王晶于　綜述　李驪華　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

?

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與難治性高血壓

王晶于綜述李驪華審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征不僅是高血壓的獨立危險因素，還是難治性高血壓的重要病因之一。改善患者睡眠呼吸暫停低通氣情況可為難治性高血壓的治療提供方法。現(xiàn)對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征作用于難治性高血壓的相關(guān)機制及治療方法做一綜述。

【關(guān)鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；難治性高血壓；持續(xù)氣道正壓通氣

現(xiàn)有的流行病學(xué)資料表明，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見疾病，在成人中的患病率為4%，而在超過60歲的人群中則為20%～40%，其可導(dǎo)致以心血管系統(tǒng)為主的多種靶器官損害，是心腦血管疾病患者夜間猝死的首要危險因素[1]。而隨著現(xiàn)階段人口老年化的發(fā)展及肥胖人群的增加，難治性高血壓(resistant hypertension，RH)的發(fā)生率也日趨增加[2]。RH診斷治療專家共識中已將OSAHS列為RH的主要病因之一。目前有研究證實，OSAHS是引起RH的獨立危險因素，且其嚴(yán)重程度與血壓增高的程度呈正相關(guān)[3]，而合并OSAHS將進一步增加RH的治療難度，但未闡明具體作用機制。

1OSAHS與RH

OSAHS是指由于睡眠時反復(fù)上氣道塌陷阻塞引起的呼吸暫停及通氣不足，伴有頻繁發(fā)生的低氧血癥、打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、白天嗜睡、認(rèn)知障礙等癥狀的綜合征。經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測提示患者每夜7 h睡眠中的呼吸暫停低通氣發(fā)作>30次，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5可確診為OSAHS，5≤AHI≤15為輕度，1530為重度[4]。

RH(即頑固性高血壓)是指高血壓患者在改變生活方式(減肥、限鹽、運動、戒酒)的基礎(chǔ)上，使用≥3種合理且足量的降壓藥物(包括利尿劑)，血壓仍不能降到140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)以下者；或者需要服用≥4種降壓藥物者(即使血壓能降至140/90 mm Hg以下)。HOT-China(中國高血壓最佳治療試驗)在中國148個城市中調(diào)查的54 590例成年高血壓患者的資料中發(fā)現(xiàn)，RH的患病率為1.9%[5]。

RH與OSAHS之間有著密切的聯(lián)系。有研究顯示高血壓患者中超過30%合并有OSAHS，OSAHS患者中約有50%同時患有高血壓，其中15%～20%是RH；而RH患者中83%同時合并有OSAHS[6]。另有研究提示OSAHS與RH有許多共同危險因素，如性別、年齡、吸煙、肥胖及高血糖等[7]。OSAHS合并RH患者的心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率均明顯升高，應(yīng)引起充分的重視。

2OSAHS與RH的相關(guān)作用機制

RH是由神經(jīng)、體液和內(nèi)分泌等多種因素作用引起的，RH診斷治療中國專家共識指出高鹽飲食、吸煙、嗜酒、肥胖和交感神經(jīng)興奮是高血壓患者血壓難以控制的基本原因[3]。Schmieder等[8-9]研究顯示，交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性增強及持續(xù)存在是RH的發(fā)病機制之一，而其兩者共同受間歇性低氧血癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞因子、體內(nèi)容量負(fù)荷過高和醛固酮增高等多因素的影響[9]。

2.1交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強

OSAHS 發(fā)作時可阻塞呼吸道，引起反復(fù)的呼吸暫停，形成夜間慢性間歇性低氧血癥及再氧化，增加外周化學(xué)感受器的敏感性，興奮腦干交感神經(jīng)縮血管中樞，改變頸動脈體功能，促進相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使交感神經(jīng)活動持續(xù)增強[10]。OSAHS患者在睡眠期間需頻繁地蘇醒以恢復(fù)呼吸，這一過程可引發(fā)周圍血管的交感縮血管反應(yīng)和興奮中樞交感神經(jīng)，進一步引起心率增快、外周血管收縮及腎小管對鈉的重吸收增加，從而使血壓增高。另有研究表明，OSAHS患者纖溶酶原激活物抑制物1水平較高，其可使血液處于高凝狀態(tài)以至于增高的血壓難以控制，而這可能與交感神經(jīng)興奮性增強抑制纖維蛋白溶解有關(guān)[11]。

2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活是OSAHS患者高血壓難以控制的另一重要機制。OSAHS患者交感神經(jīng)興奮性增強，使腎素、血管緊張素、兒茶酚胺等相關(guān)激素分泌增加。激活的血管緊張素Ⅱ可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管的強烈收縮；也可刺激醛固酮的分泌，使腎小球濾過率下降，導(dǎo)致水鈉潴留，進一步升高血壓并損害腎功能，而腎功能不全將加重血壓的難治程度，形成惡性循環(huán)[12]。另有研究證實，RH合并OSASH患者的血漿醛固酮水平增高，與OSAHS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。

2.3氧化應(yīng)激

OSAHS患者由于長期處于缺氧狀態(tài)，可誘導(dǎo)多形核中性粒細(xì)胞向血管內(nèi)皮的黏附，影響血液凝集狀態(tài)[11]，并使血管內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)亢進，而后通過以下機制影響血管功能：造成內(nèi)皮屏障作用減弱；內(nèi)皮細(xì)胞信息傳遞及分泌功能下降，對液體或神經(jīng)調(diào)節(jié)因素反應(yīng)異常；自分泌一氧化氮能力下降，使一氧化氮與內(nèi)皮素的比例下降，血管的舒張功能減弱；影響紅細(xì)胞免疫功能；介導(dǎo)頸動脈體感受器活性增高和長時程易化使得交感神經(jīng)長期處于興奮狀態(tài)[14]。此外，缺氧-再氧化還可激活特異性蛋白-1、缺氧誘導(dǎo)因子-1、c-Jun(一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，屬亮氨酸拉鏈家族成員)氨基端激酶及核轉(zhuǎn)錄因子κB等轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)血管細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，增加氧化還原反應(yīng)相關(guān)基因的表達；并促進血管內(nèi)皮生長因子、促紅細(xì)胞生成素和內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生[15]，誘發(fā)動脈血管壁等組織處的多級氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。這些機制共同作用造成血管內(nèi)皮損傷、彈性減弱及舒縮功能異常，引起RH的發(fā)生與發(fā)展。Bekci等[17]研究發(fā)現(xiàn)血管壁抗氧化能力隨著AHI的增高而下降，而AHI是反應(yīng)OSAHS嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，從側(cè)面說明OSAHS的嚴(yán)重程度會加重氧化應(yīng)激對血管壁的損傷，促進RH的進展。

2.4炎癥反應(yīng)

OSAHS患者血漿中的炎癥因子白介素(IL)-8、細(xì)胞間黏附分子-1的質(zhì)量濃度及痰中的嗜中性粒細(xì)胞百分比明顯升高，其升高的程度均與AHI呈正相關(guān)[18]。在一項OSAHS的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，E-選擇素、L-選擇素和P-選擇素三種血管黏附因子的質(zhì)量濃度隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加而遞增[19]。這說明OSAHS會促進炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和黏附分子的表達，加重血管內(nèi)皮的損傷。一項涉及172例RH患者的研究中統(tǒng)計得出中、重度OSAHS發(fā)生率為56.39%，與其陰性對照組相比血漿C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)明顯更高。CRP作為重要的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可通過誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、使血管舒張功能減退以及血管阻力增加，加重了RH合并中、重度OSAHS患者血管內(nèi)皮損傷程度及其難治性[20]。

2.5血脂代謝異常

肥胖與OSAHS及RH的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，這使得脂肪組織產(chǎn)物例如瘦素、脂聯(lián)素及抵抗素及其相互關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。瘦素，是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的通過控制食欲與調(diào)整自主神經(jīng)系統(tǒng)活動來調(diào)節(jié)體質(zhì)量的激素，并可刺激交感神經(jīng)興奮，參與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生較強的升壓作用[21]。脂聯(lián)素，是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)血糖及血脂代謝的細(xì)胞因子，同時具有抗炎癥反應(yīng)及抗動脈粥樣硬化的作用，其在OSAHS患者中呈低水平，可能與反復(fù)的缺氧-再氧化引起氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[22-23]。而OSAHS患者脂聯(lián)素的降低會進一步加重血管炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化，引起血管內(nèi)皮的損傷從而升高血壓。抵抗素是一種白色脂肪組織激素，參與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、血栓形成、血管重構(gòu)及血管平滑肌細(xì)胞功能障礙等一系列心血管疾病的病理生理反應(yīng)[24]。OSAHS患者頻發(fā)的低氧血癥可增加抵抗素的產(chǎn)生，引起血壓升高，上述脂質(zhì)類激素的共同作用加重了血管內(nèi)皮損傷，促進RH的發(fā)展。

2.6胰島素抵抗

據(jù)一項對116例高血壓男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的患者中、重度OSAHS發(fā)生率為36%，而對照組的發(fā)生率僅為15%[25]。有研究表明OSAHS患者的胰島素分泌、胰島素敏感性及葡萄糖耐量均較對照組降低，這可能與慢性間歇性低氧血癥的作用有關(guān)[26]。OSAHS患者血中胰島素降低，使其調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮舒縮功能減弱，同時加重血脂代謝的紊亂，促使增高的血壓更難以控制。

3治療方法

OSAHS合并RH患者為常見的患病人群，通過改善睡眠情況促進RH的治療，主要有以下幾種治療方法。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，通過面罩將空氣泵入上氣道，可降低呼吸功能、增加功能殘氣量及擴張上氣道等；從而有效改善睡眠結(jié)構(gòu)，降低呼吸暫停及低通氣的次數(shù)，提高血氧飽和度；有效消除低血氧癥，降低交感神經(jīng)活性，下調(diào)兒茶酚胺水平，減弱心肌收縮能力，降低心率及收縮壓、舒張壓[27]；同時可使瘦素、抵抗素、胰島素降低及脂聯(lián)素升高，改善因脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗引起的血壓增高[21-24]，是中、重度OSAHS患者的主要治療方法。CPAP還可降低體內(nèi)炎癥因子IL-6、IL-8、細(xì)胞間黏附分子-1及CRP的水平，改善炎癥反應(yīng)引起的高血壓[28]，是目前臨床較為理想的RH合并OSAHS的治療方式[29]。但是部分患者不能耐受呼吸機的壓力而放棄治療，為此人們努力探索更多的治療方法。佩戴下頜前移式口腔矯治器，在改善OSAHS低通氣的同時，可改善低氧血癥引起的高血壓，從而治療RH，提高OSAHS合并RH患者的治療效果[30]，但其大大降低了睡眠質(zhì)量。腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)，作為一種新型非藥物降低全身交感神經(jīng)活性的方式，不僅可降低血壓，改善葡萄糖代謝，還可改善夜間缺氧狀況治療OSAHS[31]，但因其還處于研究階段，暫未廣泛應(yīng)用于臨床。中等強度有氧運動，能夠改善OSAHS 合并RH患者的血壓和通氣功能，但因其臨床療效相關(guān)證據(jù)暫不十分充足，而成為潛在的治療手段之一[32]。近年來關(guān)于OSAHS合并RH患者的治療研究引起了廣泛關(guān)注，在改善生活方式與藥物治療等傳統(tǒng)治療方法的基礎(chǔ)上，手術(shù)及器械治療的引進，為這類患者帶來了新的曙光。

4展望

OSAHS與RH之間有著密切聯(lián)系，二者之間有多種共同危險因素，同時OSAHS可以通過多種機制共同促進RH的發(fā)生發(fā)展。RH是全球性的健康問題，而合并有OSAHS會進一步增加患者的治療難度，CPAP、佩戴下頜前移式口腔矯治器及腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)等方法可有效降低OSAHS患者的血壓，為臨床治療RH提供新的思路和方法，但上述方法均有其局限性，仍需進行更多的試驗研究來證實上述方法的可行性，同時探索新的治療方式。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Luyster FS, Kip KE, Buysse DJ,et al.Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors in comorbid insomnia and sleep apnea[J].Sleep,2014,37(3):593-600.

[2]Daugherty SL,Powers JD,Magid DJ,et al.Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients[J].Circulation,2012,125(13):1635-1642.

[3]Li J, Chen X, Sun J.Is the grading system of the severity of the OSAHS used presently rational or not?: from the view of incidence of hypertension in different severity groups[J].Eur Arch Otorhinolaryngol, 2014, 271(9):2561-2564.

[4]Pham LV,Schwartz AR.The pathogenesis of obstructive sleep apnea[J].J Thorac Dis,2015,7(8):1358-1372.

[5]Ma W,Zhang Y.Low rate of resistant hypertension in Chinese patients with hypertension：an analysis of the HOT-CHINA study[J].J Hyertens,2013,31(12):2386-2390.

[6]Dudenbostel T, Calhoun DA.Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone[J].J Hum Hypertens,2012,26(5):281-287.

[7]李南方,韓瑞梅,嚴(yán)治濤,等.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者心血管危險因素分析[J].中華高血壓雜志,2011,4(19):361-364.

[8]Schmieder RE,Redon J,Grassi G,et al.ESH position paper,renal denervation—all interventional therapy of resistant hypertension[J].J Hypertens,2012,30(5):837-841.

[9]Pathak A,Girerd X,Azizi M,et al.Expert consensus:renal denervation for the treatment of hypertension[J].Diagn Interv Imagin,2012,93(5):386-389.

[10]Han RM, Li NF, Yan ZT, et al.Analysis of influencing factors on circadian blood pressure of hypertensive patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2013,41(9):751-755.

[11]Kanika B, James AS,Yan NS,et al.Circadian variability of fibrinolytic markers and endothelial function in patients with obstructive sleep apnea[J].Sleep,2014,37(2):359-367.

[12]Khaled AK,Sheena D,Nirav S,et al.Resistant hypertension and obstructive sleep apnea in the setting of kidney disease[J].J Hypertens,2012,30(5):960-966.

[13]Wang Z, Liang YS.Obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) and hypertension:pathogenic mechanisms and possible therapeutic approaches[J].Ups J Med Sci,2012,117(4):370-382.

[14]Elzbieta K,Jessie PB,Douglas NC,et al.Molecular biomarkers of vascular dysfunction in obstructive sleep apnea[J].PLoS One,2013,8(7):e70559.

[15]Belaidi E, Joyeux FM, Ribuot C,et al.Major role for hypoxia inducible factor-1 and the endothelin system in promoting myocardial infarction and hypertension in an animal model of obstructive sleep apnea[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(15):1309-1317.

[16]Maria DB,Mario F,Lorenzo L,et al.Oxidative stress mediated arterial dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea and the effect of continuous positive airway pressure treatment[J].BMC Pulm Med,2012,12:36.

[17]Bekci TT,Kayrak M, Kiyici A,et al.The association among lipoprotein-associated phospholipase A2 levels, total antioxidant capacity and arousal in male patients with OSA[J].Int J Med Sci,2011,8(5):369-376.

[18]Carpagnano GE, Spanevello A, Sabato R, et al.Systemic and airway inflammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM-1 and IL-8[J].Transl Res,2010,155(1):35-43.

[19]Cofta S, Wysocka E, Dziegielewska-Gesiak S, et al.Plasma selectins in patients with obstructive sleep apnea[J].Adv Exp Med Biol,2013,756:113-119.

[20]呂榮,吳巧珍,嚴(yán)煒,等.頑固性高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床特點[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,2(5):62-63.

[21]黃蓉,肖毅,鐘旭,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓及瘦素的關(guān)系[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2010,32(2):157-161.

[22]Vatansever E, Surmen-Gur E, Ursavas A,et al.Obstructive sleep apnea causes oxidative damage to plasma lipids and proteins and decreases adiponectin levels[J].Sleep Breath,2011,15(3):275-282.

[23]Nakagawa Y, Kishida K, Kihara S, et al.Nocturnal falls of adiponectin levels in sleep apnea with abdominal obesity and impact of hypoxia-induced dysregulated adiponectin production in obese murine mesenteric adipose tissue[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(3):240-247.

[24]Jamaluddin MS, Weakley SM, Yao Q, et al.Resistin:functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease[J].Br J Pharmacol,2012,165(3):622-632.

[25]Bonsignore MR, Esquinas C, Barcelo A, et al.Metabolic syndrome, insulin resistance and sleepiness in real-life obstructive sleep apnoea[J].Eur Respir J, 2012,39(5):1136-1143.

[26]Sushmita P, Kristen W, Josiane B, et al.Obstructive sleep apnea in young lean men:impact on insulin sensitivity and secretion[J].Diabetes Care,2012,35(11):2384-2389.

[27]李靜靜,張羅獻,馬利軍．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓的臨床研究[J].中國綜合臨床,2013,29(1):7-10.

[28]Nural S,Gunay E,Halici B,et al.Inflammatory processes and effects of continuous positive airway pressure (CPAP) in overlap syndrome[J].Inflammation,2013,36(1):66-74.

[29]Lucas MD, Schafer B, Atul M, et al.New developments in the use of positive airway pressure for obstructive sleep apnea[J].J Thorac Dis,2015,7(8):1323-1342.

[30] 劉建捷,盧宏志,于靜,等.口腔矯治器治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓的原因探討[J].陜西醫(yī)藥雜志,2014,(4):731-733.

[31]Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E, et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and sleep apnea[J].Hypertension,2011,58(4):559-565.

[32]江小運,王鈞,靳文,等.中等強度有氧運動對難治性高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的影響[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志,2014,(2):100-102.

Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome and Resistant Hypertension

WANG Jingyu,LI Lihua

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome is an independent risk factor of hypertension, as well as one of the important causes for resistant hypertension.Improved sleep apnea hypopnea condition may provide a method for the treatment of resistant hypertension.This article reviews the role of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome in the mechanism of resistant hypertension as well as the treatment of resistant hypertension associated with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

【Key words】Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Resistant hypertension；Continuous positive airway pressure

收稿日期：2015-11-16

【中圖分類號】R544.1

【文獻標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：王晶于(1991—)在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email:1367426925@qq.com通信作者：李驪華(1970—)副主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓與動脈粥樣硬化研究。Email:lilihua926@163.com