謝夢洲，賀佐梅，周小青，吳正治，2,3*（.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷國家重點(diǎn)學(xué)科，湖南20數(shù)字中醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙40007；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院，廣東深圳58033；3.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東深圳58035；4.抗腫瘤中藥創(chuàng)制技術(shù)湖南省工程研究中心，湖南長沙40007.）

?

唾液檢測的應(yīng)用進(jìn)展

謝夢洲1,4，賀佐梅1，周小青1，吳正治1，2,3*
（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷國家重點(diǎn)學(xué)科，湖南2011數(shù)字中醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙410007；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院，廣東深圳518033；3.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東深圳518035；4.抗腫瘤中藥創(chuàng)制技術(shù)湖南省工程研究中心，湖南長沙410007.）

〔摘要〕唾液檢測是一種近年興起的、研究比較熱門的醫(yī)學(xué)檢查方法。唾液中存在反映全身健康狀況的生物標(biāo)志物，其蘊(yùn)含著大量的生物信息。與尿液標(biāo)本相比，唾液具有可實時采樣的優(yōu)點(diǎn)。與血清標(biāo)本相比，唾液采集安全方便，無創(chuàng)傷，無血源性疾病傳播的危險，患者無痛苦，易于接受。唾液檢測正成為當(dāng)前無創(chuàng)檢驗領(lǐng)域最具潛力和應(yīng)用前景的研究熱點(diǎn)?？偨Y(jié)回顧唾液檢測技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，及其在疾病診治、藥物水平檢測、心理學(xué)研究、法醫(yī)取證、職業(yè)和環(huán)境醫(yī)學(xué)及中醫(yī)辨證客觀化研究方面的進(jìn)展，可為進(jìn)一步研究提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕唾液檢測；診斷；生物標(biāo)志物

Advance on the Application of Salivary Diagnostics

XIE Mengzhou1,4, HE Zuomei1, ZHOU Xiaoqing1, WU Zhengzhi1,2,3*
（1.2011 Collaborative Innovation Center of Digital Chinese Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410007, China；2.The Futian Hospital Affiliated to Guangdong Medical Institute, Shenzhen, Guangdong 518033, China；3.The First Affiliated Hospital of Shenzhen University, Shenzhen, Guangdong 518020, China; 4.Hunan Engineering Research Center for the Technology of Creation＆Mannufacture of Chinese Medicine for Anti-tumor, Changsha, Hunan 410007, China）

〔Abstract〕Saliva test is a kind of research popular in recent years. The biomarkers in saliva could reflect systemic health condition, it contains abundant bioinformations. Compared with urine specimen, saliva has the advantages of real-time sampling. Compared with the serum specimens, saliva collection is safe, noninvasive, no risk of spreading the bloodborne diseases, patients are easy to accept. Saliva test is becoming the most potential and application prospect in current noninvasive test field. Here it will be elaborated on the research progress in clinical diagnosis and therapeutic application, drug level monitoring, psychological research, forensics, etc. of saliva testing, to provide references for further study.

〔Keywords〕saliva testing; diagnosis; biomarkers

唾液樣本采集具有簡便性、無創(chuàng)性，樣本易于儲存和運(yùn)輸，相對于傳統(tǒng)檢測方式（血液、尿液、組織檢測）具有明顯的優(yōu)勢，且唾液檢測不僅可特異性的監(jiān)測相關(guān)唾液腺的疾?。üＷ栊浴⒀装Y性等），還可對人整體機(jī)能狀態(tài)進(jìn)行評估，因此唾液研究也成為廣大研究者的關(guān)注熱點(diǎn)之一。因研究者眾多、研究成果繁雜，本文分別從唾液檢測在疾病、法醫(yī)取證、心理學(xué)研究、藥物水平檢測、中醫(yī)辨證客觀化研究等方面的應(yīng)用將其作一總結(jié)，明確唾液檢測的發(fā)展現(xiàn)狀，總結(jié)目前取得的成果以及存在的問題，為臨床應(yīng)用研究及日后的研究方向提供參考。

1　唾液檢測的應(yīng)用

唾液樣本采集具有簡便性、無創(chuàng)性，并且易于儲存和運(yùn)輸。這種無創(chuàng)性采集對于血友病患者、嬰幼兒、老年人等人群,相對于血液樣本采集具有明顯優(yōu)勢，也提高了需要頻繁采樣進(jìn)行疾病進(jìn)展監(jiān)測、臨床治療效果監(jiān)測患者的依從性，無需特殊訓(xùn)練的采血人員及特別的儀器，降低了病人及醫(yī)護(hù)人員的交叉感染風(fēng)險，尤其減少了人類免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的感染率[1].唾液中包含的大量生物信息可應(yīng)用于：疾病早期檢測與診斷、治療措施的制定、監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及治療效果的判斷。

1.1.1感染性疾病唾液檢測在感染性疾病中的應(yīng)用研究是相當(dāng)廣泛的，包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲、真菌性感染性疾病?？梢詰?yīng)用唾液進(jìn)行細(xì)菌感染性疾病的病原學(xué)、治療藥代學(xué)的檢測，Haririan H等[2]分析侵略性牙周炎和慢性牙周炎的微生物時，發(fā)現(xiàn)唾液檢測可作為潛在的方法代替齦下菌斑的檢測。Troeltzsch M等[3]對1985年～2013年公開發(fā)表的有關(guān)涎腺炎治療的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)唾液中包含引起涎腺炎的所有細(xì)菌譜，并且頭孢菌素類及氟喹諾酮類抗生素在唾液中具有顯著的藥代動力學(xué)特性，這有助于指導(dǎo)細(xì)菌性涎腺炎的治療用藥。唾液檢測對HIV抗體檢測的敏感性和特異性高（95%～100%），與血液檢測具有同樣的準(zhǔn)確性，因為HIV患者的唾液分泌物中具有大量抗感染活性功能的蛋白[4-5]，因此唾液檢測已廣泛應(yīng)用于HIV病毒的檢測。此外，唾液檢驗在結(jié)核桿菌、幽門螺桿菌、志賀氏菌、變形鏈球菌、登革熱病毒、人乳頭瘤狀病毒（HPV）[6]、細(xì)小病毒、輪狀病毒寄生蟲感染性疾病（在利什曼原蟲病、瘧疾等）以及真菌感染性疾病的診斷方面均有相關(guān)研究報道?？梢姡僖簷z測在感染性疾病不但具有診斷價值，并且可以為臨床治療方案的制定提供指導(dǎo)。但是，有關(guān)致病微生物、代謝產(chǎn)物或藥物濃度在唾液中的檢出濃度與血液中濃度的具體相關(guān)性尚無準(zhǔn)確標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2腫瘤唾液檢測可作為腫瘤輔助診斷途徑之一，增加診斷的特異性和敏感性。幾乎所有的腫瘤性疾病，其早期診斷是良好預(yù)后的關(guān)鍵所在，因此唾液檢測在腫瘤研究領(lǐng)域大有用武之地。目前，唾液已作為口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）的診斷媒介，其唾液分析物如蛋白質(zhì)、mRNA、DNA已被用于OSCC的診斷。OSCC患者唾液中可檢出lncRNA、miRNAs、CA125，乳酸脫氫酶水平增高、硝酸鹽和亞硝酸鹽增多,唾液皮質(zhì)醇分泌增多表明唾液中的激素可作為OSCC臨床分期的指標(biāo)[7-11]。在食管癌患者唾液中miRNA-144高度表達(dá)，可作為食管癌早期診斷的基因標(biāo)志物[12]。唾液檢測在腫瘤性疾病的各方面（診斷、病情變化監(jiān)測、臨床分期、治療效果檢測）均具有潛在應(yīng)用前景。

1.1.3心血管疾病Mirzaii-Dizgah等[13]通過發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者唾液中肌酸激酶同工酶MB（CKMB）水平比正常人水平明顯升高，且CK-MB在唾液中的濃度與血液中的濃度呈很好的正相關(guān)性。Foo JY等[14]發(fā)現(xiàn)，心衰患者唾液中氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）濃度較正常人高，而且唾液NT-proBNP免疫分析顯示其具有很好的臨床靈敏性（82.2%）和特異性（100%）。因此，唾液診斷可作為臨床上診斷急性心肌梗死、心衰的一個簡單易行的工具，可早期發(fā)現(xiàn)病情，早期治療，減輕癥狀、降低病死率。

1.1.4內(nèi)分泌性疾病內(nèi)分泌性疾病患者的唾液中往往能檢測到相關(guān)特異性生物標(biāo)志物。臨床上唾液1,5-AG已成為評價短期血糖控制情況的可靠指標(biāo)（與血糖水平及糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)），也可作為糖尿病全國性的普查指標(biāo)[15]。1型糖尿病患兒唾液N-乙?；?β-D-氨基己糖苷酶的活性較正常兒童明顯增高[16]，2型糖尿病患者唾液多聚免疫球蛋白受體（pIgR）、肌動蛋白相關(guān)蛋白3（Arp3）、碳酸酐酶同工酶（CAⅥ）以及白介素1受體拮壇劑（IL-1Ra）出現(xiàn)下調(diào)，而絲束蛋白2（PLS-2）、人白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑（LEI）、免疫球蛋白丁（IGJ）鏈出現(xiàn)上調(diào)[17]。診斷庫欣綜合征的一個非?？煽康姆椒ň褪峭ㄟ^測量唾液皮質(zhì)醇夜晚升高水平。然而，唾液皮質(zhì)醇的測量在腎上腺機(jī)能不足方面的診斷尚未建立[18]。

1.1.5自身免疫性疾病唾液檢測在自身免疫性疾?。ɡ绺稍锞C合征、多發(fā)性硬化癥、乳糜瀉等[19]）也有特征性的生物指標(biāo)。干燥綜合征（SS）患者唾液蛋白檢測顯示乳鐵蛋白、β2微球蛋白、溶菌酶C以及半胱氨酸蛋白酶抑制劑水平均增加，而唾液中的淀粉酶和碳酸酐酶均減少[20]，此外，因SS及其他原因（神經(jīng)系統(tǒng)失常、藥物、放射損傷等）導(dǎo)致的口干癥，檢測唾液中的細(xì)胞因子、嗜銘素A（CGA）、分議性免疫球蛋白A（SigA），也可以有助于口干癥的診斷及疾病狀態(tài)的檢測[21]。

1.1.6其他系統(tǒng)疾病唾液檢測還可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X癱、阿爾茨海默?。?、遺傳性疾病（囊性纖維化）、腎臟疾病、厭食癥、貪食癥、蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良等各系統(tǒng)疾病的研究[22-25]。

1.2心理學(xué)研究

3) 4種工況中，只有工況3時立桿有一處Von Mises應(yīng)力值稍微超過6061-T6的屈服強(qiáng)度，屬于極個別點(diǎn)，可認(rèn)為立桿滿足施工設(shè)計要求。施工平臺其余各部件4種工況下Von Mises應(yīng)力值均小于6061-T6的屈服強(qiáng)度，滿足施工設(shè)計要求。

傳統(tǒng)的心理評估大多采用問卷調(diào)查、心理測試等非客觀手段，若將唾液研究應(yīng)用于心理學(xué)研究，有望通過測定唾液生物標(biāo)志物的濃度，從微觀分子水平對人體心理狀態(tài)進(jìn)行客觀化的評估。Siqurdsson B 等[26]對534名男性受試者進(jìn)行社區(qū)調(diào)查，對其中65名具有抑郁癥狀患者及69名隨機(jī)對照正常男性的唾液進(jìn)行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間唾液中睪酮水平明顯升高，這與男性抑郁癥的患病具有相關(guān)性，同樣存在的問題是這種相關(guān)性還有待進(jìn)一步的量化研究。

1.3藥物水平的檢測

唾液檢測可對體內(nèi)的藥物水平進(jìn)行無創(chuàng)實時監(jiān)測，對治療具有監(jiān)護(hù)價值（例如普魯卡因酞胺,其唾液濃度和藥物作用間的相關(guān)性比血漿濃度更好[27]），亦可應(yīng)用于藥代學(xué)和藥效學(xué)研究。但是唾液中藥物濃度與血藥濃度的相應(yīng)關(guān)系尚不明確，并且不同的藥物透過唾液-血液屏障的程度不一，這為實驗研究帶來了困難。非法藥品使用的快速檢驗，也可以通過直接檢測唾液中的甲基苯丙胺、可卡因、3,4-二亞甲基、疏水性多孔硅陣列實現(xiàn)[28]。也可用來檢測毒性藥物羥丁酸（GHB）水平，因為唾液中藥物的含量與血液中的含量具有相關(guān)性[29]。

1.4法醫(yī)取證

唾液檢驗已被廣泛用于法醫(yī)取證。因為唾液比血液及尿液等其他體液中獲取的DNA的質(zhì)量和產(chǎn)量都比較好，且存儲時間相對長，降解不顯著[30]。外源性DNA傾向于存在于受害者的唾液中，因此唾液檢測可提供有價值的法醫(yī)證據(jù)[31]，對犯罪嫌疑人唾液斑進(jìn)行DNA鑒定，可推斷犯罪嫌疑人的性別、年齡甚至自然發(fā)色[32]。

1.5職業(yè)和環(huán)境醫(yī)學(xué)

唾液生物標(biāo)志物在職業(yè)壓力性疾病和重金屬中毒的診斷尚占有重要地位。與職業(yè)壓力有關(guān)的唾液生物標(biāo)志物可分為2種：唾液皮質(zhì)醇增高（與慢性壓力有關(guān)），唾液IgA和溶菌酶減少（與急性壓力有關(guān)）。職業(yè)金屬，例如鉛和鎘，也可從唾液中檢測出來，唾液中的鎘濃度比血液中的濃度高。然而在分析鉛中毒時，僅限于高鉛暴露中毒。

1.6中醫(yī)辨證客觀化研究

唾液為涎、唾二者合體，涎為脾之液，唾為腎之液，故由脾腎所主，國內(nèi)目前有許多研究是基于“唾液-脾腎相關(guān)”假說而建立的。中醫(yī)理論認(rèn)為，“口為脾之官”、“脾氣通于口”，一般認(rèn)為脾對唾液的作用是主要的、較為直接的[33]。脾與胃以膜相連，通過經(jīng)脈相互絡(luò)屬而構(gòu)成表里相合關(guān)系，脾與胃納運(yùn)相成，升降相因，燥濕相濟(jì)，共同完成水谷精微的受納、轉(zhuǎn)運(yùn)?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，涎唾為人體津液代謝的形式之一，其正常與否，是人體臟腑功能活動正常與否的重要反應(yīng)之一，因此可以通過觀察唾液的變化來窺測消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等各系統(tǒng)疾病狀況。唾液變化與血液生理變化密切相關(guān)，人體血液蛋白總量升高，唾液蛋白含量也相應(yīng)升高，這為中醫(yī)“津血同源”的理論提供了佐證。唾液檢測在中醫(yī)辨證客觀化研究方面也有大量研究應(yīng)用。

1.6.1唾液蛋白組學(xué)與中醫(yī)辨證客觀化研究唾液蛋白組學(xué)與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究方面已有一定進(jìn)展。舌苔是中醫(yī)辨證的主要依據(jù)之一，張曉麗等[34]將唾液蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)運(yùn)用于中醫(yī)舌苔原理與微觀辨證學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)不同舌苔與唾液蛋白質(zhì)組具有相關(guān)性，并認(rèn)為舌苔原理研究的進(jìn)一步突破，有賴于以分子整體觀為基礎(chǔ)的技術(shù)方法學(xué)的突破。曹美群等[35]對比乳腺癌肝郁氣滯證和肝腎陰虛證患者唾液蛋白質(zhì)得到差異蛋白指紋圖譜，并建立相關(guān)病證結(jié)合分子診斷模型。張曉麗等[34]還用蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜技術(shù)篩選胃癌、慢性胃炎及消化性潰瘍患者不同舌苔的唾液蛋白質(zhì)差異表達(dá)譜，進(jìn)一步得到了消化系疾病患者不同舌苔的唾液蛋白指紋質(zhì)譜。蛋白質(zhì)是生命活動的本質(zhì)，而“證”是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，對疾病發(fā)展到某一階段的病因、病位、病性、正邪關(guān)系及病勢等所作的高度概括，反映了疾病發(fā)展過程中各階段的病理變化實質(zhì)。因此，作為人體疾病某一階段病因病位病性本質(zhì)概括的“證”，必有其蛋白質(zhì)組水平上的生命物質(zhì)基礎(chǔ)[36]。將唾液蛋白組學(xué)與中醫(yī)的證候研究相結(jié)合，有助于中醫(yī)病證結(jié)合分子模型的建立。然而，當(dāng)下研究尚有一定局限性，樣本容量偏少，距離指導(dǎo)臨床應(yīng)用尚言之過早。

1.6.2唾液代謝組學(xué)與中醫(yī)辨證客觀化研究唾液的代謝組學(xué)研究是當(dāng)今唾液研究的前沿領(lǐng)域，唾液代謝組學(xué)研究可為中醫(yī)辨證提供客觀化依據(jù)?；粼迫A[37]對亞健康狀態(tài)人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查及其脾氣虛證唾液代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)亞健康脾氣虛證唾液的代謝譜明顯偏離正常人群,同樣證實了“脾在液為涎”的中醫(yī)理論具有科學(xué)性。然而，這方面研究尚未深入，其結(jié)果的內(nèi)在機(jī)理尚有待于進(jìn)一步探究。

1.6.3唾液中其他成分與中醫(yī)辨證客觀化研究王文靜等[38]發(fā)現(xiàn)脾氣虛組相對于非脾氣虛組患者的酸刺激后唾液淀粉酶活性明顯下降，丁維俊等[39]發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者相對于平和質(zhì)者唾液菌群明顯失調(diào)，這類證候與人體微生態(tài)化的關(guān)聯(lián)性指標(biāo)可望為中醫(yī)診斷提供新的參考指標(biāo)。然而，當(dāng)前此方面的研究相對較少，研究方向尚不明確，各項研究控制條件不一，缺少齊同可比性，權(quán)威性研究成果缺乏，尚需繼續(xù)深入研究。

目前，針對唾液與人體生理、病理的關(guān)聯(lián)研究，唾液的蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)及唾液中各種生物標(biāo)志物的研究是中醫(yī)現(xiàn)代化研究的熱點(diǎn)之一，有望為中醫(yī)辨證客觀化的實施提供理論依據(jù)。系統(tǒng)生物學(xué)是當(dāng)前生命復(fù)雜體系研究比較公認(rèn)的科學(xué)思維方式和研究手段，其采用系統(tǒng)的、綜合的思路和手段從整體水平上動態(tài)地對一個集合體系（細(xì)胞、組織或生物體）的存在特征、活動規(guī)律和相互聯(lián)系加以闡述[40]。這一研究思路與中醫(yī)學(xué)的整體觀、個體觀、動態(tài)觀非常吻合，因此，廣大生命科學(xué)研究者認(rèn)為“組學(xué)”研究有可能成為中西醫(yī)匯通的紐帶[41]。

2　討論

將唾液檢測應(yīng)用到臨床，是人類健康事業(yè)的一個重大飛躍，使唾液檢測不再局限于實驗室的研究，而是與臨床實際應(yīng)用相結(jié)合，對于口腔局部病變以及全身各系統(tǒng)病變的診斷發(fā)揮著很大的作用。

然而，唾液檢測仍面臨很多挑戰(zhàn)。（1）正常人與疾病患者唾液中的成分及含量尚無統(tǒng)一的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)；（2）唾液中含有大量血清成分，盡管唾液檢測及其與血液指標(biāo)之間的相關(guān)性引起了廣泛關(guān)注，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的研究；（3）唾液中的生物標(biāo)志物能夠反映某種疾病的存在，但尚缺乏此標(biāo)志物與該疾病的確切診斷模型，說服力不夠；（4）將唾液研究與中醫(yī)病證研究相結(jié)合是相對空白地帶。針對以上問題，我們可從以下方面進(jìn)改善：首先對正常人（不同年齡、性別、地區(qū)）的唾液標(biāo)本進(jìn)行大樣本化研究，明確正常人體唾液中含有何種唾液成分及其相應(yīng)的正常值范圍，以及唾液與血液的相關(guān)性分析，建立數(shù)據(jù)庫；其次進(jìn)行多地區(qū)、多中心、多疾病的唾液標(biāo)本大樣本量分析，對比分析相應(yīng)疾病與正常人唾液的成分及含量的差別；將相應(yīng)疾病患者與正常人的唾液差異建立判別模型，采用大樣本、多中心進(jìn)行反復(fù)臨床驗證，敏感性和特異性高者可運(yùn)用于臨床；加大唾液檢測在中醫(yī)證候方面的研究，將系統(tǒng)生物學(xué)的方法應(yīng)用于中醫(yī)證候的客觀化、量化研究，或許可為中醫(yī)診斷現(xiàn)代化研究帶來突破性的進(jìn)展。

隨著分子生物學(xué)及分子技術(shù)的不斷提升，組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、糖組學(xué)以及宏基因組學(xué)）的各項技術(shù)廣泛應(yīng)用于唾液成分的識別和表征，研究對象包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物和微生物[42]。這些新技術(shù)的應(yīng)用，極大地推動了唾液檢測學(xué)的發(fā)展。唾液的各種組學(xué)研究，將成為日后唾液研究的重點(diǎn)。我們可以預(yù)見，不久的未來，唾液檢測可更多地用于臨床，減輕病患痛苦，早期、快速地診斷疾病，以及輔助中醫(yī)證候客觀性判斷，實現(xiàn)醫(yī)學(xué)的重大突破。

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（本文編輯匡靜之）

〔通訊作者〕*吳正治，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail:szwzz001@163.com。

〔作者簡介〕謝夢洲，女，在讀博士研究生，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)診斷學(xué)研究。

〔基金項目〕國家自然科學(xué)基金資助項目（81273665）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷國家重點(diǎn)學(xué)科開放基金項目（201401）；湖南省2011數(shù)字中醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心。

〔收稿日期〕2015-01-24

〔中圖分類號〕R76；R241

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.02.021