張馳原　吳智鴻　李旭平　綜述　劉啟明　審校

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南　長沙410011)

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新型口服抗凝藥物拮抗劑的研究進(jìn)展

張馳原吳智鴻李旭平綜述劉啟明審校

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南長沙410011)

【摘要】華法林曾作為唯一的口服抗凝劑在臨床應(yīng)用上已逾60年。近年來，一批新型口服抗凝藥物有取代華法林用于血栓栓塞性疾病和非瓣膜性心房顫動腦卒中預(yù)防和治療的趨勢，新型口服抗凝藥物較華法林的優(yōu)勢在其藥代動力學(xué)的可預(yù)測性，較少的食物與藥物相互作用以及無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)等。雖然新型口服抗凝藥物半衰期較短，多數(shù)情況下無需特異性拮抗劑，但在大出血或緊急手術(shù)時，缺乏拮抗劑使處理更為困難。目前，一些關(guān)于新型口服抗凝藥物潛在特異性拮抗劑已在早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，現(xiàn)就其研究進(jìn)展做簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】新型口服抗凝藥；拮抗劑；Idarucizumab；Andexanetalfa；Aripazine

新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants, NOACs)的問世是人類在預(yù)防和治療腦卒中或血栓栓塞性疾病領(lǐng)域里取得的突破性進(jìn)展。由于起效快、代謝迅速、藥代動力學(xué)預(yù)測性好、藥物相互作用少以及無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，NOACs已作為除華法林外的首選抗凝藥物。一系列大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)現(xiàn)已證實(shí)，對于預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞，NOACs的療效不劣于甚至優(yōu)于華法林[1-4]，引起顱內(nèi)出血發(fā)生率也較華法林更低。盡管NOACs擁有上述眾多優(yōu)勢，在處理相關(guān)大出血或緊急手術(shù)時，缺乏特異性拮抗劑仍使NOACs在臨床應(yīng)用中受限。

目前，緊急拮抗NOACs的方法主要包括血液透析、活性碳和凝血因子替代療法，療效均欠佳。血液透析雖能在2 h內(nèi)減少人體血液中達(dá)比加群含量60%～70%[5]，但透析患者易發(fā)生活動性出血，使置管難以進(jìn)行。此外，直接Xa因子抑制劑為高分子蛋白質(zhì)，對此類藥物進(jìn)行透析基本無效；活性炭在動物體外實(shí)驗(yàn)中雖證實(shí)能抑制小腸對達(dá)比加群的吸收，但仍缺乏臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持[6]；關(guān)于凝血因子替代療法的研究較多，主要集中于評估輸注凝血因子，如凝血酶原復(fù)合物和重組Ⅶ因子(rFⅦa)，在逆轉(zhuǎn)NOACs相關(guān)出血中的療效。目前已有部分研究證實(shí)此方法在止血過程中的確切療效[7-8]，但有試驗(yàn)顯示rFⅦa能增加血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]，臨床中仍需謹(jǐn)慎補(bǔ)充凝血因子后機(jī)體潛在的促凝血效應(yīng)。因此，研發(fā)NOACs特異性拮抗劑對NOACs的安全應(yīng)用及推廣至關(guān)重要。近年來人類已在該領(lǐng)域取得階段性成果，研究表明以下三種藥物有望成為NOACs特異性拮抗劑，分別是idarucizumab、andexanetalfa和aripazine。

1Idarucizumab

1.1藥理學(xué)

Idarucizumab是一種人源性鼠單克隆抗體片段[10]，能特異性結(jié)合達(dá)比加群(親和力是凝血酶的350倍)并抑制其抗凝作用。藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetic, PK)/藥效學(xué)(pharmacodynamics, PD)研究發(fā)現(xiàn)idarucizumab在組織內(nèi)分布受限并維持相對穩(wěn)定容積(0.06 L/kg)，藥物清除率偏低[0.87 mL/(min·kg)]，半衰期呈雙相性(半衰期從0.4 ～4.3 h間變化)。Idarucizumab結(jié)構(gòu)雖與凝血酶相似，但在體外實(shí)驗(yàn)中不與凝血因子(如Ⅴ、Ⅷ因子、纖維蛋白原、蛋白質(zhì)C)結(jié)合，混入血漿后不縮短凝血時間或加快凝血酶生成及纖維蛋白原轉(zhuǎn)化，同時也無法激活血小板聚集[10]，不參與任何凝血過程。

1.2臨床前研究

與idarucizumab相關(guān)的臨床前研究較少，Schiele等[10]在一項(xiàng)小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，通過靜脈內(nèi)注射idarucizumab能完全逆轉(zhuǎn)小鼠體內(nèi)達(dá)比加群所致凝血酶時間(thrombin time, TT)延長效應(yīng)，在單次劑量(30 mg)下該作用可維持25 min。Toth等[11]在恒河猴中也進(jìn)行了相類似研究，在實(shí)驗(yàn)第1～4 d、第15～18 d和29～32 d分別給予恒河猴口服達(dá)比加群(劑量為12 mg/(kg·d)預(yù)處理，第4、18、32 d靜脈內(nèi)注射idarucizumab(劑量依次為30、90、175 mg/kg)，該實(shí)驗(yàn)以稀釋的凝血酶時間(dilute thrombin time, dTT)作為評估凝血活動的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射idarucizumab拮抗劑(三種不同劑量)后，恒河猴體內(nèi)抗凝狀態(tài)均被完全逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)程度與劑量相關(guān)。

1.3臨床試驗(yàn)

Idarucizumab現(xiàn)已通過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，正在Ⅲ期試驗(yàn)中。在一項(xiàng)Ⅰ期隨機(jī)單盲對照臨床試驗(yàn)中，Glund等[12]評估了idarucizumab在145例健康受試者中PK/PD、安全性和耐受性。該試驗(yàn)將所有受試者隨機(jī)分成3組，每組均先予以口服4 d達(dá)比加群(220 mg 2次/ d)，服用后(第4天)各組受試者分別靜脈注射1、2、4 g idarucizumab(5 min內(nèi)靜脈注射完畢)，研究顯示各組受試者dTT、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, aPTT)、活化凝血時間、蛇靜脈酶凝結(jié)時間(ecarin clotting time, ECT)等凝血指標(biāo)在藥物靜脈推注5 min后回降至基線水平，表明達(dá)比加群的抗凝作用被完全拮抗。此外，接受1 g idarucizumab的受試者拮抗作用持續(xù)30 min，而接受 2 g或4 g受試者持續(xù)時間大于12 h。試驗(yàn)中各受試者對組內(nèi)劑量的idarucizumab均耐受，無過敏及血栓栓塞事件發(fā)生。Van等[13]在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對35例已口服4 d達(dá)比加群(220 mg 2次/d)的健康志愿者靜脈注射1～4 g idarucizumab，通過測定纖維蛋白肽(fibrinopeptide, FPA)發(fā)現(xiàn)idarucizumab能促進(jìn)傷口周圍纖維蛋白形成，但該藥物是否有助于傷口止血仍需進(jìn)一步研究，上述結(jié)果反映了idarucizumab在健康人群中拮抗達(dá)比加群的確切效果。目前，仍有兩項(xiàng)與idarucizumab相關(guān)的Ⅰ期試驗(yàn)和一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行，Ⅰ期試驗(yàn)旨在評估idarucizumab在亞洲人群中的安全性以及慢性腎臟病患者體內(nèi)該藥物PK/PD；Ⅲ期試驗(yàn)采用單組非盲，納入人群為已服用達(dá)比加群并發(fā)生相關(guān)出血或因緊急手術(shù)需停藥的患者，通過靜脈注射5 g idarucizumab測定患者dTT、ECT等凝血指標(biāo)，評估該藥對達(dá)比加群的拮抗作用，該試驗(yàn)有望在2017年7月完成。

2Andexanetalfa

2.1藥理學(xué)

Andexanetalfa是一種重組型Xa因子制劑，在人類Xa因子基礎(chǔ)上刪除34個殘基片段(包括輕鏈中的r-羧基谷氨酸殘基)、變異絲氨酸殘基活化位點(diǎn)，在重、輕鏈間合成RKRRKR鏈[14]而組成。該結(jié)構(gòu)使andexanetalfa較自身Xa因子更具親和力，通過競爭性結(jié)合小分子直接Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)達(dá)到拮抗作用。此外，由于間接Xa因子抑制劑(包括低分子肝素或璜達(dá)肝癸鈉)可通過抗凝血酶Ⅲ途徑抑制Xa因子，andexanetalfa能競爭性地結(jié)合低分子肝素或活化的戊多糖抗凝血酶Ⅲ，故該藥亦能拮抗間接Xa因子抑制劑[14]，且不表達(dá)內(nèi)在促凝效應(yīng)。

2.2臨床前研究

與andexanetalfa相關(guān)的臨床前研究主要集中在小鼠或家兔模型。一項(xiàng)肝裂傷-小鼠出血模型中，Lu等[14]利用直接Xa因子抑制劑預(yù)處理小鼠后，通過體內(nèi)注射andexanetalfa發(fā)現(xiàn)該藥能迅速、完全逆轉(zhuǎn)小鼠的抗凝狀態(tài)，降低其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)。此外在家兔模型中，Lu等[14]通過定量分析得出andexanetalfa以1∶1摩爾比拮抗直接Xa因子抑制劑，減少其血漿的游離含量。Hollenbach等[15]運(yùn)用相同模型也證實(shí)andexanetalfa能拮抗家兔體內(nèi)利伐沙班并降低血漿TT和aPTT值。

2.3臨床研究

Andexanetalfa在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)良好，正在進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)評估了andexanetalfa拮抗利伐沙班的療效以及在健康志愿者中藥動學(xué)和安全性[16]。該試驗(yàn)為雙盲、安慰劑-對照試驗(yàn)，招募的健康志愿者均已接受6 d利伐沙班(20 mg 1次/d口服)抗凝處理，服用后(第6天)根據(jù)口服andexanetalfa劑量(210 mg、420 mg、600 mg、720 mg)，將志愿者隨機(jī)分至不同劑量組或安慰劑組，予以靜脈注射相應(yīng)劑量andexanetalfa并監(jiān)測體內(nèi)血漿利伐沙班質(zhì)量濃度。研究顯示，不同劑量組(210 mg組、420 mg組、600 mg組、720 mg組)中抗Ⅹa因子作用隨andexanetalfa劑量增加而降低(依次下降20%、53%、70%、81%)，各組人群中血漿利伐沙班質(zhì)量濃度較注射前也分別減少32%、51%、70%、75%。該研究表明andexanetalfa在健康志愿者中拮抗利伐沙班的確切療效，試驗(yàn)中所有志愿者均耐受，無血栓栓塞及其他不良事件發(fā)生。此外，在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)中，andexanetalfa對直接Xa抑制劑的劑量依賴型拮抗作用也得到證實(shí)[17]。在健康志愿者服用6 d阿哌沙班(5 mg 2次/d，口服)抗凝處理后，不同劑量組中的志愿者分別靜脈接受90 mg、210 mg、420 mg、420 mg+4 mg/min追加劑量(45 min輸完)、420 mg+480 mg追加劑量(2 d 內(nèi)輸完)、420 mg+420 mg追加劑量(45 min時輸注)的andexanetalfa，2 min后可觀察210 mg劑量組、420 mg劑量組的志愿者體內(nèi)抗Xa因子活力分別下降80%和>90%。該試驗(yàn)還提示andexanetalfa逆轉(zhuǎn)抗Xa因子能力與下降的血漿阿哌沙班游離分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。近期，Portola制藥公司發(fā)布一項(xiàng)關(guān)于andexanetalfa Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ANNEXA-A研究)的關(guān)鍵研究結(jié)果，表明andexanetalfa可迅速并顯著拮抗阿哌沙班的抗凝活性。與此同時，Portola公司表示將于2015年啟動andexanetalfa與直接Xa因子抑制劑依度沙班的ANNEXA-E研究計(jì)劃。

3Aripazine

3.1藥理學(xué)

Aripazine是一種新型人工合成的水溶性小分子制劑(D-精氨酸化合物)，能通過非共價氫鍵和電子交換直接結(jié)合肝素、低分子肝素、直接Xa因子抑制劑、凝血酶抑制劑、Ⅱa因子抑制劑、磺達(dá)肝癸鈉等多種抗凝劑[18]。該藥為廣譜拮抗劑，其拮抗作用在體外動態(tài)光散射實(shí)驗(yàn)中亦得到證實(shí)[19]。Aripazine在靜脈注射后30 min內(nèi)起效(一般為5～10 min)，半衰期為1.5 d，單次劑量(100～300 mg)效應(yīng)能維持24 h[18]。

3.2臨床前研究

與aripazine相關(guān)的臨床前研究不多。Portola制藥公司進(jìn)行了一項(xiàng)小鼠出血模型實(shí)驗(yàn)，該研究通過負(fù)荷劑量(利伐沙班2 mg和阿哌沙班1.25 mg或達(dá)比加群15 mg的NOACs預(yù)處理已切除鼠尾的小鼠，隨后予以安慰劑或aripazine觀察小鼠失血量變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射12.5 mg和50 mg aripazine可分別減少利伐沙班組(或阿哌沙班組)和達(dá)比加群組小鼠失血量>90%。此外，亦有小鼠肝裂傷-出血模型研究證明aripazine對依度沙班的有效拮抗作用，減少相應(yīng)出血事件的發(fā)生，上述研究為證明aripazine廣譜拮抗性提供了重要依據(jù)。

3.3臨床研究

Aripazine目前在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，初期結(jié)果均顯示其良好的廣譜拮抗作用，與aripazine相關(guān)的第一個Ⅰ期臨床試驗(yàn)為雙盲、安慰劑-對照研究[18]，該試驗(yàn)納入80例健康志愿者，予以口服60 mg依度沙班處理后隨機(jī)注射不同劑量(5～300 mg)的aripazine。研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射100 ～300 mg aripazine志愿者在10～30 min內(nèi)即產(chǎn)生拮抗作用并維持24 h，全血的凝血時間也恢復(fù)至正常范圍，該試驗(yàn)中無嚴(yán)重不良反應(yīng)和血栓事件，關(guān)于該藥其他的Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)仍在進(jìn)行，旨在探究aripazine在人體內(nèi)PK特性和廣譜拮抗作用。

4總結(jié)與展望

綜上所述，aripazine為小分子制劑，能拮抗多種抗凝劑(包括NOACs、肝素、低分子肝素等)，在注射單次劑量后即可起效并維持一定的作用時間，無需追加劑量。Idarucizumab和andexanetalfa均為生物大分子，前者為一種重組蛋白質(zhì)，后者為人源性鼠抗體片段，兩者較aripazine作用靶點(diǎn)更為局限。三種藥物的動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的確切拮抗療效。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，idarucizumab和andexanetalfa在健康志愿者里已表現(xiàn)出良好的耐受性及療效，無相關(guān)高凝狀態(tài)或栓塞事件發(fā)生。目前，該兩種藥物已被FDA認(rèn)可為“突破性治療藥物”并開始進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而aripazine仍處在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段。以上藥物的成功研制，可顯著提高NOACs的使用安全性，減輕患者因誤服或多服NOACs、創(chuàng)傷出血產(chǎn)生的不良后果，增加患者抗凝治療率，從而間接降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，亦有助于完善緊急術(shù)前準(zhǔn)備。盡管上述藥物展示出較好前景，研究仍存在不足與缺陷，作者認(rèn)為有以下三點(diǎn)：(1)雖然此三種藥物在一些體外或動物模型研究中已證實(shí)其可靠的安全性和療效，目前仍缺乏大規(guī)模臨床研究的支持。事實(shí)上，由于動物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)或臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷，僅約1/3動物模型試驗(yàn)的有效陽性結(jié)果能被后續(xù)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)所驗(yàn)證和支持[19]。因此，上述藥物在動物模型研究中的肯定療效，能否在病情復(fù)雜的人體得以復(fù)制仍有待觀察；(2)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不同凝血檢測方法上差異可導(dǎo)致檢測結(jié)果顯著不符，使所測凝血指標(biāo)無法最有效評估NOACs的出血程度。例如，aPTT雖能確切反映達(dá)比加群抗凝作用，但因選用檢測該值的試劑或方法不同最終影響測定結(jié)果，因此需篩選一些可靠凝血指標(biāo)如ECT或dTT等準(zhǔn)確檢測達(dá)比加群的抗凝活性并有效評估NOACs的出血程度，但實(shí)際操作中該類數(shù)據(jù)較難獲得，目前亦無研究證實(shí)此方法安全可靠[20]；(3)研究缺乏對NOACs血藥質(zhì)量濃度的有效定量分析和相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的評估。RELY研究表明，抗凝相關(guān)出血事件的發(fā)生與給藥后體內(nèi)NOACs血藥質(zhì)量濃度相關(guān)[21]，但不同受試者性別、年齡、體質(zhì)量、腎功能等自身因素的差異均可顯著影響該質(zhì)量濃度，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，以上所述有待進(jìn)一步研究與改進(jìn)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2013,369(22):2093-2104.

[2]Szczerba E.Summary of the article: rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].Kardiol Pol, 2012,70(1):102-103.

[3]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med, 2011,365(11):981-992.

[4]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[5]Khadzhynov D,Wagner F,Formella S,et al.Effective elimination of dabigatran by haemodialysis.A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease[J].Thromb Haemost,2013,109(4):596-605.

[6]van Ryn J,Stangier J,Haertter S,et al.Dabigatran etexilate—a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor:interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost,2010,103(6):1116-1127.

[7]Fukuda T,Honda Y,Kamisato C,et al.Reversal of anticoagulant effects of edoxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, with haemostatic agents[J].Thromb Haemost,2012,107(2):253-259.

[8]Canelo R,Hakim NS,Ringe B.Experience with hystidine tryptophan ketoglutarate versus University Wisconsin preservation solutions in transplantation[J].Int Surg,2003,88(3):145-151.

[9]Levi M,Levy JH,Andersen HF,et al.Safety of recombinant activated factor Ⅶ in randomized clinical trials[J].N Engl J Med, 2010,363(19):1791-1800.

[10]Schiele F,van Ryn J,Canada K,et al.A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization[J].Blood, 2013,121(18):3554-3562.

[11]Toth J,Gan GF,van Ryn J,et al.Reversal of Dabigatran’s Anticoagulant Activity in the Monkey by a Specific Antidote and Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling[J].Stroke, 2013,44(2):1.

[12]Glund S,Stangier J,Schmohl M,et al.Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers:a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial[J].Lancet, 2015,15(3):13-15.

[13]Van RJ,Schmoll M,Pillu H,et al.Effect of dabigatran on the ability to generate fibrin at a wound site and its reversal by idarucizumab, the antidote to dabigatran, in healthy volunteers:an exploratory marker of blood loss[J].Circulation,2014,130(20):463-466.

[14]Lu G,DeGuzman FR,Hollenbach SJ,et al.A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa[J].Nat Med,2013,19(4):446-451.

[15]Hollenbach SJ,Lu G,DeGuzman F,et al.Andexanet-alfa and PER977 (Aripazine) correct blood loss in a rabbit liver laceration model, only andexanet reverses markers of fXa-mediated anticoagulation[J].Circulation,2014,130(25):27-30.

[16]Crowther M,Mathur V,Kitt M,et al.A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation in healthy subjects by andexanetalfa(PRT064445), an antidote for fXa inhibitors[J].Blood,2014,124(21):1.

[17]Crowther M,Kitt M,Lorenz T,et al.A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of PRT064445, a novel, universal antidote for direct and indirect factor Xa inhibitors[J].Blood,2013,11(2):30.

[18]Ansell JE,Bakhru SH,Laulicht BE,et al.Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban[J].N Engl J Med, 2014,371(22):2141-2142.

[19]Hackam DG,Redelmeier DA.Translation of research evidence from animals to humans[J].JAMA,2006,296(14):1731-1732.

[20]van Ryn J,Strangier J,Haertter S,et al.Dabigatran etexilate —a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost,2010,103:1116-1127.

[21]Reilly PA,Lehr T,Haertter S,et al.The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(4):321-328.

Progression of Specific Antidotes for New Oral Anticoagulants

ZHANG Chiyuan,WU Zhihong,LI Xuping,LIU Qiming

(DepartmentofCardiology,TheSecondXiangyaHospital,Changsha410011,Hunan,China)

【Abstract】Warfarin has been the only available oral anticoagulant for more than 60 years.During the past decade, several new oral anticoagulants(NOACs) have been approved for the prophylaxis and treatment of thromboembolism and stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation, which will be treated as a substitute for warfarin.These new agents have several advantages over warfarin including; more predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics, fewer food and drug interactions and a lack of need for routine coagulation monitoring.Specific antidotes for NOACs may not be needed in most situations due to their short half-life, yet the absence of antidotes for these agents may make the situation worse, especially in emergency situations such as life-threatening major bleeding or urgent surgery.Several potentially specific antidotes for NOACs have been developed and have shown promising in early clinical trials, evaluating their efficacy and safety.In this review, the progress made in developing specific antidotes for NOACs is summarized.

【Key words】New oral anticoagulants;Specific antidotes;Idarucizumab; Andexanetalfa;Aripazine

收稿日期：2015-09-06修回日期：2015-11-27

【中圖分類號】R973+2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：張馳原(1990—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心血管介入治療研究。Email:zcydsg@163.com通信作者：劉啟明(1969—)，主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病尤其介入心臟病學(xué)臨床、科研與教學(xué)工作。Email:qimingliu@126.com