郭道遠(yuǎn)綜述，劉 林審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

造血干細(xì)胞移植術(shù)后出血性膀胱炎的診治*

郭道遠(yuǎn)綜述，劉 林△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

膀胱； 膀胱炎/并發(fā)癥； 出血/病因?qū)W； 造血干細(xì)胞移植； 綜述

出血性膀胱炎（HC）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）術(shù)后常見(jiàn)和潛在威脅人類(lèi)生命的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率達(dá)7%～49%，平均發(fā)病率在16.6%左右，發(fā)生中位時(shí)間一般為移植后22 d。臨床表現(xiàn)輕重不一，從無(wú)痛性肉眼血尿，到嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)尿路梗阻、腎衰竭，增加患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)其住院時(shí)間［1-2］。目前對(duì)HC的病因探討及治療已有較大進(jìn)展，現(xiàn)就此作一綜述。

1 致病因素

1.1 預(yù)處理因素 HSCT前需要進(jìn)行預(yù)處理，其中化療藥物，如環(huán)磷酰胺及其代謝物丙烯醛等對(duì)尿道有損傷作用，是HSCT術(shù)后早發(fā)型出血性膀胱的常見(jiàn)病因［3］。

環(huán)磷酰胺是氮芥類(lèi)烷化抗腫瘤藥物，其肝臟代謝產(chǎn)物丙烯醛主要從腎臟排泄，與膀胱黏膜通過(guò)雙鍵形成共價(jià)結(jié)合，直接引起膀胱黏膜損傷，形成潰瘍，基底膜及其周?chē)苁艿綋p傷，表現(xiàn)為尿頻、尿急、血尿等尿路刺激癥狀［4］。

預(yù)處理中全身照射放療也可造成膀胱黏膜的急性損傷，引起膀胱黏膜局部缺血、潰瘍、出血，產(chǎn)生非特異性膀胱炎。此外，放療也可形成超氧自由基損傷膀胱上皮，使膀胱神經(jīng)和肌肉暴露于尿液毒性成分中，進(jìn)而受到損傷出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致膀胱容量逐漸下降［5］。

1.2 病毒因素 HSCT患者經(jīng)過(guò)大劑量放/化療預(yù)處理，免疫功能明顯低下，易發(fā)生病毒感染或體內(nèi)潛伏的病毒激活，病毒可通過(guò)血行感染、尿道逆行感染，或由胃腸道局部淋巴播散等途徑入侵膀胱黏膜。移植后HC的發(fā)生與多種病毒激活有關(guān)，其病毒檢出率明顯高于未發(fā)生HC的患者，特別是遲發(fā)型HC與病毒感染關(guān)系較為密切。

1.2.1 乳頭狀多瘤病毒 常見(jiàn)病毒為BK病毒（BKV）、JC病毒（JCV），此類(lèi)病毒常于幼年時(shí)期感染，易潛伏于腎臟、尿道，在機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)時(shí)可被激活，分泌到患者尿液中，引起泌尿系統(tǒng)的損傷。

BKV感染引起的HC常于移植后24～50 d出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間1～7周，其大多無(wú)顯性臨床癥狀，但也可引起下腹部疼痛，尿頻、尿急和尿痛等膀胱刺激征及血尿等［6-7］。Wong等［8］研究發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)型HC患者尿BKV滴度明顯升高，在HSCT過(guò)程中，未發(fā)生遲發(fā)型HC患者尿BKV最高滴度為1×104～1×105copy/mL，而發(fā)生遲發(fā)型HC患者尿BKV滴度則可達(dá)到1×108～1×1010copy/mL。尿BKV滴度超過(guò)1×107copy/mL時(shí)，發(fā)生遲發(fā)型HC危險(xiǎn)性顯著增加。此外，Erard等［9］研究發(fā)現(xiàn)，HSCT患者血清BKV滴度超過(guò)1×104copy/mL時(shí)，其發(fā)生遲發(fā)型HC的危險(xiǎn)性顯著提高。以上均說(shuō)明遲發(fā)型HC的發(fā)生可能與HSCT后BKV的激活密切相關(guān)。

1.2.2 腺病毒（ADV） ADV可引起呼吸道、腸道、膀胱上皮、眼結(jié)膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)感染，Akiyama等［10］研究顯示，在HSCT后ADV所引起的HC發(fā)病率為3%～29%，ADV11型為最常檢測(cè)出的ADV類(lèi)型。在確定ADV感染后重復(fù)PCR定量檢測(cè)外周血ADV，若病毒滴度增加則提示疾病進(jìn)展，預(yù)示存在致命風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 巨細(xì)胞病毒（CMV） CMV在HSCT后發(fā)生HC的患者血液、尿液中也可檢測(cè)出，考慮因其激活BKV并促進(jìn)其擴(kuò)增，加重其他病毒的感染而致HC的發(fā)生［11］。一項(xiàng)前瞻性研究，通過(guò)單因素及多因素分析表明，CMV血癥是遲發(fā)型HC發(fā)展中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。目前，在HC發(fā)展中檢出的相關(guān)病毒種類(lèi)逐漸增多，其具體致病機(jī)制尚不明確。但早期檢測(cè)病毒有助于預(yù)見(jiàn)HC的發(fā)生，指導(dǎo)抗病毒治療［12］。

1.3 移植物抗宿主疾?。℅VHD） Seber等［13］對(duì)1 908例骨髓移植患者的回顧性分析表明，遲發(fā)型HC的發(fā)生和GVHD密切相關(guān)，Ⅱ～Ⅳ度GVHD是遲發(fā)型HC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Socié等［14］報(bào)道了1例合并慢性GVHD的遲發(fā)型HC患者，接受抗GVHD治療后HC得到緩解?？赡茉颍海?）膀胱是GVHD的一個(gè)重要靶器官，GVHD可破壞受者膀胱尿路上皮細(xì)胞，因病毒感染而受損的膀胱黏膜上皮細(xì)胞更易遭到供者淋巴細(xì)胞的攻擊。因此，GVHD可以直接導(dǎo)致HC。（2）應(yīng)用免疫抑制劑治療GVHD時(shí)使免疫重建延緩，從而引起多瘤病毒、ADV、CMV等感染或激活，使HC發(fā)生率明顯升高［15］。

2 診斷、分度與分期

診斷：（1）不同程度的肉眼血尿；（2）伴尿頻、尿急、尿痛排尿不暢等癥狀；（3）尿細(xì)菌及真菌培養(yǎng)均為陰性；（4）排除細(xì)菌性膀胱炎、血管內(nèi)溶血及敗血癥等疾病。根據(jù)血尿嚴(yán)重程度分為4度：Ⅰ度為鏡下血尿，Ⅱ度為肉眼血尿，Ⅲ度為肉眼血尿伴血塊，Ⅳ度為肉眼血尿伴血塊和尿道梗阻。Ⅰ～Ⅱ度為輕度，Ⅲ～Ⅳ度為重度。根據(jù)發(fā)生時(shí)間分為早發(fā)型（預(yù)處理結(jié)束24～72 h內(nèi)發(fā)生）和遲發(fā)型（預(yù)處理結(jié)束72 h后發(fā)生）［16］。

3 治 療

3.1 預(yù)防治療 HSCT術(shù)后HC的最佳治療是預(yù)防，特別對(duì)于早發(fā)型HC，如環(huán)磷酰胺所致的HC，可進(jìn)行堿化、水化及適當(dāng)利尿處理，以減少藥物在膀胱內(nèi)殘留。

如常用的膀胱黏膜保護(hù)劑——美司鈉，其主要成分為α-巰基乙基磺酸鈉鹽，進(jìn)入體內(nèi)后主要濃集于腎臟，經(jīng)腎小管上皮轉(zhuǎn)變?yōu)閹€乙磺酸鈉，能與丙烯醛結(jié)合，形成非毒性產(chǎn)物從尿液中排出，從而降低HC的發(fā)生［17］。有學(xué)者研究了78例HSCT患者，相對(duì)于間斷靜脈滴注美司鈉，通過(guò)持續(xù)靜脈泵入美司鈉，以保證患者體內(nèi)有足夠濃度的美司鈉，可明顯降低HC的發(fā)病率，達(dá)到較好的預(yù)防效果［18］。

3.2 局部治療

3.2.1 膀胱沖洗 當(dāng)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度HC時(shí)，可通過(guò)留置導(dǎo)尿管或恥骨上膀胱切開(kāi)及時(shí)清除血塊，并利用生理鹽水行膀胱沖洗，需注意防止膀胱過(guò)度充盈破裂。血塊清除后予以持續(xù)靜脈水化預(yù)防新的血塊形成，必要時(shí)需在膀胱鏡檢查下將血塊清除。

3.2.2 膀胱內(nèi)用藥 甲基前列腺素和腎上腺素等膀胱收斂劑有收縮血管、減少滲出等作用，常用于膀胱內(nèi)沖洗。重組人表皮生長(zhǎng)因子及重組人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)黏膜修復(fù)等作用，膀胱內(nèi)灌注后可達(dá)到較好的防治效果。

3.3 抗病毒治療 自從采用堿化、水化及美司鈉等預(yù)防措施后，早發(fā)型HC的發(fā)病率已得到明顯控制，大部分遲發(fā)型HC與病毒感染有關(guān)，早期使用抗病毒藥是必要的。

3.3.1 西多福韋 西多福韋是一種胞嘧啶核苷酸類(lèi)似物，可有效對(duì)抗多種DNA病毒，對(duì)多瘤病毒效果明顯，也可用于膀胱內(nèi)灌注，治療效果相同，且不良反應(yīng)較少。其主要不良反應(yīng)為腎功能損傷，當(dāng)出現(xiàn)腎功能損傷時(shí)，可減量并口服丙磺舒治療［9］。

3.3.2 利巴韋林 利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，對(duì)由ADV感染引起的HC治療效果較好。有報(bào)道HSCT術(shù)后ADV感染相關(guān)的HC患者，靜脈用利巴韋林?jǐn)?shù)天后癥狀得到改善，且檢測(cè)腺病毒均為陰性。其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。

3.3.3 更昔洛韋 更昔洛韋可降低CMV復(fù)制，對(duì)CMV感染相關(guān)的HC有較好的治療效果，膦甲酸鈉的療效也與更昔洛韋相當(dāng)，需注意其很強(qiáng)的骨髓抑制作用。

3.4 高壓氧治療 對(duì)于許多由缺氧引起組織損傷的疾病，高壓氧可作為其主要或輔助治療。而對(duì)于HC，高壓氧可刺激成纖維細(xì)胞增殖、血管生成和創(chuàng)面愈合，改善膀胱功能，對(duì)嚴(yán)重的遲發(fā)型HC治療有效。Savva-Bordalo等［19］回顧性研究16例HSCT術(shù)后出現(xiàn)合并肉眼血尿和BKV感染的患者，經(jīng)高壓氧治療后，15例患者血尿消失、尿BKV-DNA滴度下降，獲得很好療效。

3.5 外科治療 在部分HSCT術(shù)后出現(xiàn)HC的患者中，經(jīng)以上措施仍控制欠佳的重癥HC，尤其是致死性HC，則需考慮外科手術(shù)治療，包括經(jīng)皮穿刺腎造瘺術(shù)、回腸膀胱成形術(shù)、膀胱上尿道改流術(shù)及全膀胱切除術(shù)等。因外科手術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)證，且存在機(jī)體創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢等缺點(diǎn)，對(duì)HSCT術(shù)后的患者耐受性差、生存質(zhì)量較差。相比之下，最新研究針對(duì)HC的介入手術(shù)——選擇性膀胱動(dòng)脈栓塞術(shù)具有局部麻醉、創(chuàng)傷小及止血可靠等優(yōu)點(diǎn)。禹文君等［20］研究報(bào)道，成功應(yīng)用膀胱動(dòng)脈栓塞術(shù)治療6例難治性HC，對(duì)于出血嚴(yán)重、常規(guī)治療無(wú)效的難治性HC可考慮外科干預(yù)治療。

3.6 免疫治療 因鑒于GVHD可能在HC的發(fā)病過(guò)程中有重要作用，當(dāng)抗病毒或水化、堿化等療效不佳時(shí)，可考慮糖皮質(zhì)激素治療。北京大學(xué)人民醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)抗病毒治療2周以上或病毒檢測(cè)陰性后，遲發(fā)型HC癥狀仍改善不佳的患者，可給予1 mg/（kg·d）潑尼松或等量地塞米松、甲潑尼龍，7～10 d后評(píng)估療效，控制病情后即減量［21］。

4 小 結(jié)

HSCT術(shù)后HC發(fā)病率高，影響移植患者的生存質(zhì)量甚至移植預(yù)后。對(duì)于HC，尤其是對(duì)于遲發(fā)型HC的病因和治療的研究仍在不斷開(kāi)展，治療方法雖多，但尚未成熟，對(duì)其相關(guān)病因及相互關(guān)系仍需深入探討。目前，在臨床工作中，應(yīng)早診斷、早防治，以降低HC的發(fā)病率，提高移植后患者的生存質(zhì)量。

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A

1009-5519（2016）16-2510-03

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2016-03-28）