梁蔭基，王少娜，王 琳，何親羽，蔡小雙，吳秋蓮，張玉佩綜述；林琛蒞審校

（1.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 a.護(hù)理學(xué)系；b.中醫(yī)學(xué)系；c.病理學(xué)系，廣東 廣州510632；2.汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東 汕頭 515800；3.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 護(hù)理部，廣東 廣州 510630）

【文獻(xiàn)研究】

基于腸道微生態(tài)探討非酒精性脂肪性肝病患者健康管理策略

梁蔭基1a，王少娜2，王 琳3，何親羽1a，蔡小雙1a，吳秋蓮1a，張玉佩1b綜述；林琛蒞1c審校

（1.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 a.護(hù)理學(xué)系；b.中醫(yī)學(xué)系；c.病理學(xué)系，廣東 廣州510632；2.汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東 汕頭 515800；3.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 護(hù)理部，廣東 廣州 510630）

目前普遍認(rèn)為非酒精性脂肪性肝病是一個(gè)多系統(tǒng)疾病，與肥胖、糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病以及癌癥等疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)代中醫(yī)研究表明，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝脾兩臟的功能失調(diào)密切相關(guān)，肝郁脾虛是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的基本病機(jī)。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起到重要作用，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡有望成為治療非酒精性脂肪性肝病的重要手段。因此，基于“腸-肝軸”及“肝脾相關(guān)”理論聯(lián)系，以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作為切入點(diǎn)，通過健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、應(yīng)用益生元或益生菌、中醫(yī)藥防治等手段，改善非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展，將是未來針對(duì)非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一。

非酒精性脂肪性肝??；腸道微生態(tài)；益生菌；肝郁脾虛；參苓白術(shù)散

非酒精性脂肪性肝病 （nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代謝綜合征的肝表現(xiàn)，常合并肥胖、血脂異常及胰島素抵抗[1-2]。近年來，全球非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率、患病率不斷上升，歐美各國(guó)成年人非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率在20%～30%，而我國(guó)在15%～30%[3]。其中10%～20%患者可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis，NASH），甚至導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞肝癌[4]，這使其成為世界最常見慢性肝病之一。近年來，腸道菌群的改變及其相關(guān)的內(nèi)毒素血癥在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病中起著重要作用[5]，日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者們的廣泛關(guān)注。但目前臨床護(hù)士對(duì)非酒精性脂肪性肝病認(rèn)識(shí)及關(guān)注度嚴(yán)重不足[6]。健康飲食與規(guī)律運(yùn)動(dòng)是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被廣泛認(rèn)可的健康管理干預(yù)措施，但防治效果仍不理想。有鑒于此，筆者從腸道微生態(tài)角度探討非酒精性脂肪性肝病患者中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理現(xiàn)狀與對(duì)策，為該類患者的健康管理提供參考依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)與非酒精性脂肪性肝病

1.1 腸—肝的解剖聯(lián)系 肝脾相關(guān)理論始于《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》。肝為剛臟，屬木應(yīng)春，性喜條達(dá)而惡抑郁，有賴脾之運(yùn)化、散精以濡養(yǎng)；脾胃屬土，腐熟運(yùn)化水谷精微，乃氣機(jī)升降之樞，有賴肝膽之疏泄。五臟之中肝與脾關(guān)系最為密切，生理上相互為用，病理上相互影響[7]。目前普遍認(rèn)為:中醫(yī)肝的概念包括現(xiàn)代解剖學(xué)意義上的肝臟，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸”的功能屬于中醫(yī)“脾”的功能也已毋庸質(zhì)疑。此外,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí),肝與腸2個(gè)器官具有共同的胚胎起源，大約70%肝血流量來源于門靜脈，因此肝臟不斷暴露于腸道來源的抗原及微生物及其代謝產(chǎn)物。1998年，Marshall首次提出“腸—肝軸”學(xué)說[8],此后發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病等多種肝臟疾病發(fā)病中具有重要作用，逐漸受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注?？梢?，肝脾相關(guān)可表現(xiàn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中肝臟與腸道在生理和病理上的相關(guān)，“腸—肝軸”學(xué)說正是從這一角度補(bǔ)充和豐富了中醫(yī)肝脾相關(guān)理論。

1.2 腸道微生態(tài)在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用 在人類的消化道棲息著億萬種不同種類的微生物，其中大部分細(xì)菌種系定植在結(jié)腸，細(xì)菌總數(shù)為1013～1014個(gè)，菌體量＞1 kg。細(xì)菌的數(shù)量和類別保持動(dòng)態(tài)恒定是維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基礎(chǔ)。最新研究發(fā)現(xiàn)[9-10]：腸道微生物在宿主消化、營(yíng)養(yǎng)、代謝、免疫等方面均發(fā)揮著極其重要的作用，同時(shí)對(duì)某些炎癥或代謝性疾病的發(fā)病具有重要影響，例如：2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病。Backhed等把正常盲腸微生物移植到無菌小鼠腸道內(nèi)，15 d后發(fā)現(xiàn)被移植小鼠身體脂肪增加60%，肝臟甘油三酯含量增加2倍以上[11]。這提示：高脂飲食致腸道菌群的改變及其相關(guān)的內(nèi)毒素血癥是非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展的重要因素[12]。一方面，腸道微生物在體質(zhì)量調(diào)節(jié)中具有潛在作用[13]，通過從食物中改善能量產(chǎn)出促進(jìn)肥胖的發(fā)生。Ridaura等研究表明：與移植自瘦個(gè)體腸道細(xì)菌的小鼠相比，接受來自肥胖個(gè)體腸道細(xì)菌的無菌小鼠會(huì)增加更多的體質(zhì)量，積累更多的脂肪。這提示某些使宿主肥胖的微生物會(huì)從食物中收集更多的能量,能量被宿主吸收并轉(zhuǎn)化為多余的脂肪[14]?？梢?腸道微生態(tài)與肥胖具有密切聯(lián)系，其機(jī)制可能是腸道微生物通過影響宿主能量的平衡來誘發(fā)肥胖，腸道微生物平衡有助于改善肥胖和胰島素抵抗[15]。另一方面，通過改變腸道通透性和小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)，引起低度炎癥及免疫失衡。長(zhǎng)期大量攝入高脂飲食可通過激活固有免疫受體誘發(fā)腸道炎癥，引起腸道屏障功能受損、腸道通透性增加、腸道微生物菌群失衡，誘發(fā)腸道炎癥，引起大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液，導(dǎo)致局部或全身慢性低度炎癥，進(jìn)而產(chǎn)生肥胖、胰島素抵抗等代謝失調(diào)，并促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展[16]。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡將成為防治非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的重要策略之一。

2 非酒精性脂肪性肝病患者基于腸道微生態(tài)的健康管理策略

2.1 健康飲食 現(xiàn)有防治非酒精性脂肪性肝病指南[17-18]均推薦：將健康教育和生活方式干預(yù)作為治療非酒精性脂肪性肝病的一線措施，可以降低肝酶水平和改善肝脂肪病變。而健康飲食和規(guī)律運(yùn)動(dòng)是非酒精性脂肪性肝病生活方式干預(yù)的2個(gè)核心組成部分。非酒精性脂肪性肝病患者具有高碳水化合物和高脂肪攝入量，低碳水化合物和低脂肪飲食可使體質(zhì)量下降，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及改善胰島素抵抗，同時(shí)也減輕了肝脂肪變性程度[19]。Kasubuchi等發(fā)現(xiàn)：322例肥胖志愿者隨機(jī)接受低碳水化合物、低脂肪或地中海飲食（含大量膳食纖維、抗氧化劑、鎂和不飽和脂肪酸）。與低脂飲食組相比，低碳水化合物和地中海飲食組減肥程度更高；低碳水化合物飲食組，總膽固醇下降顯著；而地中海飲食能明顯改善胰島素抵抗[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）作為腸道菌群發(fā)酵的主要代謝產(chǎn)物，通過特定結(jié)腸厭氧菌，利用膳食纖維和抗消化淀粉的發(fā)酵產(chǎn)生的，在肥胖、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病發(fā)病中具有重要作用。除提供宿主能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，短鏈脂肪酸在腸內(nèi)外水平起抗炎、抗腫瘤、抗菌；改變腸道完整性等方面起重要作用[21]。而肥胖作為非酒精性脂肪性肝病最重要的危險(xiǎn)因素[22]，單獨(dú)改變腸道菌群可導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，而這種能力可能歸功于短鏈脂肪酸的作用[23]。因此，針對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)，給予地中海飲食，主要攝入蔬菜、水果、豆類、堅(jiān)果、魚、谷類和橄欖油，或者給予膳食纖維和抗消化淀粉，對(duì)改善肥胖及非酒精性脂肪性肝病具有潛在作用。

2.2 規(guī)律運(yùn)動(dòng) 除健康飲食外，規(guī)律運(yùn)動(dòng)也是治療非酒精性脂肪性肝病的首選方法，短期內(nèi)一定程度的體質(zhì)量下降，有益于包括非酒精性脂肪性肝病在內(nèi)的代謝綜合癥相關(guān)組分的康復(fù)。體質(zhì)量減輕一直被公認(rèn)為非酒精性脂肪性肝病管理中最基礎(chǔ)和關(guān)鍵的措施，除能夠降低血清肝酶和提高肝臟組織學(xué)和肝臟酶活性[24]，還提高胰島素敏感性和患者生活質(zhì)量[19]。2010年美國(guó)指南認(rèn)為：體質(zhì)量至少下降3%～5%才能改善肝細(xì)胞脂肪變，體質(zhì)量下降10%以上才能改善肝臟的炎癥壞死程度，而單純通過體育鍛煉可能只減輕非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪變[25]。來自愛爾蘭科克大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)[26]，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可能對(duì)腸道菌群的多樣性產(chǎn)生有益影響，提示運(yùn)動(dòng)是影響腸道菌群、宿主免疫和宿主代謝間關(guān)系的重要因素，與運(yùn)動(dòng)相對(duì)應(yīng)的飲食同樣扮演重要角色。George等[19]通過對(duì)肝病門診的非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉咨詢而促使其提高運(yùn)動(dòng)鍛煉意愿，實(shí)施運(yùn)動(dòng)鍛煉，從而在不改變體質(zhì)量的基礎(chǔ)上改善肝功能，有效說明運(yùn)動(dòng)鍛煉咨詢及運(yùn)動(dòng)鍛煉本身的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰島素抵抗和肝臟的疾病[27]。因此，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可直接或間接改善非酒精性脂肪性肝病。有效的運(yùn)動(dòng)療法可通過減重改善腸道菌群或?qū)⒊蔀楦纳品蔷凭灾拘愿尾〉娜虑腥朦c(diǎn)，但如何科學(xué)地設(shè)置個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方是今后研究的重點(diǎn)。

2.3 益生菌治療 非酒精性脂肪性肝病的治療目前尚無理想的藥物。近年研究證實(shí)：利用益生菌或益生元控制腸道菌群組成，可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥以及新陳代謝，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝臟組織學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)也降低胰島素抵抗，影響非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。Fan等[28]在高脂飼料誘發(fā)的大鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中發(fā)現(xiàn)，乳果糖可以降低肝臟炎癥和門靜脈內(nèi)毒素水平。Delzenne等研究也證實(shí)，低聚果糖具有阻止肝臟脂肪變的有益作用[29]，在動(dòng)物飼料中添加益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病動(dòng)物肝臟內(nèi)的脂肪含量[30]。有研究通過益生菌制劑—金雙歧對(duì)非酒精性脂肪性肝病進(jìn)行干預(yù)治療，證實(shí)金雙歧可顯著減輕非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟脂肪變性，改善肝功能[31]。Yokota等研究提示[32]，益生菌制劑對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療效果可能利用腸—肝的相互影響，促進(jìn)正常微生物的生長(zhǎng)繁殖以抑制治病菌的生長(zhǎng)，減少細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥因子等有害物質(zhì)的產(chǎn)生，快速構(gòu)建胃腸道微生態(tài)平衡，維持腸道生物黏膜屏障的穩(wěn)固。目前，動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)表明，益生菌能緩解非酒精性脂肪性肝病及胰島素抵抗，但仍缺少大樣本臨床試驗(yàn)的療效證據(jù)。有研究為進(jìn)一步驗(yàn)證腸道微生態(tài)臨床治療非酒精性脂肪性肝病的可行性，運(yùn)用臨床調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的常用藥物培菲康干預(yù)非酒精性脂肪性肝病患者，獲得確切的療效[33]。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群為將來研究腸道菌群引起的疾病以及開發(fā)將益生菌、益生元等用于改善非酒精性脂肪性肝病提供了新的途徑。

2.4 中醫(yī)藥防治 歷代醫(yī)家認(rèn)為過食肥甘厚味、嗜酒無度；憂思郁結(jié)、情志失調(diào)；養(yǎng)尊處優(yōu)、過度安逸等是導(dǎo)致體內(nèi)膏脂積蓄形成非酒精性脂肪性肝病的主要病因。從中醫(yī)病機(jī)看，肝脾兩臟關(guān)系密切，肝脾同病在慢性肝病中極為常見?，F(xiàn)代研究表明非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝脾兩臟功能失調(diào)有關(guān)，肝郁脾虛是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的基本病機(jī)[7，34]。 張仲景《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，又言：“故實(shí)脾，則肝自愈。此治肝補(bǔ)脾之要妙也?！倍鴧④甙仔g(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，以人參、白術(shù)、茯苓、甘草（即四君子湯）平補(bǔ)脾胃之氣，為主藥。以白扁豆、薏苡仁、山藥之甘淡，蓮子之甘澀，助白術(shù)既可健脾，又可滲濕而止瀉，為輔藥。以砂仁芳香醒脾，促中州運(yùn)化，桔梗宣肺利氣化痰，通調(diào)水道，又能載藥上行，培土生金，二者為佐藥。甘草調(diào)和諸藥、引藥歸經(jīng)。全方發(fā)揮健脾益氣，利水滲濕的功效，具有降脂和護(hù)肝的作用[35]。因此，根據(jù)非酒精性脂肪性肝病肝郁和脾虛的病機(jī)特點(diǎn)，特別是發(fā)病中期非酒精性脂肪性肝炎階段以脾虛為主的病機(jī)，臨床研究已有大量病例報(bào)道證實(shí)參苓白術(shù)散具有治療高脂血癥、脂肪肝的作用[36-37]，其機(jī)制可能通過多種途徑調(diào)節(jié)菌群組成、促進(jìn)益生菌的增殖、調(diào)整機(jī)體的免疫功能、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)而實(shí)現(xiàn)的[38-39]?？梢?，參苓白術(shù)散作為中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病有效方藥之一，其療效滿意，作用肯定，值得臨床應(yīng)用推廣。

3 展望

綜上所述，隨著全球非酒精性脂肪性肝病和肥胖患病的人數(shù)快速增長(zhǎng)，迫切需要針對(duì)非酒精性脂肪性肝病有效的健康管理策略。以往研究多從某一方面或某一部位探討非酒精性脂肪性肝病健康管理對(duì)策。而健康飲食與規(guī)律運(yùn)動(dòng)是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被廣泛認(rèn)可的健康管理干預(yù)措施，但防治效果仍不理想。最新研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡是防治非酒精性脂肪性肝病的重要手段。而腸道微生態(tài)的平衡有賴于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物調(diào)控、腸道上皮黏膜的穩(wěn)定性。因此，選用各種特定的益生菌或益生元進(jìn)行干預(yù)，從而改善非酒精性脂肪性肝病的疾病進(jìn)展。今后的研究可進(jìn)行益生菌或益生元的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)不同人群狀況選擇個(gè)體化益生菌制劑，最大程度上維護(hù)腸道微生態(tài)的平衡。此外，中藥方劑參苓白術(shù)散，在動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)中已明確其治療高脂血癥、肥胖及非酒精性脂肪性肝病等疾病的功效，具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)。未來的研究或許可以將益生菌與中藥聯(lián)合用于治療非酒精性脂肪性肝病，探討兩者是否具有協(xié)同作用。這將是中西醫(yī)結(jié)合防治非酒精性脂肪性肝病的新思路，國(guó)內(nèi)外未見文獻(xiàn)報(bào)道。

因此，根據(jù)“腸—肝軸”及“肝脾相關(guān)”理論聯(lián)系，結(jié)合最新有關(guān)腸道微生態(tài)在肝—腸健康對(duì)話關(guān)系中重要作用，筆者認(rèn)為以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作為切入點(diǎn)，通過健康飲食，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，應(yīng)用益生元或益生菌，中醫(yī)藥防治等手段改善非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展，將是未來針對(duì)非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一，非常值得深入研究。

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2015-10-28

國(guó)家自然科學(xué)基金（81302878）；暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理科研培育項(xiàng)目（5690014）；暨南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（CX15184）

梁蔭基（1979-），男，廣東南海人，碩士，講師，E-mail：tlyj@hotmail.com。

[審校人簡(jiǎn)介]林琛蒞（1979-），女，廣東揭陽人，博士，副教授。

陳伶俐]