致心室擴張和心功能不全，并可引起多種心律失?！，F(xiàn)就甲狀旁腺功能減退與心臟損害的若干問題綜述如下。

1甲狀旁腺功能減退癥

甲狀旁腺功能減退癥是PTH分泌減少和功能障礙的一種臨床綜合征，包括特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥和假性甲狀旁腺功能減退癥等。無論何種甲狀旁腺功能減退，其共同特點為鈣、磷代謝紊亂：高血磷、低血鈣及PTH減低；主要表現(xiàn)為手足搐搦，并可累及神經(jīng)、眼部、腎臟、骨骼及心臟等器官。長期低鈣血癥除引起手足搐搦外，還可致癲癇樣發(fā)作、毛發(fā)脫落、白內(nèi)障、缺鈣彈指試驗及束臂試驗陽性，也可有骨骼鈣化。而甲狀旁腺功能減退最終累及心臟是一個緩慢的過程，長期低血鈣可引起心肌收縮力嚴重受損，乃至引起甲狀旁腺功能減退性心肌病[1]。

2PTH對心血管系統(tǒng)的作用

PTH對心臟具有正性變力、變時作用，該作用與調(diào)節(jié)Ca2+進入心肌細胞有關(guān)[2]，隨細胞外液Ca2+濃度而改變，其作用方式與兒茶酚胺類物質(zhì)不同。

PTH與心肌細胞膜上的特殊受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，在Mg2+存在的條件下，腺苷三磷酸(ATP) 轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP使無活性的蛋白激酶激活，進而激活磷酸化酶。引起心肌細胞的通透性改變，Ca2+進入心肌細胞(圖1)[3]。此外，PTH還增加心肌內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放，與異丙腎上腺素、苯腎上腺素等具有協(xié)同作用。

3甲狀旁腺功能減退所致心臟損害

3.1甲狀旁腺功能減退與心力衰竭

甲狀旁腺功能減退導致心臟損害，如果出現(xiàn)充血性心力衰竭，就稱為甲狀旁腺功能減退性心肌病[1]，是一種罕見的心臟病。1943年由Rose報道。1981年Giles等[4]報道1例，并對文獻報道的7例進行復習，提出了甲狀旁腺功能減退性心肌病的診斷標準：(1)甲狀旁腺功能減退診斷明確, 且長期未獲有效治療；(2)隱匿出現(xiàn)心臟增大及充血性心力衰竭；(3)有效控制甲狀旁腺功能減退后心力衰竭癥狀得以糾正；(4)排除引起心肌病的其他病因。

PTH(parathyroid hormone)：甲狀旁腺激素；PTHrP(parathyroid hormone related peptide)：甲狀旁腺激素相關(guān)肽；PTHR(parathyroid hormone receptor)：甲狀旁腺激素受體；adenylyl cyclases：腺苷酸環(huán)化酶；ATP(adenosine triphosphate)：腺苷三磷酸；cAMP(cyclic adenosine monophosphate)：環(huán)腺苷酸；PKA(protein kinase A)：蛋白激酶A；G proteins：G蛋白；GTP(guanosine triphosphate)：鳥苷三磷酸；GDP(guanosine diphosphate)：鳥苷二磷酸；phospholipase C：磷脂酶C；DAG(diacylglycerol)：二酰甘油；IP3(inositol triphosphate)：肌醇三磷酸；PKC(protein kinase C)：蛋白激酶C

圖1PTH作用的細胞信號通路

充血性心力衰竭癥狀多隱匿發(fā)生, 逐漸出現(xiàn)勞累后心悸、氣短, 肺部干濕性啰音、心臟擴大、頸靜脈怒張、心音低鈍、奔馬律、頸靜脈怒張、下肢水腫及淤血性肝腫大，嚴重可出現(xiàn)腹水及心包積液。心臟X線檢查心臟向兩側(cè)擴大、肺淤血、肺水腫。心電圖提示竇性心動過速、Q-T 間期延長。超聲心動圖心臟各房室腔增大，左室整體收縮功能減低，可有心包積液[5]。

目前認為，甲狀旁腺功能減退性心肌病的發(fā)生主要與甲狀旁腺功能減退引起的低血鈣、低血鎂及PTH有關(guān)。

3.1.1低血鈣

分子生物學研究表明，心肌纖維的收縮除需供應足夠的能量(ATP)外，尚與細胞內(nèi)外的離子濃度有關(guān)。心肌除極時, 在Na+向細胞內(nèi)彌散的同時，由于Na+、Ca2+相互競爭，Ca2+可從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣池內(nèi)釋放至肌漿中。此時，一方面激活肌球蛋白中的ATP酶，使ATP分解為腺苷二磷酸(ADP)釋放能量，供心肌收縮所需；另一方面Ca2+向肌鈣蛋白處移動，形成鈣-肌鈣蛋白-原肌球蛋白復合體，使肌球蛋白頭部與肌動蛋白接觸，肌球蛋白頭部發(fā)生扭曲轉(zhuǎn)動，從而使粗細肌絲之間發(fā)生相對滑動，出現(xiàn)肌肉收縮效應[6]。當Na+主動從細胞內(nèi)排出，K+主動進入細胞內(nèi)，在Na+與K+主動轉(zhuǎn)運時，Ca2+也由復合體中返回貯存入肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，使心肌纖維松弛。所以Ca2+在調(diào)節(jié)心肌纖維的收縮功能中起有觸發(fā)“興奮-收縮”耦聯(lián)過程的重要作用。

雖然血清鈣的水平短期輕、中度降低可能不致引起臨床上明顯的心肌功能減退，然而長期而嚴重的低鈣血癥則很可能因心肌收縮力嚴重受損而引起繼發(fā)性心肌病變，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭和心臟擴大[7]。而在晚期心力衰竭時, 由于β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)力減弱，對內(nèi)源性兒茶酚胺和外源性β腎上腺素能受體興奮藥的反應均會明顯地下降，因而心臟的收縮狀況甚至會更多地依賴于非腎上腺素能的鈣機制。酸中毒和低氧血癥降低肌鈣蛋白與鈣的親和性而加重心肌的功能障礙[8]。

此外，Taylor等[9]認為，Ca2+還影響腎小管對Na+的重吸收。當?shù)脱}時，Na+排泄減少，從而引起水鈉潴留，可加重心臟負荷。

有研究認為特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥導致的低鈣性心肌病所引起心臟結(jié)構(gòu)改變的過程是可逆的，經(jīng)過補鈣治療后心臟結(jié)構(gòu)及功能可以恢復[10-11]，但也有個案報道經(jīng)過補鈣等相關(guān)治療后心室擴張及收縮功能沒有明顯的恢復[12]，但目前大多數(shù)的研究表明特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥導致的低鈣性心肌病經(jīng)過補鈣等治療后其心功能是可以恢復的。

3.1.2低血鎂

鎂離子缺乏對心肌病的發(fā)生有重要影響，這一點已為文獻所證實[13]。甲狀旁腺功能減退時PTH缺乏，腸道鎂吸收作用減弱，以及由此所致的高磷血癥都可使血鎂濃度降低，而低鎂血癥又進一步影響PTH的合成和釋放，兩者形成惡性循環(huán)，加重病情發(fā)展。此外，鎂缺乏時，鈉-鉀-ATP酶活性降低，導致細胞內(nèi)鉀減少，同時腎臟保鉀能力降低，尿排鉀增多，導致低鉀血癥，亦可加重心力衰竭或誘發(fā)心律失常[14]。

3.1.3低PTH

如前所述，PTH對心臟具有正性變力、變時作用，該作用一方面與調(diào)節(jié)Ca2+進入心肌細胞有關(guān)，另一方面與增加心肌內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放有關(guān)。當PTH缺乏時，對心臟的正性肌力作用減弱，與低血鈣、低血鎂在致心力衰竭中起協(xié)同作用。

3.2甲狀旁腺功能減退與QT間期延長

甲狀旁腺功能減退性心肌病患者除有心臟擴大、心悸、氣促、浮腫等心力衰竭表現(xiàn)外, 尚可有因低血鈣心肌復極延長所致的QT和ST間期延長等心電圖表現(xiàn)[15]。

低血鈣時，由于對Na+內(nèi)流的屏障作用減弱，使快反應細胞0相最大上升速率和4相自動除極化速率加快，閾電位下移，導致傳導性增快、自律性增高；使慢反應細胞Ca2+內(nèi)流減慢，導致傳導性和自律性均降低[16]。輕度低血鈣時，出現(xiàn)ST段水平延長、QT間期延長和T波低平或倒置，一般不引起心律失常；重度低血鈣時，可出現(xiàn)各種期前收縮，偶可出現(xiàn)心動過速。

低血鈣所致QT間期延長不同于其他電解質(zhì)紊亂(如低血鉀)、藥物作用(如奎尼丁、胺碘酮等)所致QT間期延長，其表現(xiàn)為特征性的ST段平坦性延長[17]，類似的情況只出現(xiàn)于低溫時。一般認為低鈣使心肌動作電位曲線中2位相延長，反映在心電圖上為ST段延長。當血鈣<1.5 mmol/L時，ST段多延長，且與血鈣降低的程度呈正比，當血鈣恢復后，ST段很快恢復正常。

3.3甲狀旁腺功能減退與房室傳導阻滯

如前所述，在心電圖中QT間期代表心室肌除極和復極的總時間，Ca2+的缺乏主要使心肌細胞動作電位的第2相平臺期延長，在心電圖主要表現(xiàn)為ST段水平延長，心肌絕對不應期延長。與此同時，如果導致竇性P波落在前一心動周期的心室絕對不應期內(nèi)(T波前)，不能下傳，否則會引起功能性的2∶1房室傳導阻滯(AVB)[18]，而非病理性AVB。

這種由低鈣引起的功能性2∶1 AVB多在新生兒期發(fā)生[19]，首先這與新生兒期Ca2+代謝特點有關(guān)：(1)妊娠后期鈣經(jīng)胎盤輸入的量增加，使胎兒血鈣值偏高，降鈣素水平較高，出生后來自母體的鈣供應中斷，較高的降鈣素水平會導致低鈣血癥；(2)新生兒出生后可有暫時性、生理性甲狀旁腺功能降低；(3)早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低出生體質(zhì)量兒，胎兒期鈣儲備不足；(4)缺氧缺血、炎癥等應激狀態(tài)下體內(nèi)分解代謝增加引起內(nèi)源性磷分泌增多，血鈣進一步下降[20]。其次新生兒期交感神經(jīng)占優(yōu)勢，心率通常為110～150次/min，心電活動各間期及各波形的時間較短，一旦出現(xiàn)不應期延長，竇房結(jié)發(fā)出的高頻率激動就有可能落在絕對不應期，出現(xiàn)心肌不應答的電生理現(xiàn)象[21]。

QT間期延長伴功能性2∶1 AVB的臨床治療非常棘手，治療關(guān)鍵在于盡快恢復房室1∶1傳導[22]。另外需注意的是，影響心室率的主要是血清游離鈣離子濃度，因此在臨床上有大部分患兒血清鈣<1.5 mmol/L，但并沒有出現(xiàn)AVB，這與血清總鈣降低，但游離鈣濃度并未低于0.5 mmol/L有關(guān)[20]。

4結(jié)語

綜合目前國內(nèi)外文獻報道，甲狀旁腺功能減退所致心臟損害經(jīng)補充鈣劑等治療可取得滿意療效。然而鑒于本病發(fā)病率較低，廣大醫(yī)生往往缺乏了解, 容易造成漏診、誤診。因而應提高對甲狀旁腺功能減退所致心臟損害的認識，對于長期心力衰竭常規(guī)治療效果不佳以及特別是新生兒的頑固性房室傳導阻滯要警惕是否有本病的原因存在，及時給予篩查和處理。

還應該看到，目前國內(nèi)外關(guān)于甲狀旁腺功能減退所致心臟損害的診治進展多以個案報道為主，由于觀察病例少，經(jīng)驗不足，還存在許多值得探討和規(guī)范的觀點和問題，有待于今后不斷完善。

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Hypoparathyroid and Cardiac Damage

ZHAO Cheng, ZHU Dan

(DepartmentofCardiology,KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

【Abstract】Parathyroid hormone is closely related to the cardiovascular system, and its metabolic disorders and can lead to cardiac dysfunction, especially in patients with hypothyroidism.Continuous low calcium and magnesium levels can lead to ventricular dilatation and cardiac dysfunction,and can cause many kinds of arrhythmia.

【Key words】Hypoparathyroid;Heart failure;QT interval prolongation; Atrioventricular block

收稿日期：2015-06-24修回日期：2015-10-20

【中圖分類號】R582+.2；R54

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：趙誠 (1991—)，在讀博士，主要從事心臟病的臨床和基礎研究。Email: zhaocheng142857@163.com通信作者：朱丹(1980—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事心臟病的臨床和基礎研究。Email: Andrea_Zhu@163.com