楊　兵，楊　柱，唐東昕，龍奉璽，羅　莉，李　軍，郭　斌，王鏡輝，黃雯琪

(1. 貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2. 貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

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綜述

中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌中的防治作用

楊兵1，楊柱1，唐東昕2，龍奉璽1，羅莉2，李軍1，郭斌1，王鏡輝2，黃雯琪1

(1. 貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2. 貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

[關(guān)鍵詞]結(jié)直腸癌；中醫(yī)藥；防治作用；聯(lián)合用藥；綜合治療；生存質(zhì)量

從全球來看，結(jié)直腸癌仍是發(fā)達(dá)國家惡性腫瘤中死亡率較高的腫瘤之一[1]。然而在西方國家，隨著對(duì)腫瘤防治的不斷改善，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均有所下降[2]。我國正處于發(fā)展中國家，受工業(yè)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)等因素的影響，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在逐年增加。據(jù)陳萬青等[3]對(duì)2010年中國的惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率已成為我國城市區(qū)域的第4位常見的惡性腫瘤。在一些較發(fā)達(dá)的城市中更是名列前茅，如北京、上海等城市中的發(fā)病率位于第2位,并且死亡率已上升到癌癥相關(guān)死亡原因的前五位[4]。因結(jié)直腸癌早期臨床癥狀不明顯,許多患者就診時(shí)已為中晚期,即便部分患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì),其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也較高[5]。因此，對(duì)結(jié)腸癌的治療國際指南中提倡綜合治療原則，中醫(yī)藥作為綜合治療的重要組成部分之一，其聯(lián)合放化療、術(shù)后或?qū)Σ糠种型砥诓荒艹惺芊呕熤委煹幕颊哂盟?，?duì)患者的生存期的延長(zhǎng)，生活質(zhì)量的提高均有積極作用，現(xiàn)將這方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1中醫(yī)對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)古籍中并未對(duì)結(jié)直腸癌的病名有明確的記載，但依據(jù)其癥狀及范圍的描述，可將它納為中醫(yī)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的“腸覃”“腸風(fēng)”“便血”“積聚”“腸僻”“下痢”“腸積”“鎖肛痔”等范疇。如《靈樞》所載：“人中善病腸中積聚者……如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷”。并對(duì)其病理機(jī)制進(jìn)行了描述:“腸覃何如?岐伯曰：寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，僻而內(nèi)著，惡氣乃起，癟肉乃生。”《素問·生氣通天論》亦云:“腸澼為痔”。明代《外科大成·鎖肛痔》的描述更為詳細(xì):“鎖肛痔,……,形如海蜇,里急后重,便糞細(xì)而帶扁,時(shí)流臭水。”與當(dāng)今臨床上對(duì)大腸癌患者癥狀的認(rèn)識(shí)有明顯的相似之處。在治療原則上，歷代醫(yī)家各有所見，其治療思想至今廣泛用于臨床，如漢代強(qiáng)調(diào)本病以通絡(luò)化瘀、消癥散結(jié)之法為主；唐代推崇通絡(luò)祛瘀、搜絡(luò)剔毒，并且大量應(yīng)用蟲類藥物，對(duì)現(xiàn)在蟲類的臨床運(yùn)用有一定的影響；從痰瘀論治結(jié)直腸癌為宋金元時(shí)期的主要思想；明清時(shí)期諸醫(yī)家論治大腸癌的思想是以瘀為主，并主張瀉下攻積、行氣散結(jié)、補(bǔ)虛益損、溫中散寒等法的運(yùn)用；演變到如今以手術(shù)為主，中醫(yī)藥聯(lián)合放化療、免疫治療等應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化綜合治療的原則[6-7]。

2中醫(yī)藥對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的影響機(jī)制

隨著現(xiàn)代藥理的深入研究，中醫(yī)藥防治結(jié)直腸癌的機(jī)制不斷受到肯定，這為中醫(yī)藥在腫瘤的多學(xué)科綜合治療中的應(yīng)用添磚加瓦，為結(jié)直腸癌的防治開辟了新途徑。

2.1抑制結(jié)腸癌的細(xì)胞增殖抑制結(jié)直腸癌癌細(xì)胞的增殖對(duì)結(jié)直腸癌的治療有功不可沒的意義。伴隨中藥抑制瘤細(xì)胞增殖機(jī)制的不斷證實(shí)，為推動(dòng)中醫(yī)藥防治腫瘤提供越來越多的證據(jù)。端粒酶在腫瘤中有不同程度的活性表達(dá),而在正常人體細(xì)胞中幾乎沒活性,其可作為惡性腫瘤增殖的常見標(biāo)志[8]。多種中藥中所含的物質(zhì)對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的端粒酶具有明顯抑制作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如苦參中所含的苦參堿[9]、大蒜中所含的大蒜素[10]、吳茱萸中所含的鹽酸小檗堿及吳茱萸堿[11]等。瘤細(xì)胞傳代過程中需要經(jīng)歷G1、S、G2、M 4個(gè)時(shí)期。研究表明,中藥對(duì)結(jié)直腸癌癌細(xì)胞的不同時(shí)期均有一定的阻滯作用，一定程度地阻斷了癌前病變的發(fā)生及抑制瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)展，對(duì)結(jié)直腸癌的防治有重要意義，如藤黃科植物藤黃樹脂中的主要活性成分藤黃酸能將SW-480細(xì)胞(結(jié)腸癌細(xì)胞株)阻滯于G2/M期[12]；栝蔞的塊根中所含的天花粉蛋白可將SW-1116細(xì)胞(結(jié)腸癌細(xì)胞)阻滯在G1期[13]；從苦豆子中提取的苦豆堿可將HT29細(xì)胞(人大腸癌細(xì)胞)周期阻滯在G2/M期,對(duì)p53、p21蛋白和基因水平有上調(diào)作用,對(duì)cyclin D1和cyclinB1的蛋白及基因水平亦有下調(diào)作用,另外還可抑制RAS/RAF/ERK信號(hào)通路的蛋白，從而起到抑制細(xì)胞增殖[14]。新生血管是腫瘤細(xì)胞生成、進(jìn)展的重要基礎(chǔ)物質(zhì)之一，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)腫瘤新生血管的形成有明顯的促進(jìn)作用?，F(xiàn)有的研究表明，多種中藥中含有抑制血管新生的物質(zhì)，如人參皂苷Rg3可通過抑制裸鼠結(jié)腸癌的新生血管形成[15]；龍葵中所含的龍葵堿對(duì)HT-29細(xì)胞雞胚移植瘤新生血管生長(zhǎng)有抑制作用[16]。此外，許多植物也含有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增殖有效物質(zhì)，如洋蔥中提取的黃酮類化合物[17]；蛹草蟲提取物(RW)等[18]；多種植物中所含的槲皮素[19]。這些研究表明，中藥對(duì)結(jié)直腸癌的防治作用有證可依。

2.2促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的自噬、凋亡促進(jìn)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、凋亡是中藥防治腫瘤的另一重要機(jī)制。中藥對(duì)瘤細(xì)胞的自噬能力有一定的促進(jìn)作用，如蟾毒靈對(duì)HT-29、Caco-2細(xì)胞(人結(jié)腸癌細(xì)胞)的自噬有明顯的促進(jìn)作用[20]；云芝三萜提取物亦可誘導(dǎo)HT-29細(xì)胞自噬[21]。bcl-2與bax的比例關(guān)系對(duì)細(xì)胞凋亡程度有決定性作用[22]，而辣椒素能起到上調(diào)人結(jié)腸癌SW-480細(xì)胞內(nèi)bax蛋白的表達(dá),而降低bcl-2蛋白表達(dá)誘導(dǎo)其凋亡[23]；另外，如礦物藥砒霜中含的三氧化二砷亦可下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]；葉黃素對(duì)HT-29細(xì)胞的凋亡有顯著抑制作用[25]。說明中藥對(duì)癌細(xì)胞的自噬、凋亡有誘導(dǎo)作用。

2.3抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移在當(dāng)今惡性腫瘤的臨床治療中，轉(zhuǎn)移仍是其治療失敗的根源。控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對(duì)其治療有重要臨床意義，其中中醫(yī)藥在這方面也有明顯的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能明顯抑制HT-29細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的表達(dá)，對(duì)HT-29細(xì)胞的遷移能力有抑制作用,這種抑制作用跟藥物濃度的上升和時(shí)間的推遲有明顯相關(guān)性[26]。Transgelin蛋白作為MMP-9表達(dá)的一種新型轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞中，芹菜素可提高transgelin蛋白的表達(dá)、降低MPP9的表達(dá)，從而起到抑制結(jié)直腸癌生長(zhǎng)及肝轉(zhuǎn)移作用[27]。青蒿提取出的衍生物青蒿琥酯，可有效地抑制SW620細(xì)胞(人結(jié)腸癌細(xì)胞)間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白的表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起到阻礙作用[28]。

3中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的應(yīng)用研究

結(jié)直腸癌發(fā)病隱襲復(fù)雜，早期癥狀不明顯，易漏診。中醫(yī)尤其重視未病先防、既病防變的診治思想,這與腫瘤發(fā)病的隱襲性和復(fù)雜性不謀而合,可在一定程度上減少腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，這為中醫(yī)藥在腫瘤綜合治療中的推廣提供了思想依據(jù)。

3.1減輕放化療的毒副作用及增加化療藥物的療效放化療仍然是如今臨床治療惡性腫瘤患者的主要措施。雖然放化療的方案逐步被改善，然而長(zhǎng)期放化療的毒副反應(yīng)不可避免給患者帶來痛苦,比如干嘔、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；失眠、抑郁；骨髓抑制導(dǎo)致的感染；神經(jīng)損害導(dǎo)致的肢體麻木、知覺異常；炎性反應(yīng)如發(fā)熱、靜脈炎等，并且影響化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性。中藥在增效減毒方面具優(yōu)勢(shì)突出，如黃丹云[29]對(duì)60例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌化療的FORFIRI方案中，五苓散加減對(duì)其化療所致的腹瀉具有明顯的防治作用(P<0.05)，并對(duì)其方案化療所產(chǎn)生的腹脹腹痛、惡心嘔吐、食欲減退、疲倦乏力等消化道反應(yīng)有顯著的減輕作用。胡靜等[30]將108例需要化療的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各54例,2組均給予標(biāo)準(zhǔn)方案化療,并對(duì)化療不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療,治療組加用益髓健脾湯口服(山茱萸 10 g、枸杞子10 g、制首烏20 g、女貞子15 g、太子參15 g、茯苓15 g、陳皮10 g、炒薏苡仁20 g、炒白術(shù)15 g、連翹 10 g、炒谷芽15 g、炒麥芽15 g、甘草6 g)。氣虛加黃芪10 g，血虛加當(dāng)歸10 g，血瘀加莪術(shù)10 g。研究發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組患者化療過程中白細(xì)胞(P<0.001)、血紅蛋白(P=0.041)、血小板(P=0.039)下降情況均明顯減輕。由此說明，益髓健脾湯配合化療,可以顯著減輕化療所致的骨髓抑制情況。駱曼[31]將90例經(jīng)病理證實(shí)為Ⅱ期、Ⅲ、Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為黃芪組(FOLFOX4方案+黃芪注射液)，還原型谷胱甘肽組(FOLFOX4方案+還原型谷胱甘肽)，單純化療組(FOLFOX4方案)3組。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液具有一定防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的作用,特別是慢性累積性神經(jīng)毒性,能夠減輕神經(jīng)毒性的程度,延遲慢性累積性神經(jīng)毒性的發(fā)生,改善患者的生活質(zhì)量及化療相關(guān)性貧血,療效較還原型谷胱甘肽更好。鄭曉川[32]對(duì)94例局部晚期的直腸癌患者給予復(fù)方苦參(黃芪、靈芝、薏苡仁各30 g、山藥、阿膠、丹皮各20g、白術(shù)、冬蟲夏草、枸杞子、黃連、當(dāng)歸、 姜黃、女貞子、牡丹皮、苦參各15 g、甘草10 g)聯(lián)合同步放化療治療，結(jié)果顯示，觀察組總緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。說明中醫(yī)藥聯(lián)合化療藥物應(yīng)用，可以明顯提高其療效。

3.2延長(zhǎng)生存期及提高生活質(zhì)量延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的生存期及提高生活質(zhì)量是當(dāng)今臨床治療中晚期腫瘤患者所提倡的觀念。而延長(zhǎng)生存期在于控制瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高生活質(zhì)量在于改善放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)及瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的一系列惡病質(zhì)表現(xiàn)等，這些與機(jī)體免疫力的提高密不可分，中醫(yī)藥在這方面亦有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Yang等[33]對(duì)202例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者進(jìn)行研究。其中有98例在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)綜合治療,104例予以西醫(yī)常規(guī)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予中醫(yī)綜合治療的2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為2.04%,中位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間為26.5個(gè)月；西醫(yī)常規(guī)治療的2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率16.35%,中位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間為16個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定程度的降低作用，提高機(jī)體免疫力對(duì)腫瘤患者的治療有重要意義。李猛[34]運(yùn)用健脾消癥法組方遣藥結(jié)合化療藥物治療大腸癌患者。研究表明，單純中藥組和中藥配合化療組NK、CD4+/CD8+水平較治療前明顯提高(P<0.05)，并且與單純化療組相比NK、CD4+/CD8+水平差異顯著(P<0.05)，生存期及生活質(zhì)量也相應(yīng)要高許多。王冰[35]將90例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為單純化療組(FOLFOX4方案)、聯(lián)合化療組(君子扶正湯聯(lián)合FOLFOX4方案)、拒絕治療組3組。治療后，聯(lián)合化療組生存質(zhì)量顯著高于單純化療組(P<0.05)，并且6個(gè)化療周期后，聯(lián)合化療組治療后較治療前外周血中CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞明顯上升，與單純化療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此說明君子扶正湯聯(lián)合化療藥物對(duì)結(jié)直腸癌患者的治療有積極作用。吳雪元[36]將61例經(jīng)病理確診為晚期結(jié)直腸癌的患者隨機(jī)分為A組(30例)和B組(31例),均予以FOLFIRI方案化療；B組在此基礎(chǔ)上加用艾迪注射液。結(jié)果顯示，A組用藥有效率37%,B組為42%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過觀察近期療效、不良反應(yīng)以及KPS評(píng)分和體質(zhì)量變化發(fā)現(xiàn)，B組方案的療效明顯優(yōu)于A組, 并且A、B兩組的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。說明，艾迪對(duì)結(jié)直腸癌患者FOLFIRI化療方案引起的不良反應(yīng)有良好改善作用，相應(yīng)地提高了患者的生存質(zhì)量。這些臨床研究說明，中藥可以相應(yīng)地提高腫瘤患者的免疫功能，延長(zhǎng)生存期，改善患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量等。

4結(jié)語

隨著現(xiàn)代藥理對(duì)中藥調(diào)治疾病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，中醫(yī)藥在腫瘤的綜合治療中的應(yīng)用不斷得以推崇和認(rèn)可，并在臨床實(shí)際中得到驗(yàn)證，尤其是對(duì)腫瘤患者的術(shù)后及放化療的聯(lián)合用藥等方面均有明顯的臨床效果[37]。中醫(yī)藥臨床運(yùn)用靈活多變，對(duì)大部分中晚期不能承受放化療的結(jié)直腸癌患者更是略勝一籌，對(duì)其出現(xiàn)的惡病質(zhì)如消瘦、食欲不振、失眠、抑郁等癥狀的處理方法及治療效果相對(duì)西醫(yī)治療來說也有許多優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，中醫(yī)藥博大精深，如上述所說的中藥有抑制腫瘤細(xì)胞侵襲作用，但也有一些中藥有促進(jìn)瘤細(xì)胞侵襲的效應(yīng)[38]。怎樣用好其在結(jié)直腸癌乃至惡性腫瘤的防治作用，需要經(jīng)過不斷理論知識(shí)的學(xué)習(xí)和相關(guān)臨床的實(shí)踐，才能更好地掌握其用藥目的。

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[通信作者]唐東昕，E-mail：tangdongxin@sin.com

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460697)；貴州省研究生工作站計(jì)劃項(xiàng)目(黔教研合JYSZ字[2014]018)；貴州省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目(QZYY-2014-019；QZYY2015-009)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.042

[中圖分類號(hào)]R735.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)21-2389-04

[收稿日期]2015-11-25