范東偉　陳仲?gòu)?qiáng)　王宏宇　綜述

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京100144； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191)

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·主題綜述·

骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

范東偉1,2陳仲?gòu)?qiáng)2王宏宇1綜述

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京100144； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191)

【摘要】在老年人群中，骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈硬化很常見(jiàn)，且二者的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而明顯上升。近年來(lái)研究顯示骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈硬化的發(fā)病相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動(dòng)脈硬化或者鈣化過(guò)程復(fù)雜，類(lèi)似正常的成骨過(guò)程。例如，像骨形成發(fā)生蛋白家族、基質(zhì)Gla蛋白、骨保護(hù)素等蛋白或基因既在成骨過(guò)程中發(fā)揮重要作用，又在動(dòng)脈硬化或鈣化過(guò)程中起作用。還有一些因素，如氧化應(yīng)激、炎癥、脂代謝也發(fā)揮重要作用。此外，治療骨質(zhì)疏松癥的一些藥物對(duì)動(dòng)脈硬化也有保護(hù)作用。綜上所述，現(xiàn)從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和臨床藥物治療三方面對(duì)骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈硬化疾病關(guān)系的新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松；動(dòng)脈硬化；血管鈣化

血管疾病是危害人類(lèi)健康的主要疾病，骨質(zhì)疏松癥是老年人，特別是絕經(jīng)后女性的常見(jiàn)疾病，由于這兩類(lèi)疾病發(fā)病率高，并發(fā)癥危險(xiǎn)，一直是臨床研究的熱點(diǎn)疾病。最近10年，越來(lái)越多的研究顯示，骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈硬化的發(fā)病具有相關(guān)性。隨著對(duì)二者關(guān)系的深入研究，進(jìn)一步證實(shí)在老年人群，特別是絕經(jīng)后女性中，骨質(zhì)疏松癥與血管疾病(特別是動(dòng)脈硬化)發(fā)病率升高，且在發(fā)病機(jī)制上有共同點(diǎn)[1]?，F(xiàn)從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和臨床藥物治療三個(gè)方面對(duì)骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈硬化關(guān)系的新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1概念

動(dòng)脈硬化(arterial stiffness, AS)是一個(gè)逐漸發(fā)生、發(fā)展的病理過(guò)程，通常在臨床癥狀出現(xiàn)前20～30 年就已出現(xiàn)AS病變。AS是一種全身彌漫性的病理狀態(tài)，可同時(shí)累及冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和其他動(dòng)脈。脂紋是AS最早可辨認(rèn)的病理改變，發(fā)生在血管壁最內(nèi)層，即內(nèi)膜層，隨著病程進(jìn)展脂紋發(fā)展為中間病變，主要是由吞噬脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞組成，最后才發(fā)展為嚴(yán)重的突出于管腔的粥樣斑塊，AS所致血管壁結(jié)構(gòu)的病理改變?cè)诔曪@像下主要表現(xiàn)為血管壁增厚，主要是動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚及斑塊形成。血管壁動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚是AS的早期指征，而有鈣化的斑塊是較晚期的病變，冠心病的基本病變是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈鈣化是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的鈣鹽沉著，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志，冠狀動(dòng)脈鈣化的出現(xiàn)即意味著冠狀動(dòng)脈硬化的存在，冠狀動(dòng)脈鈣化的檢查對(duì)于冠心病的預(yù)測(cè)和診斷有重要意義。由于頸動(dòng)脈表淺，易被體表超聲檢測(cè)，是超聲檢測(cè)體表大動(dòng)脈粥樣硬化最常采用的部位。采用高分辨率彩色多譜勒超聲進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊的測(cè)量，其結(jié)果與病理及組織學(xué)對(duì)照研究結(jié)果一致，可較好地反映血管動(dòng)脈粥樣硬化情況，可作為反映AS的指標(biāo)[2]。

最早根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義：骨質(zhì)疏松以骨量減少(指骨礦物質(zhì)與骨基質(zhì)等比例的減少)，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化(指由于骨組織的吸收和形成失衡等原因所致，表現(xiàn)為骨小梁結(jié)構(gòu)破壞、變細(xì)和斷裂)為特征致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折(指對(duì)負(fù)荷承受能力降低而易于發(fā)生微細(xì)骨折或完全骨折)的一種全身性骨骼代謝疾病。目前,骨質(zhì)疏松較為一致的定義由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出，即骨質(zhì)疏松癥是由于各種原因?qū)е鹿菑?qiáng)度下降從而引發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的骨骼系統(tǒng)性疾病，其特點(diǎn)是骨量減少和/或骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞，使骨強(qiáng)度下降及骨脆性增加，從而極易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[3]。隨著人口的老齡化，骨密度逐漸下降，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率不斷上升。骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)已成為一個(gè)全球范圍、不斷增長(zhǎng)、主要的衛(wèi)生與健康問(wèn)題[4]。

2流行病學(xué)

如前所述，骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為特征的全身性、代謝性疾病，在老年人特別是絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率高。而AS的病理變化主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的大、中型動(dòng)脈，使其管壁增厚，失去彈性，導(dǎo)致狹窄，最終導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死，甚至猝死而危及患者的生命。隨著壽命延長(zhǎng)，患者就診年齡后移，在臨床上常見(jiàn)到患者同時(shí)具有骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈硬化兩種疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。Kiel等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)554例、隨訪超過(guò)25年的關(guān)于骨量丟失和AS發(fā)展的Framingham縱向隊(duì)列研究結(jié)果顯示，骨量丟失嚴(yán)重的老年女性，其冠狀動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重，提示二者有相關(guān)性。另一項(xiàng)隨訪超過(guò)6年的研究顯示[6]：頸動(dòng)脈有斑塊的患者，其骨質(zhì)疏松發(fā)病率顯著增加，Collins等[7]對(duì)5 781例年齡>65歲的社區(qū)老年男性進(jìn)行隨訪超過(guò)5年的隊(duì)列研究顯示：隨著外周血管病變的發(fā)生率升高，骨量丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。國(guó)內(nèi)Zhou等[8]對(duì)重慶地區(qū)1 724例年齡>50歲絕經(jīng)后女性進(jìn)行超過(guò)5年的隊(duì)列隨訪研究顯示：動(dòng)脈鈣化與椎體骨折密切相關(guān)，動(dòng)脈鈣化顯著增加椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3共同的發(fā)病機(jī)制

流行病研究結(jié)果提示骨質(zhì)疏松和AS密切相關(guān)[9]，如果能闡明其中的發(fā)病機(jī)制，將會(huì)對(duì)患有兩種疾病的患者群體提供科學(xué)的防治建議和指導(dǎo)；同時(shí)也將會(huì)對(duì)單一疾病的防治提供科學(xué)的早期預(yù)警幫助[10]。研究顯示：AS不但能引起心腦腎的病理變化，而且能造成骨組織的病理變化，表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)含量下降，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而隨著老人年齡增大，攝入鈣減少，經(jīng)尿排出的鈣增加，使血鈣降低，缺鈣繼發(fā)性地引起甲狀旁腺激素上升，使骨吸收增加，從而使血鈣又上升。骨游離出的鈣離子在動(dòng)脈壁內(nèi)膜中沉著增多，從而促進(jìn)了血管壁粥樣硬化或鈣化，使血管順應(yīng)性降低。同時(shí)在細(xì)胞水平，鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入增加后，會(huì)引起AS的一系列反應(yīng)，過(guò)多的鈣使血管平滑肌細(xì)胞鈣內(nèi)流及鈉外流增多，還造成血管收縮。因此，兩種疾病的產(chǎn)生及發(fā)病機(jī)制互有影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和鈣化部位含有多種骨代謝相關(guān)蛋白及成骨細(xì)胞標(biāo)志物，從而認(rèn)識(shí)到血管壁的鈣化與骨的礦化作用可能有內(nèi)在分子聯(lián)系。目前研究較多的是RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23/Klotho軸、氧化的脂質(zhì)、胎球蛋白A和循環(huán)的鈣化細(xì)胞[11-13]。

3.1RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)

核因子кB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，前體破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)[14]。核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand，RANKL)也屬于腫瘤壞死因子家族成員，主要由成骨細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨核細(xì)胞生成。RANK與RANKL結(jié)合后，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和成熟，促進(jìn)骨吸收。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是一種糖蛋白，由成骨細(xì)胞分泌[15]。OPG敲除小鼠除了出現(xiàn)進(jìn)行性的骨質(zhì)疏松外，還發(fā)生了主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈的中層鈣化。OPG與RANKL具有高度親和性，因此可阻止RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟，抑制骨吸收。RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化成熟以及活性方面發(fā)揮了重要作用。RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞同樣有表達(dá)，在血管硬化中發(fā)揮作用[16-17]。RANKL可誘導(dǎo)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞生成骨形成蛋白2促進(jìn)血管硬化[16]。臨床研究顯示血清OPG水平升高與血管鈣化、冠心病有關(guān)，可作為心血管疾病危險(xiǎn)因素之一，以及人群中心血管疾病和病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，此外，高血壓患者血漿OPG水平高于血壓正常者，OPG可作為監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮功能和預(yù)測(cè)心血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物。以上研究結(jié)果提示OPG水平升高可能是一種機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制[18-19]。

3.2成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23/Klotho軸

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)是一種參與血磷調(diào)節(jié)的激素，由骨組織產(chǎn)生，作用于腎臟，控制磷的排泄和維生素D的生物合成[20-22]。Klotho蛋白是一種膜蛋白，參與FGF-23的調(diào)控，Klotho基因缺乏可使FGF-23與其受體的親和力下降，導(dǎo)致FGF-23無(wú)法調(diào)節(jié)磷的代謝[23]。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示FGF-23/Klotho軸可直接作用于骨組織，抑制骨組織礦化。人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)FGF-23水平與動(dòng)脈僵硬度和血管內(nèi)皮功能紊亂以及嚴(yán)重的全身AS顯著相關(guān)。在慢性腎臟疾病和心血管疾病患者中，F(xiàn)GF-23水平增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[24]。但在非慢性腎臟疾病和非心血管疾病患者中，F(xiàn)GF-23水平和心血管疾病病死率無(wú)關(guān)。雖然磷水平升高總是與血管鈣化有關(guān)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FGF-23水平升高與AS的起始和進(jìn)展不直接相關(guān)，F(xiàn)GF-23水平升高可能是為了保護(hù)骨組織、腎臟和血管，減少高磷血癥對(duì)它們的不利影響。高磷血癥相關(guān)的血管細(xì)胞分化和鈣化的機(jī)制可能是通過(guò)磷酸鈣晶體誘導(dǎo)骨形成蛋白和骨橋蛋白的合成[25-28]。

3.3氧化的脂質(zhì)、胎球蛋白A、循環(huán)鈣化細(xì)胞

脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積引起動(dòng)脈粥樣硬化，引起早發(fā)性和進(jìn)展迅速的心腦血管和周?chē)懿∽儭Ｄ承┘易逍匝惓？捎谇啻浩谇鞍l(fā)生冠心病，甚至心肌梗死。近年研究發(fā)現(xiàn)，氧化的脂質(zhì)可導(dǎo)致骨代謝異常，引起骨質(zhì)疏松癥。胎球蛋白A是抑制礦化的蛋白質(zhì)，主要在肝臟合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明胎球蛋白A可防止血管鈣化。循環(huán)鈣化細(xì)胞是指成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞。這些細(xì)胞通過(guò)血液運(yùn)輸，成為骨重建和血管鈣化的主要調(diào)節(jié)者[29-30]。骨質(zhì)疏松和血管鈣化通常與衰老有關(guān)，并且可在一定情況下加速二者的發(fā)展，如慢性腎臟疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病。而炎癥反應(yīng)在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了非常重要的作用，可同時(shí)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。因此，可推斷炎癥反應(yīng)是連接骨質(zhì)疏松、循環(huán)鈣化細(xì)胞和血管鈣化改變的關(guān)鍵點(diǎn)。

4臨床藥物

目前骨質(zhì)疏松癥伴有血管疾病的藥物有很多種，現(xiàn)主要介紹他汀類(lèi)藥物、雙膦酸鹽類(lèi)藥物和生物制劑。

4.1他汀類(lèi)藥物

研究顯示，他汀類(lèi)藥物不但可降低高脂血癥、冠心病患者的心血管事件，而且還可以改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后[29]。研究顯示，他汀類(lèi)藥物除了降低血脂來(lái)保護(hù)心血管，其還有諸如內(nèi)皮保護(hù)、抗炎癥、抗氧化、增加斑塊穩(wěn)定性的作用。前瞻性試驗(yàn)顯示，他汀類(lèi)藥物治療(甚至是數(shù)周或數(shù)月)可預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折。辛伐他汀治療5周，雌鼠骨形成和骨小梁體積明顯增加。他汀類(lèi)藥物是潛在的有效治療絕經(jīng)期冠心病伴骨質(zhì)疏松患者的藥物。

4.2雙膦酸鹽類(lèi)藥物

阿侖膦酸鈉是目前抗骨質(zhì)疏松的主要用藥之一，通過(guò)抑制細(xì)胞的甲羥戊酸代謝途徑，抑制了膽固醇等的合成，從而抑制了破骨細(xì)胞的骨吸收功能，并能誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收，阻止骨鈣釋放。動(dòng)物試驗(yàn)表明該藥能抑制腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，抑制兔主動(dòng)脈粥樣硬化病變部位的鈣鹽沉積。也有研究顯示：二膦酸鹽抑制巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的攝取，防止泡沫細(xì)胞的形成，直接作用于血管壁發(fā)揮血管保護(hù)作用。

4.3生物制劑

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的概念越來(lái)越深入人心，生物制劑在骨質(zhì)疏松和心血管疾病治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用，可能模糊了一些傳統(tǒng)疾病的分類(lèi)，例如新基因、新靶點(diǎn)在傳統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用[31]。

硬化蛋白是一種由骨細(xì)胞分泌的成骨細(xì)胞活性抑制劑。單克隆抗體romosozumab可與硬化蛋白結(jié)合，并增加骨形成。McClung等[32-33]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，探討該藥對(duì)419例年齡 55～85歲的絕經(jīng)后低骨量女性的影響。對(duì)照組為非盲活性藥物組(口服阿侖膦酸鈉，每周70 mg 或皮下注射特立帕肽，20 μg/d)。主要終點(diǎn)是治療12個(gè)月后腰椎骨密度從基線變化的百分比。次要終點(diǎn)包括其他部位骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化百分比。結(jié)果顯示，romosozumab組腰椎骨密度增加11.3%，而安慰劑組腰椎骨密度下降0.1%，阿侖膦酸鈉組腰椎骨密度增加4.1%，特立帕肽組腰椎骨密度增加7.1%。有趣的是，硬化蛋白在血管鈣化組織中有表達(dá)，硬化蛋白在脈管系統(tǒng)發(fā)揮的旁分泌抗礦化作用是否與其在骨組織中作用相似仍有待證明。最新的臨床數(shù)據(jù)顯示透析患者循環(huán)硬化蛋白水平與病死率呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示：更加深入了解骨-血管軸的病理生理，才能更加準(zhǔn)確地評(píng)估長(zhǎng)期romosozumab治療對(duì)患者心血管健康的影響，特別是在心血管疾病高危人群中[34]。

5展望

骨質(zhì)疏松癥與AS是系統(tǒng)性病癥，均隨著年齡而發(fā)生發(fā)展[35]。中國(guó)血管病變?cè)缙跈z測(cè)技術(shù)指南[36]中關(guān)于AS的早期評(píng)估指標(biāo)眾多，如心踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index, CAVI)和頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity, CF-PWV)。目前關(guān)于CF-PWV的研究已證實(shí)，其可作為無(wú)創(chuàng)性動(dòng)脈僵硬度評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。而CAVI是近幾年出現(xiàn)的新的動(dòng)脈僵硬度評(píng)估指標(biāo)[37-38]，其在檢測(cè)時(shí)不依賴于即刻血壓的變化。許多研究表明，血管病家族史及心血管疾病的危險(xiǎn)因子如血脂、N末端腦鈉肽、同型半胱氨酸等與CAVI 顯著相關(guān)[37, 39-41]。因此關(guān)于骨質(zhì)疏松癥患者，早期進(jìn)行血管評(píng)估并進(jìn)行血管健康分級(jí)[42]是否會(huì)臨床獲益還需進(jìn)一步研究。此外，骨質(zhì)疏松和AS的機(jī)制研究已涉及到能量代謝和腦神經(jīng)的參與[43-44]，對(duì)其行進(jìn)一步研究，可為骨質(zhì)疏松和AS性疾病的防治尋找新的靶點(diǎn)。

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Correlation Between Osteoporosis and Arterial Stiffness

FAN Dongwei1,2, CHEN Zhongqiang2, WANG Hongyu1

(1.PekingUniversityShougangHospital,Beijing100144,China; 2.PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

【Abstract】Osteoporosis and arterial stiffness, two multifactorial and degenerative diseases, accompany the aging process. Many studies have shown in the last years a possible correlation between arterial stiffness and osteoporosis. Animal studies show that arterial stiffness/calcification is a complex mechanism that involves similar pathways described in the normal bone osteogenesis. Genes and proteins like BMPs, MGP, osteoprotegerin play an important role at the bone level but are also highly expressed in the calcified vascular tissue. Other factors like oxidative stress, inflammation, lipids metabolism are involved in this complex process. Moreover, the medications used for treating osteoporosis also inhibit the arterial stiffness/calcification process. In this review, the recent progress of association between the two diseases in epidemology, physiopathology and treatment will be discussed.

【Key words】Osteoporosis;Arterial stiffness;Vascular calcification

收稿日期：2016-02-17

【中圖分類(lèi)號(hào)】R543.5; R681

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：范東偉(1978—)，博士，主要從事骨病研究。Email:fdw@bjmu.edu.cn通信作者：陳仲?gòu)?qiáng)(1958—)，教授，博士，主要從事骨科疾病研究。Email:chenzq@bjmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(30801156，81071505)；北京市石景山區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目

王宏宇(1967—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事血管病變的臨床工作及相關(guān)研究。Email:hongyuwang@188.com