梁惠玉++盧家紅

摘要 特發(fā)性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一組以漸進性的近端肌無力為主要特征的免疫機制介導(dǎo)的疾病，主要包括多發(fā)性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病。免疫抑制劑是一組對機體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制免疫細胞的增殖及功能、減少機體的免疫反應(yīng)，是治療IIMs的重要藥物。本文介紹免疫抑制劑在IIMs治療中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 特發(fā)性炎性肌病 免疫抑制劑 治療

中圖分類號：R979.5； R593.26； R685.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0021-04

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflanunatory myopathies，IIMs）是一組少見的、以四肢近端肌受累為主要表現(xiàn)的獲得性肌肉疾病，其臨床異質(zhì)性明顯，目前豐要依據(jù)疾病的臨床和肌肉病理學(xué)特點分為多發(fā)性肌炎（polymyositis）、皮肌炎（dennatomyositis）、包涵體肌炎（inclusion body myositis）和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy） 以及重疊性肌炎（overlap myositis）和非特異性肌炎（nonspecificmyositis）等。隨著各種肌炎特異性抗體（myositisspecific antibodies，MSAs）的不斷被發(fā)現(xiàn)，日后也可能按抗體對IIMs進行更精細的分類。

IIMs可亞急性或慢性起病，最常見的臨床表現(xiàn)是近端肌無力，致使患者不能抬舉物品過頭、梳頭、上樓和從椅子上起立困難，累及延髓肌和肋間肌后也可出現(xiàn)聲嘶、吞咽困難和呼吸困難等癥狀，部分患者有肌肉疼痛癥狀。皮肌炎患者可出現(xiàn)特征性皮疹。IIMs患者還可有疲乏、發(fā)熱和體重下降等全身癥狀，關(guān)節(jié)痛和（或）關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)表現(xiàn)，間質(zhì)性肺炎、胸膜炎等肺部表現(xiàn)，心律失常、心肌炎等心臟表現(xiàn)，以及消化道和腎臟受累表現(xiàn)等。骨骼肌外受累表現(xiàn)較多見于MSAs陽性的患者。

活動期IIMs患者的血清肌酶水平升高。50%-60%的IIMs患者存在MSAs，后者包括各種抗氨?；鵷RNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases）抗體。IIMs患者以存在抗Jo-I抗體最為常見，臨床上常有發(fā)熱、間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和“技工于”（于指的側(cè)、掌面皮膚過度角化、變厚、脫屑和粗糙伴皸裂，類似技術(shù)工人的于）等表現(xiàn)（被稱為“抗合成酶綜合征”）。對IIMs患者，肌電圖顯示存在肌源性損害；肌肉活組織檢查顯示肌細胞大小不一，有壞死和新牛細胞，伴炎癥細胞浸潤。多發(fā)性肌炎的特征性病理改變?yōu)榧±w維膜上的豐要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）一1表達異常，CD8+T細胞圍繞在形態(tài)正常的表達MHC-I的肌纖維周圍，侵入和破壞肌纖維。皮肌炎的特征性病理改變?yōu)槭芪s，肌束膜及其血管周圍淋巴細胞浸潤，束周區(qū)可見漿細胞樣樹突狀細胞，提示體液免疫參與了發(fā)病過程。

IIMs在臨床上少見，故迄今仍未進行過對其的較大規(guī)模的隨機、對照臨床研究，而現(xiàn)使用的免疫抑制治療方案多來源于回顧性研究結(jié)果和專家診治經(jīng)驗，患者通?？勺悦庖咭种浦委熤蝎@益。

1 糖皮質(zhì)激素治療

目前，糖皮質(zhì)激素仍然是IIMs治療的首選用藥。在糖皮質(zhì)激素中，則首選潑尼松，給藥方案為：初始晨頓服1-1.5mg/ （kg.d），維持治療8周左右后開始遞減劑雖，可減為隔日頓服或仍維持每日頓服，減量速度通常是高劑量時每1-2周減5mg/d、低劑量時每1-2個月減2.5-5mg/d，直至減停或以小劑量維持治療。使用潑尼松治療3-6個月可使IIMs患者的1型MHC抗原（包括白介素-la和白介素-Iβ）和細胞黏附分子表達減少，肌肉力量得到改善。對癥狀嚴重如出現(xiàn)吞咽困難、呼吸困難、嚴重的皮膚病變和明顯的體重下降或已累及其他臟器如有間質(zhì)性肺炎等癥狀的IIMs患者，首選甲潑尼龍沖擊治療，給藥方案為每日經(jīng)靜脈滴注500-1000mg、連用3-5d，隨后改用口服潑尼松。Bolosiu等報告，7例IIMs患者使用甲潑尼龍治療后的血肌酸激酶水平降低。在使用糖皮質(zhì)激素治療過程中，需注意防治大劑量糖皮質(zhì)激素治療的副作用。如患者出現(xiàn)肌無力加重，需注意區(qū)分是肌炎加重還是類固醇肌病，血肌酸激酶水平、肌電圖和肌肉活組織檢查均有助于鑒別。

2 加用或換用免疫抑制劑治療

有下述情況的IIMs患者需加用或換用免疫抑制劑治療：全身狀況迅速惡化或出現(xiàn)了嚴重的吞咽困難或呼吸肌麻痹的患者；已累及肌肉外器官如有間質(zhì)性肺炎且糖皮質(zhì)激素治療無效的患者；存在抗合成酶綜合征的患者；某些起病9個月后才開始治療的患者；糖皮質(zhì)激素治療初始有效、但后無效或因副作用而需減量的患者。

2.1 對初發(fā)的IIMs患者

對初發(fā)的IIMs患者，常使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或霉酚酸酯治療。這些免疫抑制劑治療通常起效較慢，完全起效需3-6個月。

1）硫唑嘌呤 硫唑嘌呤通過阻斷核酸合成及干擾T、B淋巴細胞的增殖而產(chǎn)牛免疫抑制作用，其治療起效較甲氨蝶呤慢。Bunch等進行的一項臨床雙盲、對照試驗顯示，IIMs患者使用硫唑嘌呤治療3個月后肌肉力量得到改善。一項長期隨訪研究顯示，與單用潑尼松治療組相比，接受潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療3年的IIMs患者的肢體功能障礙有所減輕。硫唑嘌呤治療的初始劑量是50mg/d，1周后再增至2-3mg/ （kg·d）維持治療。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏者使用硫唑嘌呤治療易發(fā)牛骨髓抑制副作用，故需事先檢測用藥患者的巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶水平。硫唑嘌呤治療的常見副作用包括惡心、稀便、發(fā)熱和肝功能損害。需密切監(jiān)測患者的血常規(guī)和肝功能檢查指標。

2）甲氨蝶呤 甲氨蝶呤能抑制嘌呤和嘧啶的牛物合成，干擾T、B淋巴細胞的增殖。Metzger等的研究顯示，在22例經(jīng)靜脈使用甲氨蝶呤治療的IIMs患者中，有17例患者的肌無力癥狀得到改善且血肌酸激酶水平恢復(fù)正常。甲氨喋呤治療的初始劑量是7.5m/g周，可每周增加劑量2.5mg，一般以10-20mg/周維持治療。甲氨蝶呤是葉酸代謝過程中的拈抗劑，用其治療時需同時補充葉酸。甲氨喋呤有潛在肺功能損害作用，一般不用于伴發(fā)間質(zhì)性肺炎患者的治療。甲氨蝶呤治療的常見副作用是肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高和胃腸道反應(yīng)。甲氨蝶呤有致畸作用，育齡婦女使用時應(yīng)避孕。

3）霉酚酸酯 霉酚酸酯是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，能影響嘌呤的從頭合成途徑和T、B淋巴細胞的增殖?；仡櫺匝芯匡@示，霉酚酸酯治療嚴重IIMs患者有效。霉酚酸酯治療的初始劑量為1 g/d，而后可每周增加0.5g/d，至2g/d維持治療。極少數(shù)患者若能耐受，維持治療劑量也可增至3g/d（2次/d、1.5/g次）。霉酚酸酯正被越來越多地用于IIMs相關(guān)的間質(zhì)性肺炎治療。霉酚酸酯治療的副作用豐要是胃腸道反應(yīng)和致畸性。

2.2 對嚴重或經(jīng)常規(guī)治療無效的IIMs患者

對嚴重或經(jīng)常規(guī)治療無效的IIMs患者，可選用下述免疫抑制劑治療。

1）環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺能迅速清除淋巴細胞和已定型的造血祖細胞，促進造血干細胞增殖、重肩免疫系統(tǒng)，并能誘導(dǎo)機體對致病抗原的耐受性。環(huán)磷酰胺多被建議用于伴發(fā)間質(zhì)性肺炎的多發(fā)性肌炎治療，給藥方案一般為每月1次經(jīng)靜脈滴注0.8-1g/㎡、連用6個月。Yamasaki等進行了一項開放性臨床研究，對17例IIMs患者給予環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11例患者的呼吸困難癥狀有所改善，8例患者的肺活量提高了10%并經(jīng)高分辨力CT檢查提示肺纖維化程度減輕，副作用包括血細胞減少、出血性膀胱炎、早期卵巢功能衰退、不孕、嚴重感染和胃腸道反應(yīng)。使用環(huán)磷酰胺治療前需對患者充分水化。

2）利妥昔單抗利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，而CD20表達于B淋巴細胞上，故利妥昔單抗能耗竭循環(huán)血中的B淋巴細胞，進而產(chǎn)牛免疫抑制作用。Mahler等進行了一項前瞻性臨床試驗，對13例難治性IIMs患者間隔2周各給予1次利妥昔單抗1000mg治療并隨訪27.1個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的血肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平顯著降低、肌肉力量改善、疾病活動性下降、?；钯|(zhì)量評分提高。一項前瞻性的多中心、雙盲、隨機臨床試驗顯示，200例兒童和成人難治性IIMs患者經(jīng)接受利妥昔單抗治療并隨訪44周，有83%的患者獲得良好的治療反應(yīng)和癥狀改善。利妥昔單抗治療的給藥方案為間隔2周各經(jīng)靜脈滴注1次1000mg或每周經(jīng)靜脈滴注375mg/㎡、連用4周。利妥昔單抗治療的副作用是嚴重感染，也見有致進行性多灶白質(zhì)腦病的報告，故嚴重免疫抑制患者慎用。使用利妥昔單抗治療前需檢測患者的基線免疫球蛋白水平、乙型和丙型肝炎病毒抗體水平并排除潛伏性結(jié)核可能。

3）環(huán)孢素A和他克莫司環(huán)孢素A和他克莫司都能抑制T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可用于伴發(fā)嚴重間質(zhì)性肺炎的IIMs患者治療。一項開放性、隨機臨床試驗顯示，36例活動期皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者經(jīng)分別使用甲氨蝶呤7.5-15mg/周或環(huán)孢素A3.0-3.5mg/（kg·d）治療，兩治療組患者在肌肉力量、持久性和整體狀況評估等方面獲得的改善程度相當。一些回顧性研究還顯示，環(huán)孢素A治療可使IIMs患者的間質(zhì)性肺炎改善、鈣質(zhì)沉著癥減輕。Oddis等報告，8例抗Jo-I或抗信號識別顆?？贵w陽性的IIMs患者經(jīng)使用他克莫司治療后肺部情況獲得改善。不過，環(huán)孢素A和他克莫司治療都有高血壓、腎功能損害等嚴重副作用，故被建}義僅用于嚴重的難治性IIMs患者的治療。

對IIMs的其他治療方法還包括經(jīng)靜脈滴注丙種球蛋白和物理治療等。

3 結(jié)語

對IIMs患者治療的豐要目標是減輕炎癥、恢復(fù)肌肉功能、預(yù)防慢性肌肉損害和其他器官損害，以提高?；钯|(zhì)量。在開始使用免疫抑制劑治療前，應(yīng)明確診斷，權(quán)衡治療利弊。診斷明確后，則應(yīng)盡量選用毒副作用小和較經(jīng)濟的治療藥物并盡早開始足劑量、足療程的治療，同時定期評估治療相關(guān)結(jié)果?；颊邔Σ煌委熕幬锏闹委煰熜Э赡艽嬖诓町?，應(yīng)遵循“序貫治療”的原則。應(yīng)熟悉循證醫(yī)學(xué)，重視經(jīng)驗醫(yī)學(xué)。