柴鵬 尹培 呂佰瑞 楊榮秉 高書濤

非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移與透明質(zhì)酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的相關(guān)性研究*

柴鵬 尹培 呂佰瑞 楊榮秉 高書濤

目的探討分析透明質(zhì)酸（HA）與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）及非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移三者間的相關(guān)性。方法 選取2013年3月～2014年6月期間我院59例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者與59例無轉(zhuǎn)移患者，分為轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組。測(cè)量?jī)山M患者的血HA值（ng/mL）、校正尿HA值（ng/mL）、血校正尿HA值（ng/mL）及BMP值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與比較。結(jié)果 轉(zhuǎn)移組的血HA值（51.98±4.32）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（31.21±4.21）ng/ mL，轉(zhuǎn)移組的校正尿HA值（190.23±4.23）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（90.12±3.89）ng/mL，轉(zhuǎn)移組的血校正尿HA值（0.42±0.18）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（0.31±0.21）ng/mL，轉(zhuǎn)移組中BMP的陽(yáng)性表達(dá)率（100%）高于未轉(zhuǎn)移組（23.73%）；＜0.05，經(jīng)比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論HA與BMP及非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移三者間具有一定的相關(guān)性，有助于非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷和預(yù)后結(jié)果評(píng)估，可進(jìn)一步研究探討。

透明質(zhì)酸；骨形態(tài)發(fā)生蛋白；非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移；相關(guān)性研究

肺癌近幾年來的發(fā)病率正逐年攀升，發(fā)達(dá)地區(qū)的男、女性的發(fā)病率均位于前三，其中非小細(xì)胞肺癌更是占有極大一部分比例[1]。傳統(tǒng)的肺癌研究?jī)H局限于癌胚抗原、血清角蛋白及nse等指標(biāo)[2]。本次研究中，選取2013年3月1日～2014年6月1日期間我院的59例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者與59例非小細(xì)胞肺癌無轉(zhuǎn)移患者，創(chuàng)新性的從HA與BMP的相關(guān)性進(jìn)行了對(duì)比分析與研究，目前研究結(jié)果尚好?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2013年3月1日～2014年6月1日期間我院的59例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者與59例非小細(xì)胞肺癌無轉(zhuǎn)移患者，作為本次臨床研究對(duì)象并分為轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組。轉(zhuǎn)移組中，男 26例，女 33例；年齡 26～72歲，平均（54.9±12.8）歲；病程1～8月，平均（3.8±1.2）月；無轉(zhuǎn)移組中，男28例，女31例；年齡28～71歲，平均（55.8±12.2）歲；病程1～9月，平均（3.6±1.3）月；兩組患者的性別、年齡、病程及病情等一般臨床資料不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），符合研究要求。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]要求如下：轉(zhuǎn)移組患者要求經(jīng)過病理檢查于我院確診為非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，且無其他轉(zhuǎn)移者；未轉(zhuǎn)移組患者要求無任何轉(zhuǎn)移跡象或轉(zhuǎn)移癥狀，且研究后6個(gè)月無轉(zhuǎn)移者；配合完成隨訪者；上報(bào)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)且獲得批準(zhǔn)。

1.2 方法

本次研究中，選用美國(guó) GE公司Millennium MPR型SPECT及西安凱普機(jī)電公司FM2000型免疫計(jì)數(shù)器作為主要測(cè)量機(jī)械，測(cè)量患者的HA值和BMP值?；颊呷朐旱诙斐科鹑≈庹徐o脈血4mL，經(jīng)過 免疫計(jì)數(shù)器由放射免疫方法檢測(cè)HA數(shù)據(jù)；患者術(shù)后取肺部組織進(jìn)行檢驗(yàn)，選取免疫組化方法測(cè)量患者肺部組織中的 BMP-2，并經(jīng)過免疫組化sp染色法觀察檢測(cè)結(jié)果。通過后期診斷及隨訪及SPECT以及其他影像方法判斷患者是否存在骨轉(zhuǎn)移。

1.3 研究指標(biāo)[4]

測(cè)量?jī)山M患者的血HA值（ng/mL）、校正尿HA值（ng/ mL）、血校正尿 HA值（ng/mL），進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。測(cè)量BMP-2，根據(jù)染色程度階梯性分為 BMP-2（＋＋＋）、BMP-2（＋＋）、BMP-2（＋）及BMP-2（—），記錄兩組患者的陽(yáng)性率。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理研究中所有相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并采用 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HA值比較

經(jīng)過藥物治療，轉(zhuǎn)移組的血HA值（51.98±4.32）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（31.21±4.21）ng/mL，轉(zhuǎn)移組的校正尿HA值（190.23±4.23）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（90．12±3.89）ng/mL，轉(zhuǎn)移組的血校正尿HA值（0.42±0.18）ng/mL高于未轉(zhuǎn)移組患者（0.31±0.21）ng/mL，＜0.05，經(jīng)比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者的HA值見表1。

表1 兩組患者的HA值（ng/mL）

2.2 BMP值比較

骨形態(tài)發(fā)生蛋白的檢測(cè)結(jié)果為，轉(zhuǎn)移組中，35例為BMP-2（＋＋＋），24例為BMP-2（＋＋＋），陽(yáng)性表達(dá)率為100%。未轉(zhuǎn)移組2例為BMP-2（＋＋），12例為BMP-2（＋）,45例為BMP-2（—），陽(yáng)性表達(dá)率為23.73%；＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)臨床證實(shí)預(yù)后差，一年生存率不及20%，因此如何早發(fā)現(xiàn)、早定位及早治療成為了急需解決的難題[5]。研究顯示，HA與BMP是影響非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的重要因素，對(duì)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著影響[6]。因此，本次研究對(duì)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移與HA、BMP之間的相關(guān)性進(jìn)行了討論。

HA是一種存在于細(xì)胞間質(zhì)的重要組成成分，是臨床重要的腫瘤標(biāo)志物之一，在惡性腫瘤患者的體液和腫瘤組織中的存在較為廣泛，對(duì)細(xì)胞的遷移轉(zhuǎn)化和相互作用具有極為重要的生理作用[7-9]。研究證實(shí)，HA的體內(nèi)代謝受到了眾多腫瘤生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)，其中，PDGF以及GF-b均被證實(shí)對(duì)起有重要作用[10]。因此，有多位學(xué)者正逐步考慮將 HA與癌癥轉(zhuǎn)移與癌癥的病理學(xué)分型想關(guān)聯(lián)[11]。本次研究中，經(jīng)證實(shí)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移較未轉(zhuǎn)移患者的HA各項(xiàng)水平均有顯著提升，進(jìn)一步證實(shí)了HA與非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的密切性。另一方面，BMP為一組廣泛參與細(xì)胞多生命歷程的功能性蛋白，對(duì)腫瘤的定位及遷移具有重要意義[12,13]。大量研究證實(shí)，成骨性骨轉(zhuǎn)移的重要前提包括激活破骨細(xì)胞，即激活骨組織中的惡性增殖的細(xì)胞因子，病理性成骨可隨著成骨細(xì)胞的激活而表現(xiàn)明顯，導(dǎo)致骨性轉(zhuǎn)移的發(fā)生[14-16]。因此，BMP作為標(biāo)記成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀況和骨性轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況便具有重要的指導(dǎo)意義[17]。另外 BMP-2、3、4、5、6、7的過度表達(dá)均很常見，其在調(diào)節(jié)各種血管活性因子趨化因子以幫助增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移力[18,19]。本次研究中，骨轉(zhuǎn)移患者的BMP-2均高度表達(dá)，提示了兩者之間的密切相關(guān)性，今后將進(jìn)一步對(duì)其他蛋白組化成分進(jìn)行分析研究。另外，部分腫瘤標(biāo)記物也被證實(shí)與癌的廣泛轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，可考慮加入相關(guān)性研究方案中[20]。由于研究實(shí)踐和樣本容量有限，今后將擴(kuò)大樣本容量、擴(kuò)大研究?jī)?nèi)容以細(xì)化研究結(jié)果。

綜上所述，HA與BMP及非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移三者間具有一定的相關(guān)性，有助于非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷和預(yù)后結(jié)果評(píng)估，可進(jìn)一步研究探討。

[1]Kasemkijwattana C,Kesprayura S,Chaipinyo K,et al.Secretion of typeⅡ collagen and hyaluronic acid in chondrocytes transfected by adenovirus-bone morphogenetic protein 7[J].Journal of Clinical Rehabilitative Tissue EngineeringResearch,2011,15(28): 5153-5156.

[2]王麗紅，何英，賴國(guó)旗，等.Ad-hBMP-2對(duì)促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌Ⅱ型膠原影響的實(shí)驗(yàn)研究 [J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30(9): 2631-2634.

[3]張力，王偉.負(fù)載轉(zhuǎn)基因成肌細(xì)胞和骨形態(tài)發(fā)生蛋白組織工程化骨修復(fù)骨缺損[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（42）：7791-7795.

[4]張偉，任鳳云，金丹，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（11）：3916-3919.

[5]賴仁發(fā)，劉湘寧，趙清桐，等.透明質(zhì)酸鈉復(fù)合重組hBMP-2注射劑對(duì)下頜骨量的擴(kuò)增作用[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14（12）：2106-2110.

[6] 呂玉明，程立明，裴國(guó)獻(xiàn).改良游離腓骨移植結(jié)合含BMP異體骨治療股骨頭壞死[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（11）：1985-1987.

[7]徐江浩，劉晶，王鶴，等.miR-對(duì)非小細(xì)胞肺癌A549/DDP細(xì)胞順鉑耐藥性的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2014，34（6）：711-716.

[8]陳升微，夏斌，徐靜.血清NTX和BSP在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（6A）：1771-1772.

[9]黃欣，韋海明，梁敏華，等.增生性瘢痕中時(shí)序變化的骨形態(tài)發(fā)生蛋白[J].中國(guó)組織工程研究，2013，17（50）：8091-8096.

[10]李永濤，王喜梅，劉林嶓，等.單核細(xì)胞趨化蛋白1和骨形成蛋白7在病理性瘢痕中的表達(dá)[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（2）：261-264.

[11]鄒國(guó)榮，胡家柱，李濟(jì)時(shí)，等.非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床分析99例回顧性研究[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2012，12（4）：514-518.

[12]迭小紅，羅慶，陳聰，等.骨形態(tài)發(fā)生蛋白9、6雙表達(dá)腺病毒載體的構(gòu)建及其成骨誘導(dǎo)作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33（9）：1273-1279.

[13]Mizrahi O,Sheyn D,Tawackoli W,et al.BMP-6 is more efficient in bone formation than BMP-2 when overexpressed in mesenchymal stem cells[J].Gene Ther,2012,20(4):370-377.

[14]Yoon HY,Yun SI,Kim BY,et al.Poncirin promotes osteoblast differentiation but inhibits adipocyte differentiation in mesenchymal stem cells[J].Eur J Harmacol,2011,664(1-3):9-54

[15]李正，王瑒，王小娜，等.骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7在雷奈酸鍶促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過程中的作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（11）:1949-1953.

[16]Clarke NW,McClure J,George NJ.Research on the clinical application value of bone turnover markers in bone metastases from nonsmall cell lung cancer[J].China Oncology,2010,20(3): 203-206.

[17]Takuya Nagashima,Yukinori Sakao,Lange CM,et al.Clinicopathological Studyof ResectedSmall-SizedSquamous Cell Carcinomas of the Peripheral Lung:Prognostic Significance of Serum Carcinoembryonic Antigen Levels[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2012,11(8):98-100.

[18]溫丹萍，肖冬，何建行，等.血清CEA、CA125及CA153[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（7）：490-491.

[19]譚理連，周潔，于憲，等.周圍型肺癌病理、CT表現(xiàn)與血清腫瘤標(biāo)志物CEA關(guān)系研究[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2011，22（7）：464-467.

[20]柴鵬，呂佰瑞，楊榮秉，等.透明質(zhì)酸與骨形態(tài)發(fā)生蛋白在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用價(jià)值觀察 [J].實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志，2015，16（2）：117-118.

Study on the relationship between non small cell lung cancer with bone metastases and hyaluronic acid and bone morphogenetic protein

Chai Peng,Yin Pei,Lv Bairui,et al.
Department of Nuclear Medicine,the Handan City Central Hospital,Handan Hebei,056001,China

Objective To investigate and analyzethe correlation study between hyaluronic acid,bonemorphogenetic proteinand non small cell lung tumor metastasis.Methods Selected 59 cases of non small cell lung cancer patients with bone metastases and 59 patients with non metastatic patients from March 2013 to June 2014 in our hospital,they were divided intometastasis andnon metastasis group.The two groups were measured the serum HA levels(ng/mL),urine HA value correction(ng/mL),bloodurine HA value correction(ng/mL)and bone morphogenetic protein value,analyzed and compared these data statistically.Results The bone metastasis group's blood HA value(51.98±4.32)ng/mL was higher than thosewithoutmetastasis patients(31.21±4.21)ng/mL,adjusted urinaryHAbone metastasisgroupvalue(190.23±4.23) ng/mL was higher than those without metastasis patients（90.12±3.89）ng/mL,bone metastasis group adjust blood urine HAvalue（0.42±0.18）ng/mL was higher thanthose without metastasispatients(0.31±0.21)ng/mL,the positive expression of metastasis of bone morphogenetic protein(100%)was higher than those without metastasis(23.73%);＜0.05,with statistical difference by comparison.Conclusion There are certain correlations between hyaluronic acid, bone morphogenetic protein and non small cell lung cancer with bone metastasis,it is useful in diagnosing and assessing prognosis results of non-small cell lung cancer tumor metastasis,it can be studied further..

Hyaluronic acid;Bone morphogenetic protein;Bone metastasis of non small cell lung tumor metastasis; Correlation study

R318

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.03.004

swgk2015-09-00165

柴鵬（1978-）男，本科，主治醫(yī)師。研究方向：影像核醫(yī)學(xué)。

2015-09-01）

河北省衛(wèi)生廳重點(diǎn)科技研究計(jì)劃（20130354）

邯鄲市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 邯鄲056001