申倩南　綜述　劉俊　審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，遼寧 大連116000)

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冠狀動脈臨界病變的評價及治療

申倩南綜述劉俊審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，遼寧 大連116000)

【摘要】冠狀動脈臨界病變指的是冠狀動脈造影顯示冠狀動脈的狹窄程度為30%～69%，在臨床上臨界病變的發(fā)生率遠高于顯著病變，大約為其20倍；另外,部分臨界病變是導致急性冠狀動脈綜合征的罪犯血管，故判斷和評估其功能對決策治療有重要的臨床意義。雖然冠狀動脈造影仍為診斷冠心病的金標準，然而冠狀動脈造影只是對狹窄血管進行解剖性評價，不能對病變處進行病理生理及功能性評價。目前對冠狀動脈臨界病變的主要檢查方法有：負荷超聲心動圖、多層螺旋CT、CT血管造影確定血流儲備分數(shù)、放射性核素心肌灌注顯像和心臟核磁共振等，這些都為無創(chuàng)性檢測手段，冠狀動脈血流儲備、血流儲備分數(shù)、光學相干斷層掃描技術、血管內超聲等有創(chuàng)性檢測手段也受到廣泛關注?，F(xiàn)就冠狀動脈臨界病變的無創(chuàng)及有創(chuàng)性評價以及治療做一綜述。

【關鍵詞】無創(chuàng)性檢查；血流儲備；血流儲備分數(shù)；血管內超聲；光學相干斷層掃描技術

1引言

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是由于冠狀動脈粥樣硬化所致使管腔狹窄或閉塞，和/或冠狀動脈痙攣而引起心肌缺血、缺氧甚至壞死的心臟疾病，簡稱冠心病，也被稱為缺血性心臟病。多年以來，冠心病的發(fā)病機制一直被認為是冠狀動脈狹窄所致，然而最近研究表明，缺血性心臟病的發(fā)病機制有很多，除了斑塊致冠狀動脈狹窄外，尚有其他因素：如自發(fā)的血栓形成、炎癥、微血管功能異常、內皮功能異常和斑塊里的血管新生等[1]。冠狀動脈臨界病變指的是冠狀動脈造影顯示冠狀動脈的狹窄程度為30%～69%[2]。臨界病變僅是根據(jù)冠狀動脈造影下冠狀動脈的狹窄程度予以定義,不能有效地判斷狹窄處病變的病理生理變化, 不能完整地提供粥樣斑塊的性質、內皮功能、組織學形態(tài)特征、病理組成以及對心肌功能影響等信息[3]，即冠狀動脈造影僅對狹窄部位進行影像學評價，而狹窄對遠端血流產生的影響(功能評價)卻很難進行評價，并不能客觀地反映心肌缺血；而且，部分臨界病變是導致急性冠狀動脈綜合征的罪犯血管，故判斷和評估其功能對決策治療有重要的臨床意義。

關于冠狀動脈臨界病變的檢查，應結合患者的病史、臨床表現(xiàn)(包括癥狀及體征)及相關血液檢查等臨床客觀證據(jù)，結合發(fā)病時的心電圖、動態(tài)心電圖(能檢測出無癥狀性心肌缺血)、心臟彩超等評估，如病情允許，進一步行負荷試驗，包括運動平板實驗、負荷超聲、運動核素等相關檢查，對有無心肌缺血發(fā)作及可能相關的病變血管進行初步評估，這些對于臨床醫(yī)生都為最基礎的且為無創(chuàng)性的，能對冠心病進行初步篩查，如條件允許，可進一步完善相關無創(chuàng)或有創(chuàng)性檢查。無創(chuàng)性檢查包括負荷超聲心動圖(SE)、多層螺旋CT(MSCT)、CT血管造影確定血流儲備分數(shù)(FFRCT)、放射性核素心肌灌注顯像(MPI)、心臟核磁共振(CMR)等；有創(chuàng)性檢查包括冠狀動脈血流儲備(CFR)、血流儲備分數(shù)(FFR)、血管內超聲(IVUS)、光學相干斷層掃描技術(OCT)等。現(xiàn)對冠狀動脈臨界病變的評價及治療做一綜述。

2無創(chuàng)性檢查

2.1SE

SE是將二維超聲和運動負荷或藥物負荷聯(lián)合應用的一項檢查，兩種方式分別為運動負荷(活動平板、直立或仰臥蹬車)和藥物負荷(腎上腺素興奮試驗或血管擴張藥)，其優(yōu)點為便宜、設備可移動，且無放射性，對于懷疑有冠心病的患者，SE可誘導心肌缺血，SE發(fā)現(xiàn)心肌缺血的標志為基礎狀態(tài)下收縮功能正常的室壁出現(xiàn)收縮功能減低，或原有的室壁運動異常加重，由于室壁運動異常的出現(xiàn)早于胸痛和心電圖改變，因此超聲心動圖較常規(guī)的心電圖運動平板試驗敏感性高。除此之外，SE能發(fā)現(xiàn)受累心肌的范圍、室壁收縮減低的持續(xù)時間等,隨著新技術的發(fā)展，經(jīng)胸多普勒超聲心動圖可檢測左前降支冠狀動脈血流，將室壁運動及前降支冠狀動脈血流聯(lián)合進行分析對于冠狀動脈缺血的診斷具有重大意義[4]。

然而SE具有局限性，受檢查者主觀因素及技術水平的影響，由于傳統(tǒng)SE需從左心室多個平面進行觀察，因此如不能在關鍵且短暫的負荷峰值狀態(tài)下獲取有意義信息，則為檢查失敗。與二維超聲心動圖(2D-SE)不同，三維超聲心動圖(3D-SE)克服了2D-SE的缺點，3D-SE能同時獲得多個平面的影響，對操作水平要求低，為檢查者提供長時間去分析，因此相信隨著技術的發(fā)展，3D-SE會逐漸被臨床廣泛應用[5]。

2.2MSCT

用于心臟成像的MSCT，特別是64排MSCT出現(xiàn)后被廣泛應用，通過新的圖像重建與心電門控技術，MSCT的時間分辨力逐步提升，明顯減低了心臟運動的偽影，冠狀動脈CT掃描可適用的心率范圍逐步擴大，掃描時間更短，對具有臨床意義的狹窄(50%)診斷的敏感度和特異度分別為99%和89%，且具有較高的陰性預測值，由于冠狀動脈血管具有豐富的側支循環(huán)，因此能顯示閉塞血管的長度；另外，MSCT可顯示冠狀動脈粥樣硬化是否有鈣化，從而對斑塊的穩(wěn)定性進行初步評估，基本滿足冠心病初步診斷及介入治療篩選的需要。然而其具有一定的局限性，如具有一定輻射性，且對碘造影劑過敏者為禁忌[6]。

目前的做法是在有創(chuàng)性冠狀動脈造影的過程中評估FFR以確定狹窄處冠狀動脈血管是否導致缺血，F(xiàn)FRCT是指在CT掃描的基礎上加用CT血流儲備分數(shù)，從而能夠無創(chuàng)地評估病變是否可以導致缺血等生理后果，DISCOVER-FLOW研究顯示，與FFR相比較，F(xiàn)FRCT的準確性、敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為84.3%、87.9%、82.2%、73.9%和92.2%[7]。DeFACTO研究共納入252例患者，其中有407支病變血管，以FFR<0.8設定為缺血，在設盲的基礎上進一步行FFRCT和冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查，結果顯示，F(xiàn)FRCT診斷的準確率、敏感性和陰性預測值分別為73%、90%和84%，而單純CTA診斷的準確性、敏感性和陰性預測值分別為64%、84%和72%[8]。NXT研究也表明FFRCT具有較高的準確性及特異性[9]。提示FFRCT對于檢出心肌缺血能提供有力依據(jù)，目前FFRCT雖未廣泛開展，但隨著技術的發(fā)展，相信FFRCT能不斷完善以供臨床應用。

2.3MPI

MPI在冠心病的診斷、冠狀動脈病變程度等價值已得到國際的認可，包括單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(SPECT)和正電子發(fā)射斷層顯像(PET)，201Tl為最常見的顯像劑，通過靜脈注射顯像劑后濃集在心肌內，使正常心肌清晰顯像，顯像劑在心肌內的濃集量與局部心肌血流量成正比。當冠狀動脈狹窄達到一定程度時，局部心肌灌注絕對降低，由于心臟具有很強的代償能力，因此即使冠狀動脈血管存在狹窄，但靜息狀態(tài)下冠狀動脈血流保持正常，因此對于診斷冠心病，需進一步行運動試驗或藥物負荷試驗，經(jīng)過運動或藥物負荷，病變區(qū)心肌血流灌注增加不如正常心肌灌注，從而表現(xiàn)為放射性核素稀疏或缺損，SPECT的敏感性為85%，特異性為85%[10]。相比而言，一項meta分析顯示，PET空間分辨率較SPECT高，其敏感性為92%，特異性為85%，然而由于其費用高，目前臨床尚未廣泛應用[11]。

2.4CMR

CMR具有二維和三維成像能力，其時間、空間和對比分辨力很高，是定量評價心臟解剖結構和功能的準確和可重復的無創(chuàng)性檢查，CMR能對心室的形態(tài)結構和功能進行評價，通過藥物負荷，CMR能追蹤201Tl對比劑在心臟的首次通過效應，可評價心肌灌注，核磁共振冠狀動脈成像，可用于評價三支冠狀動脈近中段，但對遠段及分支血管的顯示上面臨困難，此外，對于有幽閉恐懼癥的患者，以及人體內存在鐵磁性物質及電子類物質的患者屬于禁忌,目前尚未在臨床廣泛開展[12]。

3有創(chuàng)性檢查

3.1CFR

冠狀動脈血流擔負著為心肌供氧的任務，冠狀動脈在需氧增加、神經(jīng)體液因素調節(jié)或藥物作用時，會從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)，這種冠狀動脈血流增加的能力稱為 CFR 。CFR 是通過檢測血流速度來反映血流量的方法。CFR 正常值為3.5～5， CFR 主要反映冠狀動脈整體的功能狀態(tài)。當冠狀動脈大血管無明顯狹窄時，CFR 能反映冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)，其對臨界病變的介入有一定的指導作用。有研究顯示用CFR>2.0為標準推遲臨界病變的介入治療是安全的，然而CFR受心外膜冠狀動脈狹窄程度和微循環(huán)阻力的雙重影響[13]。

相對冠狀動脈血流儲備(rCFR)是具有狹窄的冠狀動脈的最大血流和正常冠狀動脈的最大血流之比，其正常值為0.8～1.0。研究表明，相對于CFR，rCFR有更好的反映血管功能的意義。但rCFR 也具有一定的局限性，rCFR不僅受心外膜血管和微循環(huán)阻力的影響，還受糖尿病、心室肥厚和年齡等的影響。rCFR 測定的前提是各部分心肌的微循環(huán)功能必須一致，冠狀動脈三支病變的患者因為沒有正常血管進行參考,因此檢測單純通過rCFR來評估冠狀動脈血流具有一定的局限性[14]。由于CFR及rCFR的測定受多種因素的影響，故目前已逐漸被FFR所取代。

3.2FFR

FFR是指在冠狀動脈存在狹窄的情況下，該血管所供心肌區(qū)域能獲得的最大血流量與同一區(qū)域理論上正常情況下所能獲得的最大血流之比。與CFR不同的是，F(xiàn)FR不受心率、血壓、既往心肌梗死病史及側支循環(huán)的影響[15]。FFR主要通過計算冠狀動脈狹窄遠端壓力與主動脈根部壓力之比來獲得，狹窄遠端壓力可通過壓力導絲在最大灌注血流(通過冠狀動脈內或靜脈內注射罌粟堿或腺苷或腺苷三磷酸)時測得[16]。正常心外膜冠狀動脈對血流的阻力很小，F(xiàn)FR的正常值為1.0；當心外膜冠狀動脈有狹窄病變存在時，F(xiàn)FR<0.8幾乎都會導致心肌缺血，而當FFR>0.8時引起心肌缺血的可能性小，對于指導臨床具有一定的作用[17]。

FAME-Ⅱ研究包括歐洲和北美28個國家共1 220例穩(wěn)定性冠心病患者，比較FFR指導的經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)和優(yōu)化藥物治療(optimal medical treatment，OMT)聯(lián)合使用與單純OMT患者的預后情況，研究顯示共有75例患者經(jīng)歷至少一次主要不良心血管事件(MACE)(包括死亡、心臟病發(fā)作或緊急血運重建)，PCI +OMT治療組MACE發(fā)生率低于單純OMT治療組(4.3% vs 12.7%)，F(xiàn)FR證實無缺血證據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者接受OMT治療后MACE較低(3%)，F(xiàn)AME-Ⅱ試驗提示，在至少有一處FFR≤0.8的病變血管，單純OMT較PCI+OMT使得MACE風險增加超過4倍，相比之下，F(xiàn)FR>0.8的患者單純OMT臨床轉歸良好，提示FFR對指導穩(wěn)定性冠心病的治療方案的選擇提供可靠依據(jù)[18]。

FFR的測量主要在于藥物誘導使冠狀動脈達到充血狀態(tài)，有研究提出基于FFR的瞬時無波形比值(iFR)的概念，即在舒張期無波形間期，冠狀動脈阻力達到最小且相對恒定時測得的狹窄遠端平均壓力除以此間期平均動脈壓的比值，此過程不需要應用血管擴張藥物。有研究顯示iFR對狹窄嚴重程度分級在超過80%狹窄病例中與FFR相當[19]，ADVISE的研究證實，在靜息無波形間期，冠狀動脈內血管阻力與擴張血管藥物所造成的冠狀動脈充血期間達到的平均阻力相似。然后，分別利用了iFR和FFR測量技術，對157例患者的冠狀動脈內壓力來比較這兩種測量方法對冠狀動脈狹窄病變的功能意義的狹窄的測量結果。這個研究的分析結果顯示，iFR和FFR有較好的相關性(r=0.9)。iFR的精確性為95%，陽性預測值為97%，陰性預測值為93%，敏感度及特異度分別為93%和97%[20-21]。綜上所述，iFR簡化了傳統(tǒng)FFR的技術，無需應用血管擴張藥物，相信隨著技術的發(fā)展，可使iFR不斷完善以供臨床應用。

然而，F(xiàn)FR有其限制性，如左心室肥厚及急性心肌梗死的患者，F(xiàn)FR具有一定的局限性。FFR為冠狀動脈臨界病變的介入治療提供了生理功能的依據(jù)，但并不能評價病變的解剖學意義，無法有效地辨別斑塊的穩(wěn)定性。因此，有專家建議對冠狀動脈臨界病變處于臨界值時，需聯(lián)合IVUS評價斑塊性質，合并不穩(wěn)定性斑塊時，仍需采取PCI 治療策略[22]。

3.3IVUS

IVUS是無創(chuàng)性的超聲技術和有創(chuàng)性的導管技術相結合的一種新的診斷方法。運用該方法可以準確地掌握血管的管壁形態(tài)及狹窄程度，尤其是在冠心病的介入性診療中有很高的指導價值，提供重要的解剖學意義。也有學者認為IVUS是評價冠狀動脈血管解剖學意義的金標準，實時從內部觀察到血管壁的情況，其利用聲波顯示原理，因此有利于顯示深部結構，而且不受血流影響，因此顯示過程中不需要阻斷血流，甚至在急性心肌梗死患者中也可操作。IVUS能區(qū)分穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊，穩(wěn)定斑塊通常有更多的纖維組織或者鈣化，然而不穩(wěn)定斑塊經(jīng)常混有血栓、壞死物質及粥樣硬化斑塊，但對微細結構圖像的分辨不足，目前常使用IVUS測定的最小管腔面積(MLA)、最小管腔直徑(MLD)和斑塊負荷(PB)來評價冠狀動脈的狹窄程度,對于直徑>2.5 mm的冠狀動脈(左主干除外),MLA<3.09 mm2是預測FFR<0.80的最好指標。臨界病變血管參考直徑分別為2.5～3.0 mm、3.0～3.5 mm、>3.5 mm時，預測FFR<0.8的最佳MLA界值分別為2.64 mm2、2.7 mm2、3.6 mm2。隨著管腔的增大，MLA也增大[23]。然而對于解剖學變異較大的血管如左前降支的第二對角支、右冠狀動脈及左旋支，其結果不準確[24]。除此之外，斑塊長度也被作為IVUS的一項重要指標，斑塊長度>16.1 mm的中間狹窄可預測心肌缺血[25]。

傳統(tǒng)灰階IVUS在判斷斑塊成分上存在局限性，虛擬組織學IVUS(virtual histology-IVUS,VH-IVUS)是在IVUS基礎上發(fā)展的一項新型斑塊分析技術，對斑塊的組織成分進行模擬顯像，可提供更多冠狀動脈粥樣硬化斑塊的組成成分和形態(tài)學信息，能判斷斑塊為纖維組織或壞死組織，從而能夠判斷斑塊是否穩(wěn)定。PROSPECT研究表明，VH-TCFA、IVUS MLA<4.0 mm2、IVUS斑塊負荷>70%是3年非罪犯病變發(fā)生事件的預測因素[26]，表明IVUS能對病變處進行解剖性評價，對易損斑塊的檢查提供重要臨床作用。

然而IVUS具有一定的局限性，IVUS只對狹窄血管進行解剖性評價，而不能對病變血管進行功能性評價，并且狹窄部位的不同其MLA界值也隨著變化，對于血管變異較大的血管，仍應聯(lián)合FFR對血管進行綜合評價。

3.4OCT

OCT是目前先進的光學影像技術，其高分辨率可達10 μm，OCT不僅成像速度快，而且其最大優(yōu)勢在于它的高分辨率，到目前為止，它是最高分辨率的血管內成像技術，比IVUS成像率高10倍，對易損斑塊的識別接近觀察到組織水平，因此也稱之為“光學活檢”。目前OCT可以分為兩類：時域OCT(time domain OCT,TD-OCT)和頻域OCT(frequency domain OCT,FD-OCT),TD-OCT是把同一時間從組織反射回來的光信號與參照反光鏡反射回來的光信號疊加、干涉，然后成像。而新一代的FD-OCT就是參考臂的參照反光鏡固定不變，通過改變光源光波的頻率來實現(xiàn)信號的干涉行OCT檢查發(fā)現(xiàn)易損病變[27]，尤其是那些富含脂質及薄纖維帽(TACF)的易損斑塊，目前認為TACF<65 μm容易在痙攣的基礎上發(fā)生破裂，導致血栓在局部阻塞，發(fā)生猝死、急性心肌梗死等嚴重心血管事件[28]。

因此OCT的應用能發(fā)現(xiàn)易損斑塊，及早對狹窄血管進行血運重建，從而減少甚至避免不良心血管事件的發(fā)生。然而由于其花費大，且為一種有創(chuàng)性檢查手段，目前國內尚未廣泛開展。

4治療

近年來隨著冠狀動脈造影技術的廣泛應用，冠狀動脈臨界病變的檢出率也不斷的升高，因此，冠狀動脈臨界病變的治療也受到許多爭議，關于冠狀動脈臨界病變的治療，應結合患者的病史、臨床表現(xiàn)和相關客觀證據(jù)，結合發(fā)病時的心電圖、動態(tài)心電圖、心臟彩超等評估后，如病情允許，進一步行負荷試驗，包括運動平板實驗、負荷超聲、運動核素等相關檢查進行冠心病篩查，進一步行相關無創(chuàng)或有創(chuàng)性檢查，在完成這些基本評估后，對冠心病患者進行危險分層以決定下一步診治計劃，針對冠心病發(fā)病機制積極進行優(yōu)化冠心病二級預防藥物治療(包括抗血栓、穩(wěn)定斑塊、改善內皮功能和抗缺血等治療，OMT)，對于穩(wěn)定性冠心病患者，經(jīng)FFR檢查后，如果FFR≤0.8應行PCI+OMT，如果FFR>0.8可單純OMT；對于不穩(wěn)定型心絞痛，應進一步完善IVUS或OCT等檢查明確病變部位是否為易損斑塊，如果斑塊不穩(wěn)定或雖積極藥物治療但癥狀仍反復發(fā)作的患者，建議積極行介入治療。

5小結

因此，對于有心絞痛癥狀并且臨床具有客觀心肌缺血證據(jù)的患者，行冠狀動脈造影雖然可對局部病變血管狹窄程度進行評估，然而并不能準確地評估局部斑塊的性質，應進一步行CFR、FFR、OCT、IVUS等檢查，冠狀動脈造影目前仍作為診斷冠狀動脈粥樣硬化的一種主要手段，然而對復雜病變及易損斑塊的檢出卻存在很多局限，目前冠狀動脈臨界病變的發(fā)生率遠高于顯著病變，因此臨界病變的下一步治療策略受到越來越多介入醫(yī)生的關注，心血管醫(yī)生應根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學檢查及冠狀動脈的生理功能進行綜合評價，嚴格掌握介入治療指征。如果IVUS、OCT提示病變?yōu)橐讚p斑塊，或斑塊有破裂改變，或FFR<0.8的患者，目前支持予藥物洗脫支架介入治療干預，而對于那些斑塊穩(wěn)定、FFR>0.8的患者可進行保守治療。因此臨床工作者應綜合考慮，以免診斷不及時或過度醫(yī)療的發(fā)生。

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Assessment and Therapy of Intermediate Coronary Lesions

SHEN Qiannan,LIU Jun

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116000,Liaoning,China)

【Abstract】The intermediate coronary lesion on angiography is defined as a luminal narrowing with a diameter stenosis of 30% to 69%.The incidence of the intermediate stenosis is 20 times than the serious stenosis.Many intermediate coronary lesions develop to acute coronary syndrome, and appears as a dilemma for cardiologists.The degree of stenosis seen on coronary angiography is considered to be the golden standard by which to assess the severity of coronary artery disease.However it can’t predict functional information of the lesions.Some noninvasive techniques such as SE,MSCT,FFRCT,MPI,CMR and much more, have attracted widespread attention.In the catherteriation laboratory four techniques can be used for the evaluation of the physiologic significance of intermediate or borderline significant coronary stenoses: coronary flow reserve,pressure wire-derived coronary fractional flow reserve,intravascular ultrasound and optimal coherence tomography.This review discusses the assessment and therapy of the intermediate lesions.

【Key words】Noninvasive techniques;Coronary flow reserve;Fractional flow reserve;Intravascular ultrasound;Optimal coherence tomography

收稿日期：2015-08-31修回日期：2015-11-27

【中圖分類號】R543.3

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：申倩南(1990—)，在職碩士，主要從事冠心病研究。Email：shenqiannanqq@163.com通信作者：劉俊(1961—)，主任醫(yī)師，主要從事冠心病、高血壓、心力衰竭及心肌病等心血管疾病的臨床研究。Email：dalianliujun@medmail.com.cn