鄭環(huán)杰　綜述　肖驊　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

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心房顫動抗栓治療研究進展

鄭環(huán)杰綜述肖驊審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，同時具有較高血栓栓塞的風(fēng)險，因此其致殘率和致死率高，抗凝治療能有效預(yù)防栓塞，是心房顫動患者的首要治療。華法林是最經(jīng)典的口服抗凝藥物，其他抗血小板治療及新型口服抗凝藥物為心房顫動抗栓治療提供了新的思路。而如何平衡抗栓治療的風(fēng)險與獲益給臨床醫(yī)師帶來了挑戰(zhàn)，現(xiàn)就心房顫動抗栓治療研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；抗凝治療；華法林；抗血小板治療；新型口服抗凝藥

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，2004年周自強等[1]進行的全國人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國房顫患病率高達(dá)0.61%，其中年齡>80歲人群患病率為7.5%。Framingham研究[2]證實房顫是腦卒中的獨立危險因素，房顫患者的腦卒中發(fā)生率是無房顫者的5倍，且房顫相關(guān)缺血性卒中的致死率幾乎是無房顫腦卒中的2倍。房顫所致腦卒中的高致殘率和致死率，給患者本人、家庭和社會帶來極大的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。大量研究證實抗凝治療能有效降低房顫患者腦卒中發(fā)生率，并已成為房顫腦卒中預(yù)防的核心策略。伴隨著新型口服抗凝藥的問世，各大指南[3-5]也相應(yīng)更新了房顫抗栓治療藥物推薦，其中提到了3類藥物：第一，維生素K拮抗劑(VKA)，代表藥物有華法林；第二，抗血小板藥物，主要為阿司匹林和氯吡格雷；第三，新型口服抗凝藥物，包括直接凝血酶原抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班)。

1VKA

華法林是維生素K的拮抗劑，通過抑制維生素K由氧化型向還原型轉(zhuǎn)化，阻止維生素K的反復(fù)利用，影響維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的γ-羧化，從而使這些凝血因子停留在無凝血活性的前體階段，影響凝血過程。然而在抗凝的同時華法林所致的出血風(fēng)險也在增加，包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑，重者可出現(xiàn)肉眼血尿、消化道出血,甚至顱內(nèi)出血。60余年來，華法林依然是房顫抗凝治療最經(jīng)典的藥物，多個臨床試驗的薈萃分析[6]顯示華法林抗凝療效明顯優(yōu)于安慰劑及阿司匹林，可使腦卒中的發(fā)生率下降64%，病死率下降33%。ACTIVE W試驗[7]納入了6 706例，至少有1個腦卒中危險因素的房顫患者，旨在比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(雙聯(lián)抗血小板)與華法林在預(yù)防腦卒中的優(yōu)劣，該試驗最終由于雙聯(lián)抗血小板組的高腦卒中發(fā)生率而提前終止，同時也證明了華法林預(yù)防腦卒中療效明顯優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷?；谝陨涎芯繑?shù)據(jù)，各國指南[3-5]推薦若無禁忌，所有CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者選擇華法林進行長期抗凝治療，目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.0～3.0。但是值得注意的是由于遺傳差異、飲食結(jié)構(gòu)影響，即便是年齡偏小、長期INR控制低于治療范圍或血壓控制好的亞洲人群在服用華法林時出血事件發(fā)生率也較非亞洲人群高。

眾所周知，房顫患者的腦卒中和出血風(fēng)險均隨年齡增長而增加，因此老年患者的抗凝治療讓臨床醫(yī)生陷入了進退兩難的境地。早前的BAFTA研究[8]納入了973例年齡≥75歲的房顫患者，結(jié)果支持華法林用于年齡≥75歲患者的抗凝治療，且維持INR在2.0～3.0能有效預(yù)防腦卒中，與阿司匹林相比，出血風(fēng)險并無明顯增加。van Walraven等[9]博士的薈萃分析同樣證實雖華法林可增加嚴(yán)重出血事件風(fēng)險 (RR=1.56，95%CI1.03～2.37)，但隨著年齡增長華法林預(yù)防腦卒中效果顯著增加，而阿司匹林預(yù)防老年患者腦卒中效果有所降低(P=0.01)。因此高齡不是華法林使用的禁忌證，應(yīng)在充分評估出血風(fēng)險后，糾正增加出血風(fēng)險的可逆因素，加強監(jiān)測，定期重新評估栓塞與出血風(fēng)險，從而在降低出血風(fēng)險的同時達(dá)到最有效的腦卒中預(yù)防。

2抗血小板藥物

2.1阿司匹林

阿司匹林通過與環(huán)氧化酶-1中的絲氨酸殘基結(jié)合，不可逆抑制環(huán)氧化酶-1的活性，從而阻斷血管內(nèi)膜血栓素A2的合成，抑制血小板聚集。阿司匹林的不良反應(yīng)主要以消化道出血常見，其肝臟、腎臟損害與劑量相關(guān)。阿司匹林的劑量與療效間無劑量效應(yīng)關(guān)系，而與不良反應(yīng)間有劑量依賴性[10]，在治療血栓性疾病時應(yīng)使用最低有效劑量(如長期治療時的50～100 mg/d)。多項大型臨床試驗的薈萃分析[6]顯示，阿司匹林可使腦卒中相對風(fēng)險降低21%，療效遠(yuǎn)不及華法林，但其所致的出血風(fēng)險較華法林低。

2.2氯吡格雷

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類化合物，能選擇性抑制血小板表面與腺苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的腺苷二磷酸(ADP)受體從而阻止血小板的聚集，其抗血小板聚集作用高效且安全。臨床試驗[11]已表明氯吡格雷在防治心血管疾病方面較阿司匹林更有效，但其單獨應(yīng)用于降低房顫的血栓栓塞事件還尚待證實。

2.3氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林

ACTIVE-A研究[12]證實：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(雙聯(lián)抗血小板)較單用阿司匹林，腦卒中相對風(fēng)險降低28%，但出血風(fēng)險明顯增高(RR=1.57，P<0.001)。旨在評估氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與華法林預(yù)防腦卒中優(yōu)劣的ACTIVE W研究[7]，最終由于華法林預(yù)防腦卒中的顯著優(yōu)效性而提前終止，且大出血風(fēng)險二者無顯著差異。臨床上阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗逐漸受到人們關(guān)注，這可能也是影響雙聯(lián)抗血小板療效的一大重要原因?？偟恼f來雙聯(lián)抗血小板治療預(yù)防腦卒中療效較華法林弱，較阿司匹林好，但并不是口服抗凝藥的等價替換。指南也只推薦在拒絕華法林或有華法林禁忌證或無法負(fù)擔(dān)新型口服抗凝藥物時可選擇雙聯(lián)抗血小板預(yù)防腦卒中。

3新型口服抗凝藥

3.1達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯為高選擇性的直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑，競爭性結(jié)合凝血酶與纖維蛋白的結(jié)合位點, 阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白, 從而阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成。RE-LY研究[13]旨在評價達(dá)比加群酯與華法林對非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞事件的預(yù)防療效。該研究納入了18 113例患者，平均年齡為71歲，平均CHADS2評分為2.1分，隨機分為達(dá)比加群酯150 mg 2次/d組、達(dá)比加群酯110 mg 2次/d組及華法林組(INR 2.0～3.0)，主要終點事件為腦卒中和系統(tǒng)栓塞。研究結(jié)果表明：與華法林組相比，達(dá)比加群酯150 mg 2次/d組可使腦卒中和系統(tǒng)栓塞風(fēng)險降低34%，且大出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)(3.31% vs 3.57%，P=0.32)，但消化道出血風(fēng)險較華法林顯著增加；而達(dá)比加群酯110 mg 2次/d組預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險較華法林低(2.87% vs 3.57%，P=0.002)；而兩種劑量的達(dá)比加群酯均較華法林可使顱內(nèi)出血風(fēng)險降低60%(P<0.001)，但全因死亡率與華法林無顯著差異。Eikelboom 等[14]證實達(dá)比加群酯所致的顱外出血風(fēng)險與年齡密切相關(guān)，在年齡<75歲人群中，兩種劑量的達(dá)比加群酯均較華法林有較低顱外出血風(fēng)險，但在年齡≥75歲人群中，達(dá)比加群酯150 mg 2次/d組顱外出血風(fēng)險與華法林相似甚至更高(5.10% vs 4.37%，P=0.07)，亞組分析發(fā)現(xiàn)兩種劑量的達(dá)比加群酯在亞洲人群能更顯著降低出血風(fēng)險[15]。

3.2利伐沙班

利伐沙班為新型的口服Xa因子抑制劑，通過抑制Xa因子中斷凝血過程的內(nèi)源性和外源性凝血途徑，并抑制凝血酶原復(fù)合物生成和血栓形成，但不直接抑制凝血酶，對血小板也沒有影響。ROCKET-AF研究[16]納入14 264例高危房顫患者，平均年齡73歲，平均CHADS2評分為3.5分，分為利伐沙班20 mg 1次/d組和華法林組(INR 2.0～3.0)，在符合方案數(shù)據(jù)分析及意向性治療分析中，利伐沙班預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)栓塞療效不劣于華法林，而在對治療組人群進行分析后發(fā)現(xiàn)利伐沙班較華法林相對腦卒中風(fēng)險降低21%，雖嚴(yán)重出血事件發(fā)生率與華法林組相似，但顱內(nèi)出血(0.5% vs 0.7%,P=0.02)和致死性出血(0.2% vs 0.5%,P=0.003)發(fā)生率顯著降低。值得注意的是利伐沙班組所致消化道大出血風(fēng)險較華法林組高(3.2% vs 2.2%，P<0.001)且因出血所致血紅蛋白≥2 g或需要輸血的事件在利伐沙班組更多見，但在全因死亡率方面，利伐沙班組與華法林組無顯著差異。Halperin等[17]對老年患者口服利伐沙班的有效性及安全性進行分析后發(fā)現(xiàn)：對于年齡≥75歲患者，利伐沙班預(yù)防栓塞效果同華法林，盡管臨床相關(guān)非重要出血事件稍有增高(P=0.01)，但顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯降低，從而肯定了利伐沙班在老年患者的應(yīng)用。在對932例東亞人群進行亞組分析后得出東亞人群口服利伐沙班預(yù)防腦卒中有效性不劣于華法林，且出血風(fēng)險更低，尤其是顱內(nèi)出血、重要器官出血及致死性出血事件在利伐沙班組明顯減少[18]。

3.3阿哌沙班

阿哌沙班為高選擇性Xa因子直接抑制，AVERROSE研究[19]比較了阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防腦卒中方面的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿司匹林相比，在不顯著增加大出血事件及顱內(nèi)出血風(fēng)險的同時，阿哌沙班可使腦卒中風(fēng)險下降50%以上，顯著的療效讓該試驗提前終止。后期進行的ARISTOTLE研究[20]納入了9 120例，至少有一個腦卒中危險因素的房顫患者，旨在評估阿哌沙班與華法林在預(yù)防腦卒中方面的優(yōu)劣，結(jié)果顯示與華法林相比，阿哌沙班使腦卒中風(fēng)險降低 21%，大出血風(fēng)險降低31%，顱內(nèi)出血風(fēng)險降低58%、主要出血及與臨床相關(guān)非主要出血事件降低32%，同時全因死亡率降低11%(P=0.047)，而消化道出血風(fēng)險無明顯增加，凈臨床獲益遠(yuǎn)超華法林。在老年亞組[21](年齡65～74歲和年齡≥75歲)，阿哌沙班降低腦卒中和系統(tǒng)栓塞發(fā)生率及大出血事件亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于華法林。雖至今無阿哌沙班與華法林在亞洲人群的出血并發(fā)癥的分析報道，但從ARISTOTLE試驗亞組分析中可以看到阿哌沙班組并發(fā)的嚴(yán)重出血事件明顯低于華法林組。綜上所述，阿哌沙班在預(yù)防房顫腦卒中的療效和安全性均優(yōu)于華法林和阿司匹林，且對有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史患者獲益可能更大。在降低病死率方面，達(dá)比加群酯和利伐沙班只存在優(yōu)于華法林的趨勢，而阿哌沙班能顯著降低病死率。

3.4依杜沙班

依杜沙班為直接高選擇性Xa因子抑制劑，其安全性和耐受性好，無劑量依賴而增加的不良事件。ENGAGE AF-TIMI48[22]納入了16 500例具有中到高危腦卒中風(fēng)險的房顫患者，分為依杜沙班低劑量組(30 mg/d),依杜沙班高劑量組(60 mg/d)及華法林組(INR 2.0～3.0)，研究證實：在預(yù)防腦卒中方面，與華法林相比，高劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞風(fēng)險下降21%，其中出血性卒中下降45%，而缺血性卒中發(fā)生率、全因死亡率與華法林組無顯著差異；低劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞、缺血性卒中發(fā)生率與華法林相似甚至稍高，但出血性卒中發(fā)生率下降67%，全因死亡率降低13%(P=0.006)。在出血并發(fā)癥方面，除了高劑量依杜沙班組可增加消化道出血風(fēng)險外(RR=1.23，95%CI1.02～1.50，P=0.03)，兩種劑量的依杜沙班均可使房顫患者大出血風(fēng)險、重要器官出血風(fēng)險及顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著降低。

總而言之，新型口服抗凝藥開辟了一個全新的抗凝時代，多項關(guān)于新型口服抗凝藥物有效性及安全性的薈萃分析[23-27]顯示在預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞方面，新型口服抗凝藥物優(yōu)于或不劣于華法林且出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)，同時4種新型口服抗凝藥物均可顯著降低顱內(nèi)出血發(fā)生率，但也存在胃腸道出血風(fēng)險相對增加(RR=1.23，95%CI1.03～1.46)。當(dāng)然新型抗凝藥物之間也存在差異，由于尚缺乏新型口服抗凝藥物頭對頭的比較，Rasmussen等[28]針對4種新型抗凝藥物的間接比較發(fā)現(xiàn)：在腦卒中二級預(yù)防中，阿哌沙班與兩種劑量的達(dá)比加群酯在安全性和有效性比較中，僅在心肌梗死事件發(fā)生方面阿哌沙班與達(dá)比加群酯150 mg 2次/d存在顯著不同(RR=0.39，95%CI0.16～0.95)。與利伐沙班相比，達(dá)比加群酯110 mg 2次/d有較低的出血性卒中、血管事件、大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險。在腦卒中一級預(yù)防中，阿哌沙班預(yù)防致殘或致死性腦卒中優(yōu)于達(dá)比加群酯110 mg 2次/d(RR=0.59，95%CI0.36～0.97)，而與達(dá)比加群酯150 mg 2次/d相比，阿哌沙班腦卒中發(fā)生率更高但大出血風(fēng)險、消化道出血風(fēng)險或其他出血風(fēng)險均較低。與利伐沙班相比，達(dá)比加群酯110 mg 2次/d有更多的心肌梗死事件發(fā)生。阿哌沙班與利伐沙班在有效性方面亦無顯著差異，但阿哌沙班大出血風(fēng)險更低。而對于合并慢性腎臟病的患者，不僅增加了房顫患者全身性栓塞的風(fēng)險，也增加出血的可能性，這種情況下決定是否使用抗凝藥物是非常具有挑戰(zhàn)性的，Harel等[29]的系統(tǒng)回顧證實新型口服抗凝藥物在該類患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞、出血復(fù)發(fā)性血栓栓塞或血栓相關(guān)死亡事件方面與華法林無顯著差異，且調(diào)整劑量后的新型口服抗凝藥物出血風(fēng)險與華法林相似甚至更低，因此慢性腎臟病患者使用新型口服抗凝藥物是安全有效地，但需要特別注意調(diào)整劑量，值得注意的是阿哌沙班是唯一批準(zhǔn)可用于透析患者的新型口服抗凝藥物。迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床研究證據(jù)主要來自于非瓣膜性房顫患者，近期的RE-ALIGN研究[30]因發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯增加了機械心臟瓣膜置換者腦卒中、心肌梗死以及瓣膜處血栓形成風(fēng)險而提前終止，基于這一研究新型口服抗凝藥物被禁用于機械瓣膜置換者，而新型口服抗凝藥物在生物瓣膜置換者的應(yīng)用價值如何尚待進一步研究。

4結(jié)語

房顫的抗栓治療不是老調(diào)重彈，國內(nèi)房顫抗栓治療意識及依從性顯著落后于西方國家，隨著房顫發(fā)生及血栓形成機制認(rèn)識的深入，房顫抗栓治療越來越受到重視。早年阿司匹林被廣泛使用，但其預(yù)防腦卒中療效遠(yuǎn)不及華法林。華法林是房顫抗凝治療的基石，但由于其存在治療窗口窄、劑量反應(yīng)個體差異大、需要頻繁監(jiān)測INR、易受多種藥物和食物的影響等弊端，華法林在我國房顫患者中的應(yīng)用率極低，而新型抗凝藥物具有不劣于華法林的腦卒中預(yù)防效果和顯著減少出血事件的作用，給房顫患者帶來了新希望，同時開啟了房顫抗凝的新時代。然而房顫抗凝治療是一個終身的治療，長期安全性、昂貴的價格和尚缺乏逆轉(zhuǎn)解救治療手段等都是新型口服抗凝劑現(xiàn)階段的主要問題。當(dāng)然藥物的性價比是影響臨床決策的重要因素，因此盡管新型口服抗凝藥物是極具潛力的華法林的替代品，但由于價格因素，在很長一段時間里華法林依然會是我國房顫患者的首選藥物，因此醫(yī)患雙方充分認(rèn)識房顫抗凝治療重要性同時加強房顫管理才能更好的改善我國房顫抗凝現(xiàn)狀。同時希望未來有更多的關(guān)于新型抗凝藥頭對頭的比較，長期安全性的研究及拮抗劑的開發(fā)，價格的下調(diào)來讓房顫患者享受更價廉物美的抗凝治療。

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Progress of Antithrombotic Therapy in Patients with Atrial Fibrillation

ZHENG Huanjie,XIAO Hua

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】Atrial fibrillation is one of the commonest arrhythmia in clinical practice with high mortality, disability and morbidity due to its thromboembolic potential.Nowadays anticoagulant therapy has become the primary treatment in patients with atrial fibrillation.The most classic oral anticoagulation drug is warfarin.Others are antiplatelet therapy and novel oral anticoagulation drugs.Antithrombotic therapy is a double-edged sword.It is difficult to balance the rate of risk and benefit.This article reviews the progress of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.

【Key words】Atrial fibrillation;Anticoagulant therapy;Warfarin;Antiplatelet therapy;Non vitamin-K-antagonist oral anticoagulants

收稿日期：2015-09-06修回日期：2015-11-27

【中圖分類號】R541.7+5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：鄭環(huán)杰(1988—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心房顫動治療相關(guān)研究。Email：zhjkammy@163.com通信作者：肖驊，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心房顫動機制及治療相關(guān)研究。Email：xiaohua197408@163.com