許少華　張曼　綜述　張進(jìn) 　王禮琳　審校

(1.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明650032； 2．昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明650550)

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晚鈉電流與舒張性心力衰竭

許少華1,2張曼1,2綜述張進(jìn)1,2王禮琳1,2審校

(1.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明650032； 2．昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明650550)

【摘要】近年來，臨床有越來越多心力衰竭患者伴左室射血分?jǐn)?shù)正常，這使舒張性心力衰竭迅速演變成一個(gè)臨床重要的獨(dú)立病癥，引起人們的廣泛關(guān)注。晚鈉電流的異常增強(qiáng)會(huì)引起心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子超載，從而導(dǎo)致心臟的舒張功能出現(xiàn)障礙?，F(xiàn)就舒張性心力衰竭和晚鈉電流之間的關(guān)系做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心血管病學(xué)；晚鈉電流；舒張性心力衰竭

近年來，伴射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(HFpEF)越來越受到人們的重視，已經(jīng)被認(rèn)作是一種重要的健康問題。全部心力衰竭患者中，有一半的患者為舒張性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF), 射血分?jǐn)?shù)>45%，發(fā)病率和病死率與收縮性心力衰竭(systolic heart failure，SHF)相當(dāng)[1]。在典型的心力衰竭患者中，由單一心臟舒張功能異常引起的心力衰竭發(fā)生率已達(dá)20%～40%[2]。臨床上DHF病例逐年增多，甚至急性左心衰竭和肺水腫患者中也有1/4是左室射血分?jǐn)?shù)正常。因此，DHF正逐漸演變成一種重要的獨(dú)立病癥。近幾年，晚鈉電流(late sodium current，INaL)被發(fā)現(xiàn)在DHF動(dòng)物模型中明顯升高[3]。且已證實(shí)，INaL的異常增強(qiáng)會(huì)引起心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載，從而引發(fā)心臟的舒張功能障礙。因此，INaL也許可能成為預(yù)防和治療DHF，緩解心臟舒張功能的新靶點(diǎn)，并值得我們?nèi)パ芯克碾娚韺W(xué)特性及發(fā)生機(jī)制。

1INaL

心肌細(xì)胞中的鈉電流可分為瞬時(shí)鈉電流(INaT)和INaL。心肌細(xì)胞發(fā)生除極時(shí)，鈉通道開放，此時(shí)的Na+快速內(nèi)流而形成峰鈉電流(INaT)，也就是在動(dòng)作電位上形成了一個(gè)“棘形”的峰。但Na+通道開放幾毫秒后迅速失活而關(guān)閉，在復(fù)極的平臺(tái)期遺留一個(gè)持續(xù)數(shù)百毫秒的很小的內(nèi)向電流，稱為INaL。

1.1INaL的形成機(jī)制

INaL屬于電壓依賴式鈉通道電流。電壓依賴式鈉通道由α、β1和β2等亞單位構(gòu)成，其中主要結(jié)構(gòu)α由4個(gè)功能區(qū)呈環(huán)形排列構(gòu)成，Na+通過功能區(qū)間的親水性孔道進(jìn)入細(xì)胞，功能區(qū)的跨膜片段間包含由氨基酸鏈構(gòu)成發(fā)卡樣結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是產(chǎn)生持續(xù)性鈉電流的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[4-6]。有研究表明[7]，成年犬心肌細(xì)胞SCN5A(Nav1.5)是INaL的重要貢獻(xiàn)成分。

早期研究表明，遺傳性心律失常長QT綜合征第三型(LQT3)由心肌細(xì)胞離子通道基因突變引起，其機(jī)制可能為SCN5A基因突變導(dǎo)致α亞單位功能下調(diào)，α亞單位和β亞單位在心臟中的相互作用被破壞，其結(jié)果是引起INaL的異常增強(qiáng)和惡性心律失常。但最近的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于河豚毒素(TTX)敏感僅是先前認(rèn)為由SCN5A編碼的INaL中的部分，另一部分對(duì)于TTX不敏感[8]，這提示INaL可能存在兩種成分，其中另一種成分，則可能是曾經(jīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的由SCN10A基因編碼的Nav1.8鈉電流，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在人類心臟也存在[5-6],可能與多種心律失常的發(fā)生有關(guān)[9-10]。

1.2INaL的特性

緩慢散在開放方式和叢狀爆發(fā)性開放方式是晚鈉通道的主要表現(xiàn)方式[11]。由基因SCN5A異源性表達(dá)的鈉通道α亞基，相似于與亞基共同構(gòu)成并產(chǎn)生與正常人類心肌細(xì)胞晚鈉通道的開放方式與表達(dá)通道。

心肌細(xì)胞INaL的特性包括以下幾點(diǎn)：(1)INaL的振幅比其相鄰的INaT小，是INaT幅度的1%～3%[12]。(2)持續(xù)時(shí)間長，呈現(xiàn)緩慢的時(shí)間依賴性失活，是INaL的另一個(gè)重要特征。失活時(shí)間常數(shù)為600 ms，有些實(shí)驗(yàn)可達(dá)到幾秒，在平臺(tái)期持續(xù)開放，而且無電壓依賴性失活。(3)在較低電位被激活。-70 mV開始激活，-50 mV時(shí)50%激活。另外，此電流也能在正電位被觀察到。(4)INaL對(duì)鈉通道阻滯劑比INaT更為敏感。用0.1 μmol的TTX即可阻斷INaL,而INaT在此濃度幾乎不受影響。

1.3影響INaL的因素

在病理情況下，鈉通道快速開放后會(huì)增強(qiáng)其不完全失活性，使INaL比生理?xiàng)l件下增強(qiáng)5倍，可想而知，這種持續(xù)性電流的異常增強(qiáng)所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞內(nèi)的Na+積累遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了INaT。 這也許就是導(dǎo)致在心力衰竭患者心肌細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度比正常人高6～8 mmol/L的原因[13]。

引起INaL增強(qiáng)的病理學(xué)因素包括：(1)在缺血缺氧時(shí)，INaL幅度升高，心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，心室肌細(xì)胞的INaL增大是由于缺氧引起，而加入一氧化氮聚合酶抑制劑(L-硝基精氨酸甲酯)或還原劑 (1，4-三硫代蘇糖醇)后，可使增大的INaL明顯減小。說明由心肌產(chǎn)生較多的一氧化氮通過氧化細(xì)胞膜上鈉通道蛋白可能是INaL在缺氧條件下增大的機(jī)制[14]。此外，心肌缺血時(shí)，溶血磷脂酰膽堿可快速聚集在心肌細(xì)胞明顯降低INaT，增加晚鈉通道同步開放，增加持續(xù)性的INaL[15]。(2)遺傳性LQT3型SCN5A基因突變會(huì)使Na+通道失活延遲，INaL升高，延長動(dòng)作電位時(shí)程，QT間期延長會(huì)在心電圖表現(xiàn)出來，易誘發(fā)早后除極和嚴(yán)重的室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。(3)病理?xiàng)l件下離子通道發(fā)生重構(gòu)。既往和最近多項(xiàng)研究表明，心力衰竭時(shí)SCN5A編碼的核心成分α亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平減少，而β1亞單位不變，相對(duì)高表達(dá)的β1亞單位可能通過對(duì)α亞單位的正向調(diào)節(jié)作用引起衰竭心肌中INaL異常升高[16]。Mishra等[17]最近的研究表明，在犬衰竭心肌中INaL異常增強(qiáng)，導(dǎo)致INaL增強(qiáng)的機(jī)制可能是心肌中α亞單位減少而β1亞單位相對(duì)增多。相反，人為用β1亞單位反義寡核苷酸沉默β1亞單位使β1亞單位對(duì)α亞單位的正調(diào)控減弱而導(dǎo)致INaL的顯著減少。以上這些研究結(jié)果都表明衰竭心肌中SCN5A編碼的核心成分α亞單位水平在轉(zhuǎn)錄后減少，進(jìn)而引起α亞單位和β1亞單位的比例失調(diào)，β1亞單位對(duì)α亞單位的正向調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)而導(dǎo)致INaL異常升高；但是目前還不清楚衰竭心肌中 SCN5A編碼的α亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平下降的具體機(jī)制。

2INaL與DHF

在DHF的發(fā)生發(fā)展過程中會(huì)有顯著的心電活動(dòng)和舒張功能異常。INaL異常升高可以大大增加心肌細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度，雖然超載的Na+不能直接導(dǎo)致心臟的舒張性功能障礙，但是它們將會(huì)通過Na+-Ca2+交換體(NCX)來引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的鈣超載。一般來說，NCX可以用三個(gè)Na+和一個(gè)Ca2+交換，交換方向分為正向和反向。正向模式下，NCX將Ca2+交換出細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。而反向模式下，NCX通過與細(xì)胞膜上Na+的交換將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。然而，心肌細(xì)胞內(nèi)Na+的積累和動(dòng)作電位時(shí)程的延長將會(huì)導(dǎo)致心肌缺氧，并促進(jìn)NCX的反向模式，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超載。最終導(dǎo)致心肌活化作用增強(qiáng)而使心臟的舒張功能惡化[18]。而最新一項(xiàng)兔子動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶C和Ca2+-鈣調(diào)蛋白激活蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)將會(huì)調(diào)節(jié)由INaL引起的NCX的反向模式[19]。

另外，正常心臟舒張期細(xì)胞內(nèi)Ca2+因大部分被肌漿網(wǎng)重新攝取或經(jīng)正向 Na+-Ca2+交換外流而降低。但是，心力衰竭時(shí)因肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵功能降低會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能障礙，Na+利用INaL失活緩慢的特點(diǎn)進(jìn)入心肌細(xì)胞，這樣就減少了Ca2+外流的推動(dòng)力，并且?guī)椭鶦a2+通過Na+-Ca2+交換活動(dòng)進(jìn)入心肌細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。甚至導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白在舒張期互動(dòng)次數(shù)增多，從而使心臟收縮，導(dǎo)致舒張性功能障礙。心室舒張的程度決定于INaL的大小，而INaL的大小與心肌細(xì)胞內(nèi)特殊的信號(hào)機(jī)制有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)鈣升高通過CaMKⅡ所引起的鈉通道磷酸化也可改變通道的失活過程和增強(qiáng)INaL，并對(duì)Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔?，增?qiáng)NCX活動(dòng)，但是此結(jié)果可能進(jìn)一步惡化衰竭心臟細(xì)胞的鈣調(diào)控，影響心電活動(dòng)和收縮-舒張功能[20-21]。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，由于CAMKⅡδC過表達(dá)引起的舒張性功能障礙有效地抑制了INaL的逆轉(zhuǎn)[22]。然而還有學(xué)者認(rèn)為，靠抑制CAMKⅡ只能改善心臟的收縮功能，而對(duì)舒張功能沒什么影響[23]。這暗示CAMKⅡ依賴的Na+通道磷酸化有可能被CAMKⅡ調(diào)節(jié)的其他分子的磷酸化平衡抵消，這些分子對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡有一定影響[24]。因此一定程度阻斷晚鈉通道對(duì)減少動(dòng)作電位平臺(tái)期鈣負(fù)荷、改善心臟功能具有重要的作用。

近幾年，國內(nèi)外學(xué)者在INaL的異常升高是否是導(dǎo)致心臟舒張性障礙的重要因素的問題上，做了大量的實(shí)驗(yàn)與討論。有人發(fā)現(xiàn)在舒張性功能障礙的病理?xiàng)l件下，心肌細(xì)胞內(nèi)INaL的強(qiáng)度是正常生理?xiàng)l件下心肌細(xì)胞內(nèi)的5倍。并且這個(gè)結(jié)論分別在患有心力衰竭的人和犬的體外心肌細(xì)胞中以及DHF小鼠模型中得到了證實(shí)；但目前就INaL誘發(fā)心臟舒張性功能障礙的機(jī)制研究還不完善。有關(guān)單一鈉通道研究表明：功能性的改變，例如兩種鈉通道開放方式的緩慢將會(huì)導(dǎo)致INaL的增強(qiáng)。另外，又有人發(fā)現(xiàn)Na+通道的同型性表達(dá)和功能性調(diào)節(jié)在舒張性功能障礙時(shí)表現(xiàn)異常。這就說明了INaL在病理?xiàng)l件下，以頻率依賴性的方式導(dǎo)致Ca2+超載，最終導(dǎo)致心室功能障礙和心律失常的發(fā)生[25]。

3INaL抑制劑

常見的INaL抑制劑有利多卡因、胺碘酮、TTX、奎尼丁、美西律和雷諾嗪。幾種藥物對(duì)INaL的選擇性、敏感性和作用機(jī)制均有差異。另外，在缺氧狀態(tài)下，抗氧化類藥物可能對(duì)INaL還有一定的抑制作用，例如谷胱甘肽。近期國外學(xué)者[26]在對(duì)兔心室肌體外細(xì)胞水平和器官水平的試驗(yàn)研究中又發(fā)現(xiàn)GS967，GS967是一種INaL高選擇性抑制劑，可抑制INaL的增強(qiáng)，能讓動(dòng)作電位時(shí)程得到維持，并能有效防止室性心律失常的發(fā)生，甚至比雷諾嗪更加有效；但目前研究最多的依然是新型的心血管治療藥物——雷諾嗪。

在以上所提到的幾種INaL抑制劑中，雷諾嗪對(duì)抑制INaL具有較高的選擇性。由于阻斷INaT具有致傳導(dǎo)減慢或傳導(dǎo)阻滯等致心律失常作用，而雷諾嗪可高選擇性阻斷INaL而對(duì)INaT影響很小，因此近年來，抗心絞痛藥物雷諾嗪以其對(duì)INaL的高度選擇性，成為研究者們的研究重點(diǎn)。

INaL在晚期心力衰竭患者的心肌細(xì)胞中異常升高，引起細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度升高和Ca2+超載，而導(dǎo)致了舒張期功能障礙。通過雷諾嗪抑制INaL，細(xì)胞內(nèi)Na+積累會(huì)減少[27]。因此，雷諾嗪被寄希望于能夠促進(jìn)Ca2+的排出，通過NCX從而改善舒張期的收縮和舒張功能。有研究者通過犬的心力衰竭模型證明了雷諾嗪可改善心臟舒張功能。雷諾嗪主要作用于失活態(tài)，隨著刺激頻率的加快和通道結(jié)合率上升，會(huì)加強(qiáng)阻滯作用，所以雷諾嗪存在頻率依賴性和使用依賴性[28]。同時(shí)，在缺血受損時(shí)雷諾嗪能抑制INaL是通過降低Ca2+的濃度來完成的, 隨后間接使氧氣排放減少，保護(hù)生物機(jī)能，線粒體膜通道孔打開延遲，限制了細(xì)胞色素C的減少，從而減少了細(xì)胞的壞死和凋亡[29]。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道雷諾嗪可提高冠心病患者心臟的舒張功能[30]。新近，國外研究者做大量實(shí)驗(yàn)與調(diào)查發(fā)現(xiàn)：雷諾嗪改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但沒有改善松弛參數(shù)[31]。

4結(jié)束語

INaL參與心肌電生理活動(dòng)，間接引發(fā)心肌的舒張性功能障礙和其他心臟疾病，越來越成為DHF的預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)，從這個(gè)角度出發(fā)，可以在臨床預(yù)防、治療和藥物開發(fā)等方面做出更多的設(shè)想和研究。目前正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)RALI-DHF(ranolazine for the treatment of diastolic heart failure)，是以雷諾嗪治療射血分?jǐn)?shù)正常的DHF患者，它的結(jié)果將告訴大家是否真的可從雷諾嗪治療中使得HFpEF患者獲益，進(jìn)而使心室舒張功能得到改善[32]。

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Late Sodium Current and Diastolic Heart Failure

XU Shaohua1,2,ZHANG Man1,2,ZHANG Jin1,2,WANG Lilin1,2

(1.KunmingUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Kunming650032,Yunnan,China;2.MedicalCollegeofKunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,Yunnan,China)

【Abstract】In recent years,more and more patients with heart failure with normal left ventricular ejection fraction.This makes the diastolic heart failure quickly evolved into an important independent clinical symptoms and aroused people’s wide attention.Late sodium current cause myocardial intracellular calcium overload, causing problems to the diastolic function of the heart.In the study, we review the relationship between the late sodium current and diastolic heart failure.

【Key words】Cardiovascular diseases;Late sodium current;Diastolic heart failure

收稿日期：2015-12-02修回日期：2016-01-20

【中圖分類號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：許少華(1988—)，在讀碩士，主要從事心肌細(xì)胞電生理、移植免疫學(xué)研究。Email：huashao412@163.com通信作者：張進(jìn)(1976—)，住院醫(yī)師，主要從事心肌電生理研究。Email:zhangjinxy@sina.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81360039)；云南省心律失常診治研究中心研究基金項(xiàng)目(2014NS260，2014NS259)