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阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死的臨床療效觀察

鄭曉明

(內(nèi)蒙古呼倫貝爾市人民醫(yī)院，021008)

腦梗死是由于腦組織局部供血?jiǎng)用}血流的突然減少或停止，造成該血管供血區(qū)的腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致腦組織壞死軟化，并伴有相應(yīng)部位的臨床癥狀和體征，如偏癱、失語(yǔ)等神經(jīng)功能缺失的證候。目前尚無(wú)特效治療方法,超早期溶栓治療有效,但絕大部分患者就診時(shí)已經(jīng)超過(guò)溶栓時(shí)間窗,此類患者如何控制病情進(jìn)展成為近年來(lái)探討的熱點(diǎn)。我院應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死58例，現(xiàn)報(bào)道如下。

一般資料

2013年1月—2015年3月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科被確診為急性腦梗死(半球腦梗死及腦干梗死)患者114例，男61例，女53例，年齡19～81歲，平均(58.3±9.3)歲。所有患者都做頭顱CT或MRI檢查、血化驗(yàn)、血管超聲等輔助檢查。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病6～48 h；②年齡≥18歲；③住院治療的腦梗死患者；④頭顱MRI證實(shí)并排除顱內(nèi)出血；⑤入組時(shí)mRS≤4分；⑥患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②妊娠；③發(fā)病超過(guò)48 h；④輔助檢查已證實(shí)本次卒中是由于外科或血管介入操作引發(fā)，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、血管造影術(shù)或心臟手術(shù)引發(fā)的患者；⑤發(fā)病時(shí)合并其他嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全，嚴(yán)重的肝、腎功能損害、凝血功能異常、惡性腫瘤等；合并各種類型癡呆，需要監(jiān)護(hù)者持續(xù)護(hù)理的患者；⑥入組時(shí)mRS>4分；⑦不同意使用阿加曲班者。

治療方法

對(duì)照組(56例)：在開(kāi)始的48 h內(nèi)阿加曲班20 mg加0.9%生理鹽水50 mL，24 h持續(xù)勻速靜脈泵入，每天阿加曲班總劑量60 mg；之后的5 d阿加曲班20 mg+0.9%鹽水250 mL，每日2次，靜脈滴注。

觀察組(58例)：在上述治療基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫25 mL+0.9%葡萄糖250 mL，每日2次，靜脈滴注，療程14 d，阿加曲班治療結(jié)束后予阿司匹林100 mg，每日1次口服。均給予降脂、控制血糖、酌情降壓治療，酌情使用甘露醇。

治療結(jié)果

療效評(píng)定：按照第四屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議制定的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以及Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)估。兩組分別于入院時(shí)及治療14 d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，根據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分及病殘程度分級(jí)進(jìn)行療效判斷：基本痊愈、顯效、有效、無(wú)效，總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/總數(shù)，詳細(xì)記錄治療過(guò)程出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

結(jié)果：兩組治療前NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組NIHSS評(píng)分較前均不同程度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組的評(píng)分改善情況明顯較對(duì)照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　觀察組與對(duì)照組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較±s)

兩組治療前后Barthel指數(shù)比較：兩組治療前Barthel指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組Barthel指數(shù)較前均不同程度提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組的評(píng)分改善情況明顯較對(duì)照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　觀察組與對(duì)照組患者治療前后Barthel指數(shù)比較±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

兩組臨床療效比較：治療后觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3　觀察組與對(duì)照組患者臨床療效比較[例]

注：與對(duì)照組相比，#P<0.05

討論

腦細(xì)胞對(duì)缺血缺氧耐受性最差，超過(guò)5 min的缺血即形成腦梗死。急性腦缺血后觸發(fā)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[1]，ATP合成受阻，能量衰竭，細(xì)胞膜去極化而膜內(nèi)外離子平衡紊亂，繼而興奮性氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)釋放、細(xì)胞內(nèi)鈉、氯、鈣離子超載，激活細(xì)胞蛋白酶、磷脂酶和過(guò)氧化系統(tǒng)，促發(fā)興奮性氨基酸遞質(zhì)大量釋放，形成大量自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而損傷神經(jīng)組織。這些改變幾乎是同時(shí)或在極短的時(shí)間內(nèi)次序發(fā)生。缺血中心區(qū)和缺血周邊區(qū)的腦血流量是不同的，在一定時(shí)間內(nèi)在周邊區(qū)血流下降而氧和葡萄糖代謝仍保留，這部分受影響而仍存活的區(qū)域?yàn)槿毖氚祹АＨ缰委熀侠?，則可能恢復(fù)或緩解，使腦梗死區(qū)不在擴(kuò)大，有利于神經(jīng)功能的代償與康復(fù)。

阿加曲班是國(guó)內(nèi)唯一獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于腦梗死治療的直接凝血酶抑制劑，治療腦梗死療效明確，已經(jīng)納入中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[2]和新AHA/ADA[3]指南，且發(fā)病24 h內(nèi)不同時(shí)間應(yīng)用對(duì)臨床療效無(wú)影響[4]。通過(guò)與凝血酶的催化活性位點(diǎn)結(jié)合，全面阻斷凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，滅活已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶；協(xié)同增強(qiáng)體內(nèi)t-PA的活性，激活纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解；調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管收縮，加速血流，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子，從而溶解血栓，減少血栓形成。但不干預(yù)凝血酶的調(diào)節(jié)過(guò)程，對(duì)凝血酶的產(chǎn)生沒(méi)有直接作用。在肝臟代謝，不受腎功能影響。合并腎功能不全的腦梗死患者亦可獲益，一項(xiàng)阿加曲班在腎臟替代治療中應(yīng)用的Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)在死亡率和出血發(fā)生率方面，阿加曲班治療組與對(duì)照組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者的腎臟替代治療中，阿加曲班可明顯降低血栓形成的發(fā)生率；阿加曲班治療組的管路凝血發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)論：在腎臟替代治療中應(yīng)用阿加曲班可明顯減低血栓及管路凝血發(fā)生，不增加死亡率與出血風(fēng)險(xiǎn)。

銀杏達(dá)莫是銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑，銀杏總黃酮可以擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產(chǎn)生的癥狀和記憶功能。雙嘧達(dá)莫通過(guò)抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷，抑制各種組織中的磷酸二酯酶；抑制血栓烷素A2形成；增強(qiáng)內(nèi)源性前列腺素2的作用等途徑，抑制血小板聚集。

二者聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)兩種途徑同時(shí)抑制血栓形成：一方面通過(guò)抑制凝血酶活化抑制纖維蛋白原凝集，一方面抑制血小板聚集，減少血小板釋放血栓烷A2、5-羥色胺等促進(jìn)血栓形成的活性物質(zhì)，進(jìn)一步減少血小板的第一相、第二相聚集，減少繼發(fā)腦神經(jīng)元死亡，拯救缺血半暗帶，從而降低腦?；颊叩闹職埪省⒅滤缆?。本研究中治療兩周后，NIHSS評(píng)分表明觀察組較對(duì)照組神經(jīng)功能缺損恢復(fù)明顯，日常生活能力亦較對(duì)照組提高明顯，阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死的療效高于對(duì)照組，所有患者均未發(fā)生出血現(xiàn)象，提示聯(lián)合用藥能夠改善預(yù)后，且安全性較好。阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫將成為治療急性腦梗死的一種合理方案，值得在臨床上廣泛的推廣和應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期2015-05-08)