張駿飛，郭　遠(yuǎn)，陳從新，宋海燕，董　靜，陳　曦，陳照林，劉　波

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·論著·

替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察

張駿飛，郭遠(yuǎn)，陳從新，宋海燕，董靜，陳曦，陳照林，劉波

230031安徽合肥，解放軍105醫(yī)院感染病科

[摘要]目的探討替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者104周的臨床療效和基因變異情況。方法共納入80例慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者，治療組41例，對照組39例，分別在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用替比夫定、拉米夫定治療，每3～6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、TBIL、INR及HBeAg檢測，判斷療效。結(jié)果在治療52周和104周時(shí)，治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別是54.2%和62.5%,與對照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率16.0%和20.0%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論替比夫定能夠迅速抑制HBV復(fù)制，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率高，能阻斷病情發(fā)展,適合慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者治療。

[關(guān)鍵詞]替比夫定；拉米夫定；乙型肝炎；肝衰竭

慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭是臨床常見病，病勢兇險(xiǎn)，病死率高，目前仍缺乏特效治療手段。肝衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要因素可能為乙型肝炎病毒的復(fù)制引起機(jī)體免疫功能改變，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，從而引起肝衰竭。因此，抗病毒治療是阻斷疾病進(jìn)展的重要手段。目前常用的抗病毒治療方案就是口服核苷類抗病毒藥物，其中拉米夫定應(yīng)用最早，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但其耐藥率高。而替比夫定是新一代左旋核苷類似物，其抗病毒能力強(qiáng)、顯效迅速、可在短時(shí)間內(nèi)抑制病毒復(fù)制[1]。本文觀察了替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的長期療效和基因變異情況，并與拉米夫定進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對象與方法

1.1對象2010年1月-2014年1月我科收治的慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者80例。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組和感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組聯(lián)合修訂的2012年版《肝衰竭診治指南》[2]。所有患者血清HBsAg和HBV DNA陽性，之前未使用過核苷(酸)類似物及免疫調(diào)節(jié)藥物。檢測甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)血清標(biāo)記物均陰性，排除自身免疫性肝炎、酒精性肝炎和惡性腫瘤。將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，其中，治療組41例，男27例，女性14例，年齡22～48(36.78±7.32)歲,早期13例、中期15例、晚期13例；對照組39例，男26例，女13例，年齡24～50(37.08±7.11)歲,早期12例、中期14例、晚期13例。兩組患者年齡、性別、血清HBV DNA(均>104copies/mL)、HBeAg陽性率(兩組患者HBeAg陽性分別均為30例)及HBeAb陽性率和病情程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法兩組患者均給予苦參堿150 mg(吉林輝南長龍生化藥業(yè)公司)、門冬氨酸鉀鎂20 mL(杭州民生藥業(yè)公司)、促肝細(xì)胞生長素120 mg(長春富悅藥業(yè)公司)靜滴及預(yù)防感染、新鮮血漿、人血白蛋白等綜合治療。治療組在綜合治療基礎(chǔ)上給予替比夫定(素比伏，北京諾華公司)600 mg口服，1次/d；對照組在綜合治療的基礎(chǔ)上給予拉米夫定(葛蘭素史克公司)100 mg口服，1次/d。依據(jù)病情或總膽紅素(TBIL)每日升高大于17.1 μmol/L者，使用HP200血液凈化裝置及YT250PP血漿分離器 (寧波亞泰公司)進(jìn)行血漿置換治療，每次置換血漿2000～2500 mL。

1.3檢測指標(biāo)使用日立7600全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、磷酸肌酸激酶(CK)；采用nested PCR技術(shù)進(jìn)行基因分型；采用ELISA法(上?？迫A生物股份有限公司)檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物HBeAg、HBeAb；采用熒光定量PCR法(深圳市匹基工程股份有限公司)進(jìn)行HBV DNA定量。

1.4核苷(酸)類藥物耐藥變異位點(diǎn)檢測使用Meg BACE500測序儀及相關(guān)試劑(美國安瑪西亞公司)對PCR產(chǎn)物直接測序[3]，檢測常見變異位點(diǎn)：rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtI169T、rtS202I、rtM204V/I和rtM250V變異情況。

1.5隨訪對于兩組患者者分別于治療前、6周、26周、52周、104周時(shí)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能、HBV DNA 水平、病毒反彈和肝臟超聲情況。隨訪時(shí)間為104周，隨訪期間再次出現(xiàn)肝功能異常和HBV DNA上升患者行基因耐藥位點(diǎn)檢查。對治療及隨訪期問出現(xiàn)的病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)、肝功能改善和死亡(治療期間和病情惡化自動出院后死亡)及頭痛、腹瀉、脫發(fā)、乏力、肌痛等不良反應(yīng)予觀察并記錄。

2結(jié)果

2.1治療效果比較經(jīng)過平均6周的治療，治療組有8例(19.5%)死亡，中期2例、晚期6例,HBeAg陽性者6例；對照組有9例(23.1%)患者死亡，早期1例、中期2例、晚期6例，HBeAg陽性者5例.兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過104周的隨訪，治療組有1例晚期患者(2.4%)，為HBeAg陰性者，在85周時(shí)死于上消化道出血；對照組有2例(5.1%)均為晚期， 1例HBeAg陽性者在84周時(shí)死于肝性腦病,1例HBeAg陰性者在102周時(shí)死于上消化道出血，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有存活患者隨訪期間超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)肝癌。

2.2兩組HBeAg陽性患者的治療情況比較見表1。兩組HBeAg陽性患者治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率在治療26周、52周和104周時(shí)，治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別是20.8%、54.2%和62.5%，與對照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率(分別為4.0%、16.0%和20.0%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在26～104周的隨訪中，兩組中均有HBV DNA轉(zhuǎn)陰，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組基因型和耐藥情況比較在80例患者中，感染HBV基因型B有47例，占58.7%，基因型C有33例，占41.3%，未發(fā)現(xiàn)基因型A、D、E、F、G、H 存在。治療組有3例出現(xiàn)耐藥變異，耐藥率為7.3%(3/41)，其中基因B型變異1例，變異位點(diǎn)為rtM204I單位點(diǎn)變異；基因C型變異為2例，其中rtM204I單位點(diǎn)變異1例，伴rtL180M變異1例。而對照組出現(xiàn)5例耐藥變異，耐藥率為12.8%(5/39)，其中基因型B型為2例，變異位點(diǎn)M204V單位點(diǎn)變異和伴有L180M；基因型C型為3例，變異位點(diǎn)為rtL180M和rtM204V/I。兩組患者的基因型和耐藥變異率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2)。

2.4兩組患者治療前后肝功能和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值的比較兩組患者治療后均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, 表3)；但是，兩組在治療前后同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5兩組患者不良反應(yīng)的比較兩組患者在治療過程中，除病死者外，治療組有1例出現(xiàn)輕微頭痛，4例患者出現(xiàn)輕微的肌肉酸脹痛，血清CK增高(442.0～644.0 U/L)。除1例至38周停藥外，其他3例患者持續(xù)用藥；對照組未見CK升高，有1例輕微頭痛、1例疲乏，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

乙型肝炎病毒持續(xù)大量復(fù)制導(dǎo)致肝臟炎癥壞死是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，抗病毒治療是阻斷疾病進(jìn)展、控制傳染性、提高生活質(zhì)量的重要手段。大量研究表明，慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用核苷類(似)藥物抗病毒治療后，能夠快速有效地抑制病毒復(fù)制、降低病毒載量，緩解過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞炎癥，促進(jìn)肝組織的修復(fù)，改善肝臟功能及患者臨床癥狀，從而達(dá)到緩解病情、降低病死率的目的[4]。

替比夫定可抑制病毒生成，控制肝臟炎癥，甚至阻止肝纖維化的進(jìn)展。有研究顯示替比夫定能加速HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清轉(zhuǎn)換率高于拉米夫定[5]。本研究在26周、52周和104周時(shí)，治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率均較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與替比夫定全球研究基本一致[5]。在治療26周時(shí)即有2例患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能與替比夫定能有效降低免疫原性物質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答有關(guān)。有研究者認(rèn)為替比夫定抗病毒治療實(shí)現(xiàn)高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的原因可能與其同時(shí)具有一定的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例下降速度快的患者易發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這種免疫調(diào)節(jié)也可能參與阻斷HBV母嬰傳播[6-7]。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換表明其免疫控制趨于緩解，可作為判斷核苷類藥物停用標(biāo)準(zhǔn)，是病情緩解的重要標(biāo)志。因此，替比夫定對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療具有較大優(yōu)勢[8]。

很多研究表明，HBV基因型和基因變異影響HBV感染者的預(yù)后，基因型為C型患者病情往往較B型重，出現(xiàn)基因變異后肝臟損害程度也較B型重。可能與基因C型病毒復(fù)制水平高于基因B型，而高載量HBV易發(fā)生病毒變異相關(guān)。近期的一項(xiàng)薈萃研究表明替比夫定和拉米夫定相比，二者均能降低轉(zhuǎn)氨酶水平，但替比夫定耐藥率更低[9]。本研究顯示替比夫定耐藥率為7.3%，拉米夫定為12.8%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩種基因型的耐藥率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨時(shí)間推移引起的變化尤其擴(kuò)大樣本后是否存在差異，尚需進(jìn)一步研究。有報(bào)道，替比夫定耐藥后首選加用阿德福韋酯或替諾福韋，不建議單一用藥[10]，也有學(xué)者在患者無肝硬化的情況下?lián)Q用聚乙二醇干擾素進(jìn)行挽救治療[11]。 替比夫定治療過程中部分患者雖然出現(xiàn)了肌酸激酶升高，但是沒有明顯癥狀，沒有影響藥物的使用。而拉米夫定對肌酸激酶影響較小，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，替比夫定可迅速抑制HBV復(fù)制的活性，降低血清HBV DNA載量，阻斷乙型肝炎肝衰竭患者病情的發(fā)展。替比夫定HBeAg轉(zhuǎn)陰率高，但是否較拉米夫定早，尚需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：張仲書；英文編輯：王建東)

A study on the treatment effect of telbivudine on hepatitis B patients with acute on chronic liver failure

ZHANG Jun-fei， GUO Yuan, CHEN Cong-xin,SONGHai-yan,DONGJing,CHENXi,CHENZhao-lin,LIUBo．

DepartmentofInfectiousDiseases， 105HospitalofPLA，Hefei,Anhui230031，China

[Key words]telbivudine; lamivudine; hepatitis B; hepatic failure

[Abstract]ObjectiveWe conducted a pilot clinical trial to observe the efficacy of telbivudine in the treatment of hepatitis B patients with acute on chronic liver failure. MethodsWe randomly divided hepatitis B patients with acute on chronic liver failure into two groups. One group (n=41) was treated with telbivudine for two years, while the other (n=39) with lamivudine for two years. HBV DNA, ALT, TBIL, INR and HBeAg level of these patients were tested every 3-6 months. ResultsDuring a total of 104 treatment weeks, there were no significant difference in the change of the leves of ALT, TBIL, INR and the motality rate. However, the loss and seroconversion rate of HBeAg at week 52 week and 104 week were significantly higher in the telbivudine group than in the lamivudine group(54.2% vs 16.0%, 62.5% vs 20.0%,P<0.05). ConclusionTelbivudine has an strong anti-HBV activity and a rapid effect. It can block the disease development for hepatitis B patients with liver failure.

基金項(xiàng)目：解放軍105醫(yī)院院管課題項(xiàng)目(10Y915)

通訊作者：劉波，E-mail: iul1@163.com

[中圖分類號]R512.62

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.007

(收稿日期：2015-09-24;修回日期：2016-01-28)

引用格式：張駿飛，郭遠(yuǎn)，陳從新,等.替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(2):131-134.