趙運成，劉和平，王桂琦

(1. 河北省魏縣中醫(yī)院，河北 魏縣 056800；2. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

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替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療治療胃癌療效觀察

趙運成1，劉和平1，王桂琦2

(1. 河北省魏縣中醫(yī)院，河北 魏縣 056800；2. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療對胃癌的療效和安全性。方法將82例胃癌患者隨機分為治療組和對照組，每組41例。治療組采取替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療2個周期，化療結(jié)束后3～4周再進(jìn)行手術(shù)；對照組直接進(jìn)行手術(shù)切除。觀察2組根治性切除率、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以及術(shù)后2年生存率。結(jié)果2組均順利完成手術(shù)，治療組手術(shù)根治性切除率為90%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%，術(shù)后2年的生存率為66%；對照組分別為71%，12%，42%。2組均未出現(xiàn)手術(shù)死亡的病例。治療組根治性切除率及術(shù)后2年生存率均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)，2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在胃癌手術(shù)前行替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療，可以使胃癌根治性切除率以及生存率得到明顯提高，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，值得在臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]胃癌；替吉奧；奧沙利鉑；新輔助化療

近年來，隨著人們生活方式的改變、飲食結(jié)構(gòu)以及飲食習(xí)慣都存在著問題，使胃癌患者的數(shù)量明顯增加。胃癌在我國的發(fā)病率較高，早期進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后5年的生存率可達(dá)90%以上。但是由于胃癌的臨床癥狀較為隱匿，大部分患者在就診時已處于中晚期，單純手術(shù)治療不能取得較好的療效。當(dāng)前在多個學(xué)科協(xié)作的診治模式下，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療已越來越受到重視。研究表明，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可以使胃癌的病理分期有效降低，使手術(shù)的切除率得到提高，并且術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低，延長了患者的生存期[1-3]。替吉奧為新一代的口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥的主要成分是替加氟和兩種生化調(diào)節(jié)劑(吉美嘧啶和奧替拉西)，該藥的優(yōu)點在于其可將前藥與抑制酶結(jié)合，可以維持較高的血藥濃度，使得抗癌活性得到明顯提高，并降低藥物毒性，且給藥方便[4]。本研究觀察了術(shù)前采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的方案進(jìn)行新輔助化療與直接手術(shù)治療胃癌的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年10月—2012年7月河北省魏縣中醫(yī)院外一科和石家莊市第一醫(yī)院住院經(jīng)胃鏡活檢證實為胃癌患者82例，入院前未接受過抗腫瘤治療，無化療及手術(shù)禁忌證；患者TNM分期均為Ⅲ期；Karnofsky(KPS) 評分均≥70分；所有患者預(yù)計生存期在3個月以上。將所有患者隨機分為2組：治療組41例，男26例，女15例；年齡33～74歲，平均57歲；低分化腺癌17例，中分化腺癌9例，高分化腺癌8例，黏液腺癌7例。對照組41例，男28例，女13例；年齡32～75歲，平均56歲；低分化腺癌18例，中分化腺癌8例，高分化腺癌9例，黏液腺癌8例。2組性別、年齡、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組進(jìn)行新輔助化療。予替吉奧80 mg/m2，口服，第1—14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注第1天。21 d為1個周期，共治療2個周期?；熎陂g定期監(jiān)測患者的三大常規(guī)以及肝腎功能，必要時給予對癥支持治療。化療結(jié)束3周后，評價化療效果并進(jìn)行手術(shù)治療；對照組采用單純手術(shù)治療。2組患者手術(shù)方法相同：腫瘤位于幽門部(L區(qū))時，進(jìn)行遠(yuǎn)端胃大部切除、畢Ⅱ式胃腸吻合；腫瘤位于賁門胃底部(U區(qū))時，進(jìn)行近端胃大部切除、空腸間置術(shù)；腫瘤位于胃體部(M區(qū))或U區(qū)時，進(jìn)行全胃切除、食管空腸Roux-en-Y吻合，常規(guī)進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，腫瘤病灶完全消失即為完全緩解(CR)，腫瘤病灶面積減小50%以上的為部分緩解(PR)，腫瘤病灶面積減少小于50%或增大未超過25%的為穩(wěn)定(SD)，總有效為CR+PR。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分率表示，采用2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療組新輔助化療效果治療組患者的化療反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均耐受，全部完成術(shù)前化療。化療結(jié)束3周后患者病灶均有不同程度減小，根據(jù)WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，其中CR 4例，PR 16例，SD 15例，PD 6例，總有效率為49%。

2.22組手術(shù)情況2組均順利完成手術(shù)，術(shù)中無肉眼癌殘留，術(shù)后病理證實切緣無癌殘留為根治性切除，否則為姑息性切除。治療組手術(shù)根治性切除率為90%(37/41)，對照組根治性切除率為71%(29/41)，2組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.97，P<0.05)。

2.32組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況治療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%(6/41)，其中切口感染3例，肺部感染1例，胃功能排空障礙2例；對照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12%(5/41)，其中切口感染2例，腹腔感染3例。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥(吻合口瘺，大出血等)。2組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2= 0.105，P>0.05)。

2.42組隨訪結(jié)果2組患者平均隨訪26.3個月。全部患者在1年內(nèi)的存活率為100%。治療組2年存活率為66%(27/41)，對照組為42%(17/41)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.90，P<0.05)。

3討論

胃癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第2位[5]。全球每年新發(fā)胃癌100余萬，中國占42%，發(fā)病率和病死率居惡性腫瘤的前列[6]。手術(shù)切除是目前可以根治早期胃癌的方法。由于患者在早期無明顯癥狀，往往出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)時才就診，此時大部分患者已處于中晚期，失去了最佳治療時期[7-8]，如果只進(jìn)行手術(shù)切除治療，癌細(xì)胞不能被徹底清除，最終還是會有部分留在患者的體內(nèi)，給患者的生命造成巨大的威脅。所以，采用何種方法能夠徹底清除癌細(xì)胞是臨床醫(yī)學(xué)廣泛關(guān)注的問題。近年來，隨著新輔助治療技術(shù)的不斷完善，晚期胃癌的新輔助化療也越來越受到重視。新輔助化療得以在臨床上廣泛應(yīng)用具有以下幾點依據(jù)：①首先是手術(shù)的影響。晚期胃癌在手術(shù)過程中雖然可將原發(fā)腫瘤切除，但是仍會有部分癌細(xì)胞殘留體內(nèi)，這樣會刺激剩余腫瘤細(xì)胞的生長；手術(shù)將腫瘤切除后，腫瘤周圍的組織解剖結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了改變，在術(shù)后應(yīng)用化療藥物，會影響化療藥物在體內(nèi)的濃度，進(jìn)而影響治療效果。②新輔助化療的效果。新輔助化療產(chǎn)生的組織病理學(xué)反應(yīng)與患者的預(yù)后呈正相關(guān)性；新輔助化療可以降低患者的腫瘤分期，使得患者腫瘤的手術(shù)切除率得到明顯提高；新輔助化療可以使得術(shù)中腫瘤細(xì)胞散播的可能性得到明顯降低，從而達(dá)到使腫瘤細(xì)胞活性降低的目的；新輔助化療還可消除潛在微轉(zhuǎn)移病灶，增強手術(shù)療效，從而使患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性得到降低；新輔助化療可以發(fā)現(xiàn)一些不宜進(jìn)行手術(shù)治療的患者，在新輔助化療過程中這部分患者就可能出現(xiàn)局部、廣泛侵潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這部分患者即使首先采用手術(shù)治療，在術(shù)后短期復(fù)發(fā)的可能性也較高；在患者手術(shù)前應(yīng)用新輔助化療，可以觀察給藥后腫瘤的反應(yīng)，以確定術(shù)后是否應(yīng)該繼續(xù)治療；新輔助化療有助于殺滅早期亞臨床播散的病灶，有可能改善局部胃癌的預(yù)后[9-10]。因此，新輔助化療已成為目前治療胃癌的臨床研究熱點。

胃癌的常用的新輔助化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑， 5-氟尿嘧啶進(jìn)入機體以后轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2’-脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，導(dǎo)致脫氧尿嘧啶核苷酸無法轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑账?，干擾DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，但是由于該藥的半衰期較短，因此需要持續(xù)的輸注才能維持一定的血藥濃度[11]。替吉奧作為5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的衍生物，抗癌機制與5-氟尿嘧啶相同，其與5-氟尿嘧啶相比優(yōu)勢在于其可以維持較高的血藥濃度，從而使抗癌活性提高，降低化療帶來的不良反應(yīng)并且給藥方便[12]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其對5-氟尿嘧啶及順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞也具有一定的殺傷作用，其抗癌機制與第1，2代鉑類藥物相似，不產(chǎn)生與順鉑、卡鉑的交叉耐藥性，并且與順鉑相比無腎臟毒性，消化道反應(yīng)較輕，并且無需水化[13]。其作用機制是產(chǎn)生水衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成與復(fù)制，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性，但是該藥物與順鉑的藥代動力學(xué)特點不相同，其能夠在 15 min 內(nèi)和所有的DNA 分子完成結(jié)合，且結(jié)合比較牢固[14]。同時該藥具有水溶性高、毒性低的特點，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[15]。因此，在胃癌新輔助化療中應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑，二者可以發(fā)揮協(xié)同作用，可以有效殺死腫瘤細(xì)胞。研究表明，二者聯(lián)合應(yīng)用在治療胃腸道腫瘤方面可以取得較好的療效，并且可以延長患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量[16]。

本研究治療組中的患者在術(shù)前進(jìn)行了化療，在化療的過程中，大部分患者能夠順利渡過化療期，但其中由于個別患者體質(zhì)原因，出現(xiàn)了較為明顯的毒副作用，但是經(jīng)過積極對癥處理，患者均可以順利完成化療。在術(shù)前患者進(jìn)行了2個周期的化療，在化療過程中有些患者血白細(xì)胞降低，給予升高白細(xì)胞藥物治療，待白細(xì)胞水平恢復(fù)正常以后再行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)比較順利。在新輔助化療的過程中，有4例腫物明顯縮小，影像學(xué)檢查無法對其大小進(jìn)行測量，但進(jìn)行病理檢查顯示仍有可見的癌細(xì)胞，說明在胃癌患者手術(shù)前進(jìn)行化療，可以殺滅癌細(xì)胞，但是必須通過手術(shù)治療才可以達(dá)到根治。治療組手術(shù)過程中的出血、粘連不是很嚴(yán)重，腫瘤剝離較為容易，而且在化學(xué)治療敏感的患者中腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，大大降低了手術(shù)難度，患者均順利完成手術(shù)。對照組患者由于其腫瘤與淋巴結(jié)都比較大，因此，在進(jìn)行手術(shù)的過程中難度較高，部分患者在手術(shù)過程中無法完成徹底清掃，淋巴結(jié)出現(xiàn)部分殘留。本研究結(jié)果顯示，治療組根治性切除率明顯高于對照組，說明術(shù)前新輔助化療可以提高手術(shù)切除率。

由于化療會給患者帶來不同程度的毒副作用，從而導(dǎo)致一些患者在化療過程中的體質(zhì)出現(xiàn)了不同程度的下降，但是在術(shù)前對2組患者在呼吸道和胃腸道可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行了充分的準(zhǔn)備。因此，雖然2組患者術(shù)后均出現(xiàn)了不同程度的肺部感染、切口感染等并發(fā)癥，但是其發(fā)病率2組間對比并沒有出現(xiàn)明顯的差異，說明在術(shù)前進(jìn)行新輔助化療對術(shù)后并發(fā)癥無明顯影響，該方法安全可行。

治療結(jié)束后，對所有患者進(jìn)行了隨訪，對于術(shù)后患者的生存狀況比較，治療組2年的生存率明顯高于對照組，提示新輔助化療使手術(shù)的根治性切除率以及淋巴結(jié)清掃更徹底，確切提高了胃癌患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行新輔助化療，對胃癌患者安全有效，不僅能夠提高患者的根治性切除率以及2年的生存率，而且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[收稿日期]2015-03-26

[中圖分類號]R735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)09-0991-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.030