楊天倫　綜述

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙410008)

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內(nèi)皮損傷與阿司匹林內(nèi)皮保護(hù)作用

楊天倫綜述

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙410008)

【摘要】血管內(nèi)皮細(xì)胞除作為血液與間質(zhì)組織間的屏障外，還可分泌多種活性物質(zhì)，以保持血管舒張及收縮因子間的平衡，參與血小板功能調(diào)節(jié)和凝血因子的清除和纖維溶解過(guò)程，調(diào)節(jié)血管平滑肌生長(zhǎng)；調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)過(guò)程。一旦在某種或多種危險(xiǎn)因素的作用下發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致一系列的病理生理反應(yīng)、血管重構(gòu)和斑塊形成，因此內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化事件的預(yù)防，在內(nèi)皮損傷發(fā)生之時(shí)即應(yīng)啟動(dòng)，多項(xiàng)研究證實(shí)經(jīng)典抗血小板藥物阿司匹林具有顯著的內(nèi)皮保護(hù)作用，可顯著修復(fù)改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能?，F(xiàn)對(duì)內(nèi)皮損傷及阿司匹林的內(nèi)皮保護(hù)作用進(jìn)展做簡(jiǎn)要概述，從而強(qiáng)化臨床醫(yī)生對(duì)于內(nèi)皮損傷的認(rèn)識(shí)，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中及早給予干預(yù)，最大程度地延緩疾病的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)皮損傷；阿司匹林；內(nèi)皮保護(hù)

1內(nèi)皮損傷與動(dòng)脈粥樣硬化

在1999年Ross修正的“損傷反應(yīng)”學(xué)說(shuō)中，便將內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起[1]。在各種危險(xiǎn)因素的作用下發(fā)生內(nèi)皮損傷時(shí)，可引起一系列的病理生理反應(yīng)，血管舒縮平衡狀態(tài)被打破，直接導(dǎo)致血管重構(gòu)和斑塊形成，引發(fā)AS和心血管事件的發(fā)生。究其發(fā)生機(jī)制，內(nèi)皮功能損傷的病理狀態(tài)下為血小板、白細(xì)胞、細(xì)胞因子活化及黏附提供有利條件，增加血管壁對(duì)氧化脂蛋白和炎癥介質(zhì)的通透性，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生及AS斑塊形成[2]。

已有大量研究表明內(nèi)皮功能障礙與已知的AS危險(xiǎn)因素明顯相關(guān)，臨床常見(jiàn)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等，另外還包括一些不可改變的因素如衰老、絕經(jīng)等，并且內(nèi)皮功能障礙也與危險(xiǎn)因素存在的數(shù)量相關(guān)[3-4]。上述危險(xiǎn)因素與內(nèi)皮損傷發(fā)生的相關(guān)性得到近年臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。一項(xiàng)研究顯示內(nèi)皮功能障礙與心血管疾病的代謝危險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、高血糖)均顯著相關(guān),高血壓人群的內(nèi)皮損傷典型標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)顯著高于非高血壓人群(7.43 vs 5.39 mg/L，P<0.001)，總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L人群的hs-CRP顯著高于TC<6.22 mmol/L者(11.63 mg/L vs 5.85 mg/L，P<0.001)，空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L人群的hs-CRP顯著高于FPG<5.6 mmol/L者(9.98 mg/L vs 5.50 mg/L，P<0.001)[4]。吸煙者的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)水平顯著高于不吸煙者[(0.60±0.09)μmol/L vs (0.49±0.08)μmol/ L,P<0.001][5]。一項(xiàng)研究顯示高同型半胱氨酸患者內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)數(shù)量顯著低于同型半胱氨酸正常者[(63.9±11.7) vs (91.5±14.2),P<0.01][6]。這些危險(xiǎn)因素可損害內(nèi)皮功能，并進(jìn)而引起AS和一系列心血管事件的發(fā)生。

心血管事件的發(fā)生最初是從內(nèi)皮功能受損開(kāi)始的，由于內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致血管重構(gòu)和斑塊形成破裂等一系列變化，最終導(dǎo)致了心血管事件的發(fā)生。一項(xiàng)研究顯示冠心病組血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油誘導(dǎo)的血管舒張功能(NMD)較冠狀動(dòng)脈正常組顯著降低(P=0.000 1)，并且內(nèi)皮功能障礙的嚴(yán)重程度與冠心病的范圍和嚴(yán)重程度有相關(guān)性[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能與獨(dú)立于主要心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素外的死亡、心肌梗死及腦卒中復(fù)合終點(diǎn)的5年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明內(nèi)皮功能障礙與2型糖尿病(HR=1.69)、胰島素抵抗(HR=1.92)或糖代謝異常(HR=1.50)協(xié)同增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究顯示糖尿病前期伴有肥胖患者內(nèi)皮功能障礙反映的心血管代謝變化，是災(zāi)難性心血管事件的早期危險(xiǎn)標(biāo)記[10]，上述研究均證實(shí)了血管內(nèi)皮損傷及功能障礙與心血管事件發(fā)生的關(guān)系密切，因此血管內(nèi)皮功能障礙是這類人群的一個(gè)關(guān)鍵治療目標(biāo)。如何延緩內(nèi)皮損傷，以及通過(guò)可能的檢測(cè)，進(jìn)行及早的干預(yù)，對(duì)延緩或預(yù)防AS及心血管事件的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

2內(nèi)皮損傷的檢測(cè)

目前對(duì)于測(cè)定內(nèi)皮功能有一系列的方法包括直接及間接測(cè)定方法。直接測(cè)定法即通過(guò)測(cè)定血液中的生化變化來(lái)反映血管內(nèi)皮功能，比如多種內(nèi)皮損傷標(biāo)志物檢測(cè)。間接測(cè)定法即通過(guò)測(cè)定某一段血管的血管內(nèi)徑、血流量來(lái)間接測(cè)定血管內(nèi)皮功能。

直接測(cè)定法中，常見(jiàn)標(biāo)志物包括血管假性血友病因子(vWF)、hs-CRP、血栓調(diào)節(jié)蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮素、P-選擇素等。近年來(lái)，對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷機(jī)制的探索日益成為血栓性疾病研究的重要方向，但目前尚無(wú)一種標(biāo)志物成為臨床常規(guī)使用的指標(biāo)。vWF在各類標(biāo)志物中具有特殊的地位，由于vWF幾乎僅由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，因此該指標(biāo)水平的變化可敏感反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷、異常活化或功能障礙的存在[11]。臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。原發(fā)性高血壓幾乎均伴有血管內(nèi)皮損傷，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者vWF含量顯著高于正常人群組(170.60% vs 34.54%，P<0.01)[12]；另外，內(nèi)皮受損和AS是慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，CRP直接參與了炎癥與AS等心血管疾病，是心血管疾病最強(qiáng)有力的預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子[13]。而hs-CRP是特異性更高的反映內(nèi)皮受損和炎癥發(fā)生的標(biāo)志物。一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明伴有高血壓、高血脂、高血糖等心血管疾病危險(xiǎn)因素人群的hs-CRP水平顯著高于不伴有危險(xiǎn)因素的人群(6.49 mg/L vs 4.62 mg/L，P<0.001)[7]。

間接測(cè)定法主要是通過(guò)檢測(cè)內(nèi)皮功能來(lái)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮損傷情況，包括FMD檢測(cè)、脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)、計(jì)算動(dòng)脈反射波增強(qiáng)指數(shù)(augumentation index，AI)等，最常用的是FMD檢測(cè)，即通過(guò)測(cè)量肱動(dòng)脈FMD以評(píng)估血管內(nèi)皮功能，這種血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，間接反映了內(nèi)皮釋放一氧化氮的功能，進(jìn)而評(píng)估內(nèi)皮功能。近年一項(xiàng)研究對(duì)804例受試者進(jìn)行臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)和FMD檢測(cè)，結(jié)果顯示高血壓前期組baPWV比高血壓組低[(1 419.98±209.18)cm/s vs(1 487.92±316.99)cm/s，P<0.001]，F(xiàn)MD比高血壓組高[(6.84±2.64)% vs (6.45±2.46)%，P<0.001]，與血壓正常組相比差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[正常組分別為(1 243.33±170.52)cm/s和(8.01%±2.78%)][14]。這說(shuō)明在高血壓前期人群中，血管內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)開(kāi)始，而高血壓人群中內(nèi)皮損傷更甚，因此早期開(kāi)展血管內(nèi)皮功能的檢測(cè)和干預(yù)可以避免AS的進(jìn)展和惡化。

較新的內(nèi)皮損傷指標(biāo)包括循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞、植物血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體、EPC等。近年，內(nèi)皮細(xì)胞微粒已經(jīng)被描述成為一種新的內(nèi)皮功能不全的標(biāo)志物，其定量檢測(cè)結(jié)果可作為內(nèi)皮功能紊亂的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但目前EMPs的檢測(cè)還未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[15]。

3阿司匹林的內(nèi)皮保護(hù)作用

改善內(nèi)皮損傷對(duì)于逆轉(zhuǎn)血管功能受損和遏制心血管疾病發(fā)生意義重大。經(jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)阿司匹林除卓越的抗血小板、預(yù)防心血管事件作用外，還具有顯著的內(nèi)皮保護(hù)作用。日本一項(xiàng)研究納入139例平均年齡60歲的冠狀動(dòng)脈造影正常者并分為2組：組Ⅰ予阿司匹林，其中組Ⅰa 予阿司匹林100 mg，組Ⅰb予阿司匹林500 mg；組Ⅱ未予阿司匹林，觀察服藥后冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示100 mg低劑量阿司匹林組冠狀動(dòng)脈直徑變化率最低，表明該劑量阿司匹林對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能具有積極的保護(hù)作用[16]。一項(xiàng)研究中18例高血壓患者服用162 mg/d阿司匹林8周，評(píng)估阿司匹林對(duì)高血壓患者內(nèi)皮功能的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后FMD分別為6.4%和10.4%(P<0.000 4)，顯示阿司匹林顯著改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能[2]。并且阿司匹林在發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)的作用下，可顯著改善臨床結(jié)果。一項(xiàng)包含14項(xiàng)研究10萬(wàn)余例參與者的薈萃分析顯示阿司匹林可使主要心血管事件降低10%，心肌梗死降低14%，缺血性卒中降低14%；使男性心肌梗死降低29%，女性缺血性卒中降低23%；使男性糖尿病患者心肌梗死降低35%[17]。

關(guān)于阿司匹林內(nèi)皮保護(hù)作用的機(jī)制，多項(xiàng)研究也作了相關(guān)探討。早年研究顯示阿司匹林通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷積聚防止內(nèi)皮氧化損傷而達(dá)到內(nèi)皮保護(hù)作用[18]。近年來(lái)對(duì)血漿低密度脂蛋白(LDL)亞組份與冠心病關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，其中小而密LDL在AS的發(fā)生中起重要作用，是冠心病的危險(xiǎn)因子，研究發(fā)現(xiàn)血清LDL亞組L5水平在ST段抬高型心肌梗死患者中顯著升高。L5通過(guò)一系列反應(yīng)可以啟動(dòng)損害人的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，而低質(zhì)量濃度阿司匹林可抑制此作用，該研究結(jié)果為阿司匹林用于心肌梗死的預(yù)防新機(jī)制提供了證據(jù)[19]。抵抗素是一種脂肪細(xì)胞因子，可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活性，增加AS的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究表明，阿司匹林可通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶、活性氧和內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)，防止抵抗素引起的內(nèi)皮功能障礙[20]。另外，一項(xiàng)研究顯示，阿司匹林可下調(diào)NADPH氧化酶(NOX4)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，減輕氧化應(yīng)激并通過(guò)增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。因此，阿司匹林可能具有抗氧化修飾LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[21]。

因此，鑒于內(nèi)皮損傷在AS及心血管事件發(fā)生中的始動(dòng)地位和關(guān)鍵作用，及早服用阿司匹林發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用，對(duì)心血管事件進(jìn)行一級(jí)預(yù)防很有必要。除了各權(quán)威指南推薦的應(yīng)服用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的適用指征外，近年有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化情況可幫助冠心病和糖尿病進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以指導(dǎo)阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防。不論各年齡組、性別、伴有危險(xiǎn)因素情況，冠狀動(dòng)脈鈣化是無(wú)癥狀糖尿病患者死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子；研究還明確指出冠狀動(dòng)脈鈣化≥100的冠心病患者服用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防可凈獲益[22-23]。

4小結(jié)

內(nèi)皮損傷可由高血壓、高血脂、糖尿病等多種危險(xiǎn)因素引發(fā)，是AS發(fā)生的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并可增加多種心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此早期識(shí)別和改善內(nèi)皮損傷尤為重要。在臨床診治中可以通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，如各危險(xiǎn)因素的發(fā)病情況，進(jìn)一步檢查內(nèi)皮損傷的臨床表現(xiàn)，如動(dòng)脈斑塊、hs-CRP等，從而做出適當(dāng)?shù)呐R床決策，在評(píng)估患者安全的前提下進(jìn)行阿司匹林抗血小板和血管內(nèi)皮保護(hù)治療。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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Endothelial Injury and Protective Effect of Aspirin

YANG Tianlun

(DepartmentofCardiology,XiangyaHospitalofCentre-southUniversity,Changsha410008,Hunan,China)

【Abstract】Vascular endothelial cells, except as a barrier between the blood and interstitial tissue, can secrete a variety of bioactive substances to maintain the balance between vascular relaxation and contraction factors.As well as regulate platelet function, clearance and fibrinolysis of coagulation factor, which can also regulate vascular smooth muscle growth and inflammatory and immune responses.Once the vascular endothelial injury occurred causing endothelial dysfunction due to one or more risk factors, it will result in a series of pathological and physiological reactions, vascular remodeling and plaque formation, so endothelial injury is the initiating factor and key link of atherosclerosis.The prevention of an atherosclerosis event should be initiated at the time of the endothelial injury occurrence.A number of studies have confirmed that the classic antiplatelet drug aspirin possesses significant endothelial protection, which can significantly improve the endothelium dependent vascular relaxation function.In this article, we will offer a brief overview of endothelial injury and the protective effect of aspirin, thereby strengthening understanding of endothelial injury, providing intervention as soon as possible in the development of cardiovascular disease to delay the disease progression to the full extent.

【Key words】Endothelial injury; Aspirin; Endothelial protection

收稿日期：2015-10-27

【中圖分類號(hào)】R 973+2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：楊天倫(1957—)，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事高血壓病防治、冠心病介入治療、心力衰竭治療、心血管危重癥病搶救及心理治療研究。Email：tianluny@163.com