陳芡茹　綜述　葉飛　審校

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院　南京市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京210000)

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心血管疾病治療新目標(biāo)：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

陳芡茹綜述葉飛審校

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院南京市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京210000)

【摘要】在冠狀動脈粥樣硬化病變的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中,炎癥被認為是一種重要因素。雖然有研究證實多種炎癥指標(biāo)如超敏C反應(yīng)蛋白和白介素等與冠狀動脈斑塊的易損性相關(guān)，但此類指標(biāo)均為非特異性；人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種由炎癥細胞產(chǎn)生、存在于粥樣硬化斑塊中特有的蛋白酶,越來越多的證據(jù)表明，Lp-PLA2對炎癥的高特異性和低生物差異性使其成為評價斑塊易損性的一個“理想指標(biāo)”,其在血清中的增加與心血管事件密切相關(guān)。而且,Lp-PLA2已被認為是一種動脈粥樣硬化的特異性藥物治療中的靶向目標(biāo),可通過間接(他汀類藥物、阿司匹林、β受體阻滯劑)或直接藥物(Lp-PLA2抑制劑darapladib)降低血清Lp-PLA2水平進而改善冠心病患者的臨床預(yù)后?，F(xiàn)主要介紹各種藥物降低血清Lp-PLA2水平的作用機理及臨床研究進展。

【關(guān)鍵詞】脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；炎癥；動脈粥樣硬化；藥物治療

動脈粥樣硬化是一種全身系統(tǒng)、多因素介導(dǎo)的疾病，主要表現(xiàn)為心腦血管的臨床事件(如急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死和腦血栓形成等)。炎癥是促進動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展和由此促發(fā)心腦血管事件等致命并發(fā)癥的關(guān)鍵途徑[1]，高風(fēng)險易損斑塊的特征是大的脂質(zhì)壞死核心、大量炎癥細胞聚集(巨噬細胞、T淋巴細胞和肥大細胞)和薄的纖維帽，而人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)高表達在脂質(zhì)壞死核心中，圍繞在薄纖維帽和破裂斑塊的巨噬細胞周圍，被認為有促進斑塊不穩(wěn)定的潛在作用[2]。大量證據(jù)表明Lp-PLA2是一種獨立于傳統(tǒng)心血管疾病危險因素如高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)之外的風(fēng)險指標(biāo)[3]。流行病學(xué)研究也證明循環(huán)Lp-PLA2水平的升高可預(yù)測心肌梗死、腦卒中和心血管疾病死亡的風(fēng)險增加；而且，冠心病患者的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)這種酶在動脈粥樣硬化斑塊中高表達，并且使斑塊有破裂傾向[4]，這些發(fā)現(xiàn)都支持Lp-PLA2作為一種心血管疾病的藥物治療作用靶點。

Lp-PLA2是一種由441種氨基酸組成的相對分子質(zhì)量為45 000的蛋白質(zhì)，其基因位點在染色體6p21.2-12[3]。它作為分泌型磷脂酶A2家族Ⅶ(sPLA2-Ⅶ)和血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)而被認識，是屬于PLA2超家族中的一種鈣游離單體蛋白，由多種炎癥細胞包括單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、肝Kupffer細胞及肥大細胞等分泌[4]。臨床上衡量Lp-PLA2水平分為含量與活性的測定，其中含量的測定主要量化血漿中的濃度，血漿濃度的測量被美國食品和藥物管理局認可用來量化Lp-PLA2，并被用作心血管疾病或缺血性卒中風(fēng)險的評價指標(biāo)；Lp-PLA2的活性則通過放射性或熱量法測量產(chǎn)物反應(yīng)速率。一項meta分析從14項前瞻性研究中入選20 549例患者，其中9項研究主要測量Lp-PLA2的含量，5項研究測量Lp-PLA2的活性，發(fā)現(xiàn)兩種測量方法導(dǎo)致相似的評估結(jié)果，故Lp-PLA2可作為預(yù)測冠心病危險分層的指標(biāo)[5]。不像其他系統(tǒng)炎癥指標(biāo)如白介素(IL)-2、IL-6、hs-CRP等可以由其他組織產(chǎn)生，Lp-PLA2主要由動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞和泡沫細胞產(chǎn)生，這使Lp-PLA2作為一種特異性炎癥指標(biāo)尤其是代表心血管疾病的血管炎癥[6]。Lp-PLA2主要產(chǎn)生兩種促炎癥介質(zhì):溶血卵磷脂酰膽堿和氧化的非酯化脂肪酸，他們在動脈粥樣硬化病變發(fā)展和壞死核心形成中起重要作用。有meta分析32項前瞻性研究入選35 494例穩(wěn)定性冠心病患者，結(jié)果顯示Lp-PLA2活性或含量每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，冠心病及缺血性卒中的危險比顯著增加，并且Lp-PLA2的活性和含量相互關(guān)聯(lián)(r=0.51,95%CI0.47～0.56)[7]。也有超過25個前瞻性流行病學(xué)研究證明在多種人口中，Lp-PLA2水平升高能預(yù)測心血管疾病事件[8]。近幾年，大量研究發(fā)現(xiàn)多種藥物可降低血漿Lp-PLA2的水平，進而減少心血管事件的發(fā)生。因此，Lp-PLA2可作為心血管疾病治療的藥物治療靶向目標(biāo)?，F(xiàn)主要針對目前降低Lp-PLA2水平的靶向藥物治療進展做一闡述，這些藥物主要包括他汀類藥物、阿司匹林、β受體阻滯劑(beta-blockers)、darapladib等。

1他汀類藥物

他汀類藥物是降低LDL-C最有效的藥物，可以有效預(yù)防心血管事件和降低心血管疾病病死率。然而它還有除降脂之外的其他作用：他汀類藥物可降低炎癥指標(biāo)，例如hs-CRP和Lp-PLA2等；其中炎癥指標(biāo)降低的幅度與血脂降低的幅度有關(guān)[8]。LIPID研究[9]是目前規(guī)模最大、隨訪時間最長的評價Lp-PLA2活性與冠狀動脈臨床事件關(guān)聯(lián)的研究，在使用普伐他汀1年后，Lp-PLA2活性下降16%，在各亞組水平(依據(jù)數(shù)值分組)都能觀察到類似結(jié)果，且越高的基線水平組絕對獲益越大；在校正危險因素后，Lp-PLA2活性與冠心病終點事件獨立相關(guān)，且Lp-PLA2的變化與臨床事件的相關(guān)性及LDL-C的下降密切相關(guān)。PROBE研究[10]入選153例高膽固醇血癥患者，被隨機分為辛伐他汀40 mg組、辛伐他汀/依折麥布10 mg/10 mg組和瑞舒伐他汀10 mg組，隨訪12周后，氧化低密度脂蛋白、Lp-PLA2的活性與含量在三組中均有下降，且在各亞組中無明顯差別。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在服用他汀類藥物降低Lp-PLA2水平后，仍不能有效預(yù)測臨床不良事件，如HPS研究[11]中辛伐他汀雖降低Lp-PLA2活性25%，但辛伐他汀對心血管事件的影響與LP-PLA2水平的變化不一致。JUPITER研究[12]顯示瑞舒伐他汀降低LP-PLA2活性達33.2%，但經(jīng)瑞舒伐他汀治療的患者，血漿中Lp-PLA2不再能作為預(yù)測臨床風(fēng)險的因子，可能與他汀類藥物對斑塊中Lp-PLA2活性影響的不明確性有關(guān)，如果能實現(xiàn)斑塊內(nèi)Lp-PLA2降低，冠狀動脈損傷的復(fù)雜性可能會被降低，壞死核心的進展可能會被有效阻止。MIRACL研究[13]入選2 587例急性冠狀動脈綜合征患者，被隨機分為阿托伐他汀80 mg 組和安慰劑組，分別檢測基線Lp-PLA2水平和隨訪16周后的Lp-PLA2水平發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，阿托伐他汀組Lp-PLA2含量(-35.8% vs -6.2%)與活性 (-24.3% vs 5.4%)均明顯降低(P<0.001)。最近發(fā)表的一項隨機、雙盲、多中心研究[14]，隨機口服辛伐他汀20 mg/d和阿托伐他汀10 mg/d 6周后1.81 mmol/L≤LDL-C≤4.14 mmol/L的358例冠心病合并糖尿病患者，再隨機分為辛伐他汀/依折麥布20 mg/10 mg組、辛伐他汀40 mg組、阿托伐他汀20 mg 組和瑞舒伐他汀10 mg組，隨訪6周后發(fā)現(xiàn)辛伐他汀/依折麥布組血漿Lp-PLA2活性與高劑量他汀組[-28.0 nmol/(min·mL) vs -3.8 nmol/(min·mL),P<0.05]相比下降更明顯，與瑞舒伐他汀組[-28.0 nmol/(min·mL) vs -18.6 nmol/(min·mL),P>0.05]相比無顯著差異,且各組Lp-PLA2活性的下降與LDL-C的下降密切相關(guān)。由于隨訪時間較短，該實驗并未說明Lp-PLA2與冠狀動脈臨床事件的關(guān)聯(lián)性,以上的結(jié)果將會對臨床治療提供指導(dǎo)作用。

2阿司匹林

目前關(guān)于阿司匹林對Lp-PLA2影響的研究較少,僅有一項研究明確表明，阿司匹林可降低血清Lp-PLA2水平。PAF-AH,即所謂的Lp-PLA2,是一種與炎癥及動脈粥樣硬化有關(guān)的酶。在LURIC研究[15]中發(fā)現(xiàn)：與男性相比,PAF-AH活性在女性體內(nèi)較低,而且受到阿司匹林 (-6%，P<0.001)的影響，該試驗包含181例患者為對照組和151例患者為試驗組。然而，阿司匹林如何影響Lp-PLA2活性的可能機制至今仍不明確。

3β受體阻滯劑

近10年來，大量的研究開展是為了降低由潛在炎癥過程導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成所帶來的風(fēng)險。在啟動導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應(yīng)的多種因素中，β1的高交感神經(jīng)活性被認為是一種重要的因素[16]。在頸動脈狹窄患者中抑制β腎上腺素系統(tǒng)所產(chǎn)生的層流模式已揭示了β受體阻滯劑關(guān)于頸動脈斑塊發(fā)展的保護作用的一種機制[17]。將134例頸動脈狹窄患者根據(jù)是否長期服用β受體阻滯劑分為兩組，得出結(jié)果:長期口服β受體阻滯劑的患者有更低的Lp-PLA2水平[Group A (0.752±0.393)μg/g vs Group B (0.644±0.445)μg/g,P=0.049]，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,suPAR)也是一樣[Group A (0.044±0.024)μg/g vs Group B (0.036±0.025)μg/g,P=0.028]。Lp-PLA2和suPAR明確相關(guān)(r=0.637,P<0.000 1)。以上所有結(jié)果是校正年齡、性別、高血壓、冠狀動脈疾病和他汀類藥物治療后所得出的,并得出結(jié)論：長期口服β受體阻滯劑患者的Lp-PLA2和suPAR水平降低對斑塊炎癥有保護作用[18]。同樣也有研究表明長期口服β受體阻滯劑可改善心功能，減輕炎癥反應(yīng)，減輕血液凝固和穩(wěn)定內(nèi)皮斑塊[19]。BIP研究[20]發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可減少無論是否伴有腎臟疾病的冠心病患者冠狀動脈事件(急性心肌梗死和心源性猝死)的發(fā)生，該研究入選3 075例冠心病患者，其中568例患者合并有慢性腎臟疾病(CKD)，共有1 185例患者接受β受體阻滯劑治療，合并CKD的患者中有245例患者接受基線水平的β受體阻滯劑治療，平均隨訪6.2年，觀察的主要終點事件是急性心肌梗死和心源性猝死。發(fā)現(xiàn)每組患者(beta-blockers-/CKD-,beta-blockers+/CKD-,beta-blockers-/CKD+ 和 beta-blockers+/CKD+)發(fā)生心源性猝死或心肌梗死的比率分別為25.6、21.9、34.6和27.5。與beta-blockers-/CKD- 組的患者相比，beta-blockers+/CKD- 組校正后的風(fēng)險比為0.87(90%CI0.71～1.06)，beta-blockers-/CKD+組為1.35 (90%CI1.05～1.73)，beta-blockers+/CKD+組為1.06 (90%CI0.76～1.46)；但β受體阻滯劑是否通過直接降低血漿Lp-PLA2水平進而降低冠心病患者冠狀動脈事件的發(fā)生率，該研究未明確指出。

4Darapladib

Darapladib是新型的選擇性Lp-PLA2活性抑制劑。它可抑制活躍的絲氨酸殘基尤其是降低Lp-PLA2活性，并且減少溶血卵磷脂酰膽堿的數(shù)量和巨噬細胞及T淋巴細胞功能相關(guān)的基因表達，從而縮小斑塊及壞死核心的面積。最近大量的數(shù)據(jù)研究支持darapladib通過降低Lp-PLA2的活性而成為抗動脈粥樣硬化的靶向治療藥物[21]。在臨床預(yù)試驗中，darapladib通過縮小斑塊的壞死核心面積來減輕冠狀動脈粥樣硬化，進而驗證了血管炎癥在導(dǎo)致心肌梗死和腦卒中的斑塊發(fā)展中起著重要作用[22]。Ⅰ和Ⅱ期試驗也顯示了darapladib降低Lp-PLA2活性的劑量依賴性，同時對hs-CRP和IL-6的水平輕微降低，而對血脂水平無明顯影響[23]。日本進行了一項對107例血脂異常接受他汀類藥物治療的患者進行的為期4周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑、平行分組和darapladib劑量排列的試驗?；颊弑浑S機分為安慰劑組(n=25)， darapladib 40 mg(n=28)、80 mg(n=28)或160 mg(n=26)組；所有的darapladib劑量組對Lp-PLA2產(chǎn)生持久的劑量依賴性抑制作用為49%、58%和67%(P<0.001)，這種抑制作用在1周后達到穩(wěn)定水平，可得出結(jié)論：darapladib對血脂異常患者產(chǎn)生持久的抑制Lp-PLA2活性的作用[24]。Serrys等[25]也報道了一個國際性、多中心、隨機對照的IBIS-2試驗的結(jié)果：冠狀動脈疾病患者被給予最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療后，斑塊壞死核心仍繼續(xù)擴大，而給予darapladib治療后能阻止冠狀動脈斑塊壞死核心面積的增加；但血管內(nèi)超聲下測量的斑塊體積并無明顯變化。近期觀察選擇性Lp-PLA2活性抑制劑對穩(wěn)定性冠心病患者影響的大型臨床研究STABILITY[26]也公布了其結(jié)果，該項研究入選15 828例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機分為治療組(n=7 924， darapladib 160 mg/d)和對照組(n=7 904)，主要終點事件是心血管死亡、心肌梗死或腦卒中，平均隨訪3.7年，治療組中769例以及對照組中819例患者發(fā)生了主要終點事件，兩組之間在個體主要終點事件和全因死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異(9.7% vs 10.4%，P=0.20)。但與對照組相比，治療組顯著降低了主要冠狀動脈事件發(fā)生率(9.3% vs 10.3%，風(fēng)險比0.90，95%CI0.82～1.00，P=0.045)和總體冠狀動脈事件(14.6% vs 16.1%，風(fēng)險比 0.91，95%CI0.84～0.98，P=0.02)。并得出結(jié)論：在穩(wěn)定性冠心病患者中，darapladib并不能顯著降低心血管死亡、心肌梗死及腦卒中的主要復(fù)合終點事件風(fēng)險。另一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大型臨床研究SOLID-TIMI 52[27]也得出相似的結(jié)果，該研究入選了13 026例因急性冠狀動脈綜合征(ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死)住院的患者，他們被隨機分為darapladib(160 mg)組和安慰劑組，平均隨訪2.5年，觀察的主要終點事件是冠心病死亡、心肌梗死或急性心肌缺血再灌注，次要終點事件是心血管疾病死亡、心肌梗死或腦卒中。Darapladib組的主要終點事件發(fā)生率為16.3%,安慰劑組為15.6%(HR1.00，95%CI0.91～1.09，P=0.93)。兩組在心血管疾病死亡、心肌梗死或腦卒中的復(fù)合事件風(fēng)險無顯著差異(15.0% vs 15.0%，HR0.99，95%CI0.90～1.09，P=0.78)。兩組發(fā)生次要終點事件或全因死亡的概率無差異(7.3% vs 7.1%，HR0.94，95%CI0.82～1.08，P=0.40)，而且與安慰劑組相比，daraplaib組有更多的腎臟疾病不良事件發(fā)生，然而它的機制和臨床意義仍不明確。

正如關(guān)于炎癥指標(biāo)實用性的ATPⅢ臨床指南[28]所說，Lp-PLA2是作為血管炎癥的診斷性指標(biāo)而被推薦的，其更能識別出那些高危人群進而從強化治療中獲益。傳統(tǒng)的風(fēng)險指標(biāo)如血脂水平和冠狀動脈造影均未能直接評估出斑塊是否有破裂傾向或薄的纖維帽。相反，高水平的Lp-PLA2至少可表明斑塊炎癥和內(nèi)皮紊亂，進而降低Lp-PLA2的治療需加強。以上所介紹的幾種藥物均能降低血漿Lp-PLA2水平進而降低心血管事件的發(fā)生；但目前還需更多的研究來進一步證明Lp-PLA2在診斷和藥物靶向治療中的作用。例如，Lp-PLA2是否能作為預(yù)測未來心血管疾病風(fēng)險的生物學(xué)指標(biāo)？Lp-PLA2在與心血管疾病有關(guān)的動脈粥樣硬化形成過程中其潛在的病理學(xué)和分子學(xué)機制是什么？同時，目前關(guān)于Lp-PLA2的臨床藥物研究結(jié)果是否在所有人群中均有相關(guān)性？因此Lp-PLA2的基因多態(tài)性的影響應(yīng)該在不同種族人口中被研究。但根據(jù)最近兩項大型臨床研究的結(jié)果，降低血清Lp-PLA2水平是否能有效改善冠心病患者的預(yù)后？更多的臨床研究需要去證明Lp-PLA2的靶向藥物治療對心血管疾病患者的預(yù)后有明顯的改善,進而為廣大冠心病患者帶來獲益。

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Novel Therapeutic Target of Cardiovascular Disease:Lipoprotein Associated Phospholipase A2

CHEN Qianru,YE Fei

(DepartmentofCardiology,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210000,Jiangsu,China)

【Abstract】Inflammation is clearly recognized as a central component in the development and progression of coronary atherosclerosis.Though many studies have demonstrated high sensitivity C-reactive protein and interleukin without specificity associated vulnerability of atherosclerotic plaque,lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) is an enzyme produced in atherosclerotic plaque by inflammatory cells.Increasing evidence has demonstrated Lp-PLA2 as a “ideal” marker for vulnerability of plaque as of its high specificity for inflammation and low biologic variability and Lp-PLA2 levels have shown a significant correlation with cardiovascular events.In addition, Lp-PLA2 has been considered as a special therapeutic target for atherosclerosis, which has been acted upon indirectly(statins, asprin and β-blockers) and directly (Lp-PLA2 antagonists such as darapladib) to improve clinical outcomes.This review will provide an overview on mechanism and clinical progress of various drugs lowering Lp-PLA2 levels.

【Key words】Lipoprotein-associated phospholipase A2;Inflammation;Atherosclerosis;Pharmacologic therapies

收稿日期:2015-10-12修回日期：2015-12-28

【中圖分類號】R541.4

【文獻標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：陳芡茹(1989—)，碩士，主要從事冠心病研究。Email：1247826392@qq.com通信作者：葉飛(1969—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病介入治療、高血壓病研究。Email：yeifei@medmail.com.cn