徐瑾，許義新綜述，莊建華審校

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200003）

譫妄的非神經(jīng)系統(tǒng)病因分析及處理原則

徐瑾，許義新綜述，莊建華△審校

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200003）

譫妄/病因?qū)W；譫妄/治療；預(yù)后；老年人；綜述

譫妄是一種以意識、覺醒和認(rèn)知功能障礙為主要特征的急性腦功能障礙綜合征，臨床常見于65歲以上老年患者，往往起病急驟、病程進(jìn)展快，臨床危害極大。有調(diào)查顯示，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）危重老年患者譫妄的發(fā)生率達(dá)80%［1］；老年療養(yǎng)護(hù)理機(jī)構(gòu)的發(fā)生率達(dá)60%［2］；臨終患者的發(fā)生率達(dá)83%［2］。

譫妄常繼發(fā)于罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、急性腦血管病、腦創(chuàng)傷等神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病的患者。但很多非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病的患者也可發(fā)生難以預(yù)料的急性譫妄癥狀，這不僅干擾了原發(fā)病的治療，還延長了患者平均住院時間，增加了住院費用。本文針對非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病患者發(fā)生譫妄的可能病因及評價方法、治療原則、預(yù)后等進(jìn)行綜述，旨在提高對疾病的預(yù)見性及早期識別能力，以便盡早采取合理的干預(yù)措施，預(yù)防發(fā)作。

1　常見原因及發(fā)生機(jī)制

1.1藥源性譫妄

1.1.1病理生理機(jī)制覺醒、認(rèn)知和情感情緒等是由各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的，這些遞質(zhì)包括多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素等。遞質(zhì)在合成、釋放、調(diào)節(jié)的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可出現(xiàn)以上述功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)功能紊亂。藥源性譫妄的發(fā)病基礎(chǔ)是藥物在體內(nèi)代謝時干預(yù)了神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放或調(diào)節(jié)［3］。例如多巴制劑可增強多巴胺功能，抗膽堿藥可阻止乙酰膽堿與受體結(jié)合等。

藥源性譫妄的發(fā)生是多因素綜合的結(jié)果，但并非所有服用可疑藥物的患者均會發(fā)病，因為除所服藥物本身的因素外，還包括藥物過量蓄積、藥物交叉反應(yīng)、藥物代謝不充分、突然撤藥或增減藥物劑量等因素。

1.1.2常見藥物作用于神經(jīng)系統(tǒng)本身的藥物是可能導(dǎo)致譫妄的最常見藥物。如抗帕金森類藥物，包括多巴絲肼、左旋多巴等多巴制劑，溴隱亭、普拉克索等多巴受體激動劑，以及單胺氧化酶抑制劑——司來吉蘭等均可能在致病條件達(dá)標(biāo)的情況下導(dǎo)致譫妄；臨床用于治療阿爾茨海默病的多奈哌齊也有可能導(dǎo)致譫妄［4］；三環(huán)類及抗焦慮抑郁類部分藥物均可導(dǎo)致譫妄，常見的有阿米替林和去甲替林［4］；鎮(zhèn)靜催眠類藥物如三唑侖［5］、唑吡坦（思諾思）［6］，小劑量抗精神病類藥物如氯氮平即可能導(dǎo)致譫妄［5-6］。

除上述神經(jīng)系統(tǒng)常用藥物外，部分非作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也可能在致病條件達(dá)標(biāo)的情況下導(dǎo)致譫妄。常見的有消化科常用的抗膽堿能藥物如阿托品、東莨菪堿，H1受體拮抗劑西咪替丁和雷尼替丁，以及皮膚科抗組胺類藥物苯海拉明、異丙嗪和賽庚啶等［7-8］。用于癌性鎮(zhèn)痛的阿片類藥物，在過量或代謝不充分的情況下很容易導(dǎo)致藥源性譫妄，最常見的為嗎啡，其次為羥考酮、可待因［9］。心血管系統(tǒng)藥物奎尼丁、地高辛、硝普鈉等，也有報道同樣可以導(dǎo)致譫妄［10］。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物在撤藥或停藥不規(guī)范時很容易導(dǎo)致譫妄，但往往發(fā)生在用藥的前2周內(nèi)［10］?？刮⑸镱愃幬镆彩强赡軐?dǎo)致藥源性譫妄的藥物種類之一，臨床上已有較多報道，需要注意的有頭孢吡肟、頭孢呋辛、左氧氟沙星、莫西沙星、阿昔洛韋、兩性霉素B等。

可疑藥物的使用是發(fā)生藥源性譫妄的必要條件，但并非唯一條件。藥物合用后的交叉反應(yīng)［11］是另一個致病因素。例如，在已口服抗抑郁類藥物的患者中，若再同時給予處方鎮(zhèn)靜催眠類藥物如三唑侖、唑吡坦，則發(fā)生藥源性譫妄的可能性增大。突然撤藥或減藥過快在鎮(zhèn)靜促眠類藥物致譫妄中發(fā)揮的作用相對較大。大劑量長程使用或因肝腎功能不全導(dǎo)致的代謝不充分和藥物蓄積，在所有可疑致藥源性譫妄的藥物中均發(fā)揮著較大的作用。

1.2手術(shù)相關(guān)性譫妄

1.2.1病理生理機(jī)制手術(shù)相關(guān)性譫妄是另一種常見的非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病因，尤其見于老年患者大手術(shù)后。術(shù)后腦內(nèi)微栓塞［12］是目前學(xué)者們較為認(rèn)可的一種機(jī)制，多見于心臟手術(shù)、整形手術(shù)、建立體外循環(huán)的手術(shù)。由經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)術(shù)中、術(shù)后存在高強回聲的瞬時信號，這一發(fā)現(xiàn)更為微栓子、微梗死學(xué)說找到了直接證據(jù)。另一種可能的機(jī)制是腦損傷，腦內(nèi)任意部位的損傷均可能導(dǎo)致譫妄，這些損傷可以是臨床的或亞臨床的，也可以是血管性或細(xì)胞性的。Sharshar等［13］利用磁共振成像薄層掃描技術(shù)對9例術(shù)后發(fā)生譫妄患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中2例顯示顱內(nèi)多發(fā)的缺血病灶、5例有新發(fā)腦白質(zhì)病變，提示術(shù)后腦細(xì)胞損傷的存在。術(shù)中低氧是術(shù)后譫妄的又一高危因素［14］，其可能引起腦代謝水平下降，尤以額葉前部顯著，而額葉前部病變已被證實是引起譫妄的重要及主要部位［15］。

1.2.2常見手術(shù)類型術(shù)后可能出現(xiàn)譫妄的手術(shù)類型與其手術(shù)方式、術(shù)程較長、術(shù)中常見并發(fā)癥有關(guān)。例如：心臟類手術(shù)，一方面常應(yīng)用體外循環(huán)技術(shù)，另一方面可能存在體外循環(huán)障礙的情況及瓣膜微栓子脫落等；整形外科類手術(shù)，常合并脂肪栓塞；脊柱、膝關(guān)節(jié)等骨科大型手術(shù)，術(shù)中出血量較大、術(shù)程長，術(shù)中可能繼發(fā)腦微損傷、腦代謝下降等。

1.3腫瘤相關(guān)性譫妄［16］本文討論的腫瘤是非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，罹患這類腫瘤的患者也常出現(xiàn)譫妄，其主要原因可能是腫瘤對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響，這可能是血源轉(zhuǎn)移，也可能是介導(dǎo)了神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)（副癌綜合征）。當(dāng)然，除直接影響外，還有間接影響，如合并電解質(zhì)紊亂、感染、疼痛、營養(yǎng)不良、藥物等。

1.4老年性譫妄［17-18］隨著年齡增長，體內(nèi)多巴胺受體（D1、D2）逐漸下降，老年個體發(fā)生譫妄的可能性自然較青年增加。老齡化的過程更是對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一個原始刺激，這些被激發(fā)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞很容易再次被一些微小的誘發(fā)因素觸發(fā)，這就解釋了為什么微小誘發(fā)因素都有可能引起老年患者發(fā)生譫妄的原因。當(dāng)然，老年患者往往具備多種譫妄易感因素，如基礎(chǔ)疾病較多、正在交叉服用各種可疑藥物；營養(yǎng)攝入不足、代謝水平低；肝腎功能下降、分解排泄差等。需要強調(diào)的是，排除其他所有因素，“老年”本身就是譫妄發(fā)生的一個易感因素。

1.5ICU病房相關(guān)性譫妄［19］又稱環(huán)境相關(guān)性譫妄，常見于ICU病房內(nèi)。主要原因是ICU病房內(nèi)患者本身病情危重，往往集老年、手術(shù)、腫瘤、感染、營養(yǎng)障礙、各種藥物聯(lián)合使用等多種易感因素于一身。其次是環(huán)境封閉、隔離，各種導(dǎo)管使用、心電監(jiān)護(hù)下的患者情緒恐慌、焦慮、孤獨，在ICU聲光干擾下，患者往往合并睡眠紊亂。集上述因素于一身的患者常處于持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)，譫妄往往一觸即發(fā)。

2　臨床表現(xiàn)及評價指標(biāo)

譫妄常見臨床表現(xiàn)有情緒激動、視/聽幻覺、思維紊亂、睡眠紊亂、定向障礙和記憶力障礙等。非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病導(dǎo)致譫妄的患者主要集中在ICU、骨科重創(chuàng)手術(shù)后、腫瘤科、透析室等，往往在原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上還存在較多的誘發(fā)因素，如手術(shù)、感染、營養(yǎng)障礙等。首診醫(yī)生常為非神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生，識別能力欠缺。當(dāng)出現(xiàn)上述所列可疑癥狀時，可參考譫妄分級量表-98修訂版評分表［20］進(jìn)行評價，同時評估其嚴(yán)重程度。具體評估項目包括睡眠-覺醒周期紊亂、感知障礙（幻覺）、妄想等13項，每個項目得分包含0～3分4個分值，總得分為0～＜10分為譫妄診斷不成立，10～＜12分為存在譫妄，12～＜39分為譫妄較嚴(yán)重，≥39分為譫妄極其嚴(yán)重［20］。該量表同樣適用于監(jiān)測癥狀波動。

3　治療及預(yù)后

譫妄是一組繼發(fā)于腦及全身系統(tǒng)的臨床綜合征，其治療方案原則上是積極處理原發(fā)病，但由于譫妄癥狀本身存在干擾原發(fā)病治療、延長住院時間、增加死亡率等危害，故給予對癥藥物治療同樣重要，治療與查因可同步進(jìn)行。

氟哌啶醇是目前應(yīng)用較廣的治療譫妄的藥物之一，其次是非典型抗精神病類藥物如利培酮、米氮平、奧氮平等［21］。輕、中度譫妄者建議口服氟哌啶醇片0.5～2.0 mg，每天2次或3次，或選擇利培酮片0.5～1.0 mg，每天1次或2次，也可選擇奧氮平片5～20 mg，每天1次。對于重度譫妄存在定向力明顯障礙且不能合作口服藥物的患者需選擇靜脈制劑、肌內(nèi)注射，采用由小劑量起始逐漸加量的方式，一旦癥狀改善，可改口服藥物；癥狀未改善者可單日重復(fù)給藥；嚴(yán)重者應(yīng)合并使用苯二氮■類藥物。

除藥物治療外，其他可改善譫妄癥狀的策略還包括內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境的改善；重創(chuàng)手術(shù)后的床旁精細(xì)護(hù)理、心理疏導(dǎo)及營養(yǎng)支持等；老年及腫瘤患者的心理關(guān)懷及生活起居關(guān)懷；胃管、尿管、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管等各種導(dǎo)管的簡化；ICU患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛處理，親屬探視時間的合理安排及ICU環(huán)境的優(yōu)化等［22］。2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南［19］中著重提到了可改善預(yù)后的處理策略，其中ICU環(huán)境的優(yōu)化則細(xì)化為控制ICU聲光系統(tǒng)、進(jìn)行醫(yī)護(hù)操作時間點控制并減少夜間不必要的刺激，以保護(hù)患者的睡眠-覺醒周期。對于特殊類患者，如晚期腫瘤、預(yù)計生存期很短的患者，如祛除病因、抗精神病藥物仍不能改善癥狀，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)姑息治療指南（2011版）［22］建議同時撤除不必要的藥物及導(dǎo)管等，以改善終末期患者的病癥。

譫妄作為一組癥狀的綜合征，其本身不具備致命性，但譫妄癥狀的出現(xiàn)常可加重原發(fā)病，既不利于原發(fā)疾病的恢復(fù)，同時還可能增加死亡率。根據(jù)臨床各科室反饋的信息，發(fā)生譫妄癥狀后在及時的藥物及非藥物處置下，其療效較為顯著，一般治療1周內(nèi)癥狀消失，且藥物短期使用不良反應(yīng)較小，譫妄綜合征總體預(yù)后良好［23］。

4　小結(jié)

譫妄是一組臨床癥狀極其豐富的腦病綜合征，雖不至直接致死，但臨床危害極大，對照顧者可造成極大的身心負(fù)擔(dān)。非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病導(dǎo)致的譫妄往往發(fā)生在手術(shù)科室、ICU等非神經(jīng)內(nèi)科專科，非專科醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)困難，往往需要等待神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生會診指導(dǎo)，勢必會延誤病情。故總結(jié)歸納非神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病導(dǎo)致譫妄的病因及病理生理機(jī)制，可及早指導(dǎo)非神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生及時發(fā)現(xiàn)病因、積極祛除病因，可迅速控制臨床癥狀，減輕疾病的臨床危害，其臨床意義重大。

目前，學(xué)者們對于譫妄的認(rèn)識已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不再局限于“發(fā)現(xiàn)-治療”，而是著眼于高?；颊叩念A(yù)防。S-100蛋白是一種神經(jīng)特異性標(biāo)記蛋白，常存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞，并經(jīng)由損害的血腦屏障進(jìn)入血液系統(tǒng)［24-25］。S-100β蛋白是S-100蛋白家族成員之一，尤其對神經(jīng)細(xì)胞的損傷具有特異性，目前臨床上主要用于腦梗死、腦創(chuàng)傷后早期判斷腦缺血缺氧損傷程度及評估預(yù)后。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清S-100蛋白水平升高與譫妄的發(fā)生呈正相關(guān)，同時也提示了譫妄綜合征發(fā)生的可能病理生理機(jī)制［26-27］。因此，期待通過對血清S-100蛋白水平升高與譫妄發(fā)生的相關(guān)性的深入探討，早期干預(yù)和終止譫妄癥狀的發(fā)生。

［1］Pun BT，Ely EW.The importance of diagnosing and managing ICU delirium［J］.Chest，2007，132（2）：624-636.

［2］Casarett DJ，Inouye SK，American College of Physicians-American Society of Internal Medicine End-of-Life Care Consensus Panel.Diagnosis and management of delirium near the end of life［J］.Ann Intern Med，2001，135（1）：32-40.

［3］Girard TD，Pandharipande PP，Ely EW.Delirium in the intensive care unit［J］.Crit Care，2008，12 Suppl 3：S3.

［4］Kawashima T，Yamada S.Delirium caused by donepezil：a case study［J］.J Clin Psychiatry，2002，63（3）：250-251.

［5］Patterson JF.Triazolam syndrome in the elderly［J］.South Med J，1987，80（11）：1425-1426.

［6］Brodeur MR，Stirling AL.Delirium associated with zolpidem［J］.Ann Pharmacother，2001，35（12）：1562-1564.

［7］楊瑜明．三代H2受體阻滯劑致藥物性精神病比較［J］．中華消化雜志，2003，23（6）：380-381．

［8］龔均，朱有玲，羅金燕，等．法莫替丁單劑量肌肉注射抑制胃酸效應(yīng)的觀察［J］．中華內(nèi)科雜志，1998，37（11）：762-763．

［9］Swarm R，Anghelescu DL，Benedetti C，et al.Adult cancer pain［J］.J Natl Compr Canc Netw，2007，5（8）：726-751.

［10］鄭珊珊，梅丹．藥源性譫妄［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（3）：171-174．

［11］Edwards KR，O′Connor JT.Risk of delirium with concomitant use of tolterodine and acetylcholinesterase inhibitors［J］.J Am Geriatr Soc，2002，50（6）：1165-1166.

［12］Koch S，F(xiàn)orteza A，Lavernia C，et al.Cerebral fat microembolism and cognitive decline after hip and knee replacement［J］.Stroke，2007，38（3）：1079-1081.

［13］Sharshar T，Carlier R，Bernard F，et al.Brain lesions in septic shock：a magnetic resonance imaging study［J］.Intensive Care Med，2007，33（5）：798-806.

［14］Witlox J，Eurelings LS，De Jonghe JF，et al.Delirium in elderly patients and the risk of postdischarge mortality，institutionalization，and dementia：a meta-analysis［J］.JAMA，2010，304（4）：443-451.

［15］Chisholm SE，Deniston OL，Lgrisan RM，et al.Prevalence of confusion in elderly hospitalized patients［J］.J Geront Nursing，1982，8（2）：87-96.

［16］Bosisio M，Caraceni A，Grassi L，et al.Phenomenology of delirium in cancer patients，as described by the Memorial Delirium Assessment Scale（MDAS）and the Delirium Rating Scale（DRS）［J］.Psychosomatics，2006，47（6）：471-478.

［17］Trzepacz PT.Is there a final common neural pathway in delirium？Focus onacetylcholineanddopamine［J］.SeminClinNeuropsychiatry，2000，5（2）：132-148.

［18］Dilger RN，Johnson RW.Aging，microglial cell priming，and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheralimmune system［J］.J Leukoc Biol，2008，84（4）：932-939.

［19］Barr J，F(xiàn)raser GL，Puntillo K，et al.Clinical practice guidelines for the management of pain，agitation，and delirium in adult patients in the intensive care unit［J］.Crit Care Med，2013，41（1）：263-306.

［20］Breitbart W，Rosenfeld B，Roth A，et al.The memorial delirium assessment scale［J］.J Pain Symptom Manage，1997，13（3）：128-137.

［21］Yoon HJ，Park KM，Choi WJ，et al.Efficacy and safety of haloperidol versus atypical antipsychotic medications in the treatment of delirium［J］. BMC Psychiatry，2013，13：240.

［22］Theriault RL，Carlson RW，Allred C，et al.Breast cancer，version 3.2013：featured updates to the NCCN guidlines［J］.J Natl Canc Netw，2013，11（7）：753-2760.

［23］Stiefel F，Razavi D.Common psychiatric disorders in cancer patients.Ⅱ. Anxiety and acute confusional states［J］.Support Care Cancer，1994，2（4）：233-237.

［24］FentonK.SepsisandtheBBB：braininjury，biomarkers，andthebedside［J］. Crit Care Med，2006，34（7）：2022-2023.

［25］陳斌，李云濤，左友波，等．S100蛋白在體外循環(huán)術(shù)后認(rèn)知功能障礙評價中的意義［J］．中國體外循環(huán)雜志，2009，7（1）：20-22．

［26］Rothoerl RD，Brawanski A，Woertgen C．S-100B protein serum levels after controlled cortical impact injury in the rat［J］．Acta Neurochir（Wien），2000，142（2）：199-203．

［27］Kim JS，Yoon SS，Kim YH，et al.Serial measurement of interleukin-6，transforming growth factor-beta，and S-100 protein in patients with acute stroke［J］.Stroke，1996，27（9）：1553-1557.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.026

A

1009-5519（2016）20-3173-03

△，E-mail：jianhuazh11@126.com。

（2016-05-05）