邵紅霞(綜述)，吳 琦(審校)

天津市海河醫(yī)院呼吸科(天津 300350)

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COPD引起的骨骼肌功能紊亂和肺康復(fù)訓(xùn)練的作用研究進(jìn)展

邵紅霞(綜述)，吳 琦*(審校)

天津市海河醫(yī)院呼吸科(天津 300350)

慢性阻塞性肺病(COPD)是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，不僅影響身體健康也給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，COPD不僅限于呼吸系統(tǒng)，同時(shí)還可以累及骨骼肌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)甚至造成骨代謝異常。COPD患者的骨骼肌會(huì)發(fā)生骨骼肌類型，長(zhǎng)短，尺寸等改變，從而使骨骼肌的活動(dòng)耐力改變影響生活質(zhì)量。而肺康復(fù)訓(xùn)練可以通過(guò)改善骨骼肌的肌力、強(qiáng)度，使COPD患者生存質(zhì)量得到改善。因此，本文對(duì)COPD引起的骨骼肌功能紊亂和肺康復(fù)訓(xùn)練的作用進(jìn)行綜述，以期為臨床診治工作提供一定的參考價(jià)值。

慢性阻塞性肺疾病；骨骼肌紊亂；肺康復(fù)訓(xùn)練

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，在世界范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率和死亡率，不僅影響身體健康也給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，至2030年，COPD將成為導(dǎo)致人類死亡的第三大原因[1]。COPD的主要致病因素是吸煙，據(jù)統(tǒng)計(jì)有50%的COPD患者發(fā)病與吸煙有關(guān)。煙霧中的有害顆粒物可以激活表面的巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞分泌多種趨化因子，使中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞在支氣管和肺部聚集導(dǎo)致氣道炎癥的同時(shí)也損害肺實(shí)質(zhì)[2]，表現(xiàn)為：慢性支氣管炎和肺氣腫。然而，近幾年發(fā)現(xiàn)[3]，COPD不是僅限于呼吸系統(tǒng)的疾病，還可以累及骨骼肌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)甚至造成骨代謝異常。骨骼肌系統(tǒng)紊亂可以導(dǎo)致COPD患者死亡率增加，活動(dòng)耐力下降，生活質(zhì)量降低，增加醫(yī)療衛(wèi)生資源消耗。臨床上COPD患者骨骼肌紊亂常表現(xiàn)為：肌萎縮、肌無(wú)力、肌肉耐力下降和易疲勞[4]。評(píng)估COPD患者骨骼肌質(zhì)量和功能，并有針對(duì)性的改善骨骼肌紊亂現(xiàn)象是COPD治療主要目標(biāo)之一。本文就COPD患者骨骼肌紊亂的表現(xiàn)及肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)COPD患者骨骼肌的影響的研究進(jìn)行綜述。

1 COPD與骨骼肌功能

活動(dòng)受限是COPD患者最大的困擾，受限原因不僅與肺實(shí)質(zhì)損害引起的呼吸困難有關(guān)，也與骨骼肌受損有關(guān)。呼吸肌在肺的呼吸循環(huán)中有重要作用，可分為吸氣肌和呼氣肌。吸氣肌主要指：膈肌，肋間外肌，呼氣肌主要包括腹壁肌肉(腹橫肌為主)和肋間內(nèi)肌，在深呼吸或呼吸困難時(shí)，還有一些胸廓周圍肌肉參與吸氣過(guò)程，包括斜角肌，胸鎖乳突肌，背闊肌，前鋸肌，胸大肌等。外周肌肉組織指上肢和下肢肌肉，上肢肌肉主要作用是操縱，下肢肌肉主要作用是支撐身體和行動(dòng)。已有研究顯示，COPD系統(tǒng)損害不僅累及呼吸肌還包括外周肌肉組織，COPD患者的骨骼肌紊亂包括肌無(wú)力、活動(dòng)耐力降低或易疲勞。

COPD患者的主要致病因素是吸煙，吸煙可以直接刺激細(xì)胞上皮細(xì)胞損害引起局部(肺部)和全身炎癥，局部炎癥導(dǎo)致肺部改變從而引起COPD，而全身性炎癥導(dǎo)致了COPD的肺外表現(xiàn)，包括骨骼肌功能紊亂。在COPD患者中不僅可以發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)炎癥細(xì)胞增多，在血清和肌肉中也可以發(fā)現(xiàn)聚集的炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)。另一方面，由于COPD患者肺功能下降引起氣體交換障礙，出現(xiàn)低氧，對(duì)于骨骼肌組織來(lái)說(shuō)，缺氧即營(yíng)養(yǎng)缺乏，肌肉組織無(wú)氧運(yùn)動(dòng)增加，血乳酸堆積，使肌肉組織耐力下降，易疲勞[5]。同時(shí)低氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧(ROS)增加，可以導(dǎo)致細(xì)胞的蛋白，脂肪，DNA損傷，甚至出現(xiàn)細(xì)胞死亡[6]。在COPD急性發(fā)作期間，炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，糖皮質(zhì)激素等藥物應(yīng)用和臥床，這一系列作用加重呼吸肌和四肢肌肉的退化[7]。

自從上世紀(jì)70年代，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肺氣腫患者的呼吸困難與肺過(guò)度充氣引起肺體積增大有關(guān)。肺體積增大后使膈肌纖維縮短，從而使長(zhǎng)度-張力關(guān)系減弱，導(dǎo)致膈肌收縮能力喪失。另外，COPD的氣道受累使氣道阻力增加，肺過(guò)度充氣和氣道阻力升高導(dǎo)致呼吸肌做功增加。換句話說(shuō)，這個(gè)機(jī)制可以解釋為，呼吸肌在不利條件下需要完成更多的任務(wù)。同樣的，從代謝角度講，盡管正常情況下呼吸肌對(duì)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的需求相對(duì)較低，而COPD患者的呼吸肌由于做功增多營(yíng)養(yǎng)需求增加，但是COPD患者常常處于缺氧狀態(tài)，從而形成惡性循環(huán)，致使COPD患者呼吸困難加重。

COPD患者普遍存在四肢肌力減退，減退程度根據(jù)COPD嚴(yán)重程度下降20%～40%不等[8]，而有30%～40%的COPD患者發(fā)生肌肉耐力下降和肌肉疲勞[9]。四肢肌肉強(qiáng)度和耐力改變，尤其累及下肢肌肉時(shí)，常常影響步行能力，體力活動(dòng)能力及耐力，這不僅使COPD患者生活質(zhì)量下降也增加了衛(wèi)生資源及醫(yī)療費(fèi)用消耗。四肢肌肉功能下降的機(jī)制是骨骼肌結(jié)構(gòu)、分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)的改變,主要表現(xiàn)是骨骼肌組織萎縮、纖維強(qiáng)度下降、纖維類型改變導(dǎo)致肌肉組織攜氧能力下降[10]。

2 COPD患者骨骼肌結(jié)構(gòu)改變

骨骼肌也叫橫紋肌，具有根據(jù)環(huán)境進(jìn)行改變適應(yīng)的特性，因?yàn)樗鼈兛梢悦舾械馗惺墉h(huán)境變化，通過(guò)改變肌纖維表型來(lái)適應(yīng)周圍條件的改變。肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MHC)是骨骼肌纖維的重要組成部分，其異構(gòu)體有多種，肌球蛋白重鏈異構(gòu)體表達(dá)決定肌纖維速度快慢及功能。根據(jù)收縮速度和代謝類型肌纖維可以分為Ⅰ型(慢收縮氧化型)、Ⅱa型(快收縮氧化型)和Ⅱb型(快收縮酵解型)3種類型。自出生后，骨骼肌的數(shù)量不再發(fā)生變化，但是骨骼肌可以根據(jù)環(huán)境改變結(jié)構(gòu)蛋白修飾表達(dá)，如肌球蛋白重鏈異構(gòu)體表達(dá)改變，肌小節(jié)長(zhǎng)度和肌纖維類型比例和大小改變等[11-12]。COPD患者的呼吸肌改變主要是Ⅰ型肌纖維增多，并且肌纖維力量減弱，從而使呼吸肌重塑以后力量減低。與呼吸肌相比，COPD患者四肢肌肉的Ⅱ型肌纖維比例升高，尤其Ⅱb型肌纖維比Ⅱa型肌纖維增多明顯，隨著COPD嚴(yán)重程度加重，Ⅱ型肌纖維比例逐漸升高[13]。值得注意的是，Ⅱ型肌纖維的比例與COPD患者死亡率相關(guān)，其比例越高，與Ⅰ型肌纖維比例失衡越大，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[14]。

Carrai R等[15]人總結(jié)了66篇關(guān)于COPD患者外周肌肉力量的測(cè)量相關(guān)文章，文章對(duì)外周肌肉力量測(cè)量方法進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)指出，不管用何種測(cè)量方法，COPD患者外周肌肉力量都比同齡正常人要下降。COPD患者呼吸肌與外周肌肉纖維類型不同變化，與其不同功能有關(guān)。Ⅰ型肌纖維是慢收縮作用，主要依靠有氧代謝并且耐疲勞；Ⅱ型肌纖維收縮更快，力量強(qiáng)大，Ⅱa型肌纖維依靠有氧代謝，Ⅱb型肌纖維主要依靠無(wú)氧代謝。雖然呼吸肌也受到缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激等損害，而且由于氣道炎癥胸廓改變做功增加。但是有實(shí)驗(yàn)顯示，COPD患者的呼吸肌整體力量比健康者要強(qiáng)，這可能是因?yàn)楹粑≡诼载?fù)擔(dān)增加的過(guò)程中發(fā)生了適應(yīng)性改變，隨著肺過(guò)度充氣逐漸加重，呼吸肌可以通過(guò)短暫肌肉損傷修復(fù)重塑來(lái)調(diào)節(jié)[16]。雖然呼吸肌整體力量增強(qiáng)，呼吸肌的肌纖維尺寸未發(fā)生明顯改變，但是單個(gè)肌纖維強(qiáng)度減低。

盡管在COPD患者中上下肢肌肉均可發(fā)生損害，但是損害水平卻不一致。事實(shí)上，下肢的肌肉損傷要比上肢嚴(yán)重，這與兩組肌肉不同活動(dòng)有關(guān)。下肢肌肉紊亂不僅是局部問(wèn)題，還直接影響患者的行動(dòng)能力。下肢肌肉改變包括肌肉長(zhǎng)度和耐力減低，同時(shí)肌肉代謝能力下降[17]，因?yàn)镃OPD患者的下肢肌肉在進(jìn)行任何工作時(shí)都需要消耗更多氧并且乳酸的生成更早更多。很多關(guān)于股四頭肌的研究發(fā)現(xiàn)，除了結(jié)構(gòu)和代謝的改變，肌肉質(zhì)量減輕，肌纖維變小和需氧表型減少[18]。上肢肌肉的研究比下肢肌肉要少，其組織學(xué)、生理學(xué)、功能方面改變與下肢相似。但是某些上肢肌肉發(fā)生了與呼吸肌相似的適應(yīng)性改變，并且一些肌肉的修飾類型比下肢肌肉更有特點(diǎn)。比如三角肌可以多種不同肌纖維類型共存(正常的，肥厚的和萎縮的)，在需氧途徑中保留了不同肌纖維的比例和酶活性；肱二頭肌的肌纖維表型尚未改變，僅有輕度的尺寸減小并且保留了需氧途徑的功能。進(jìn)一步說(shuō)，很多COPD患者體質(zhì)量減輕是因?yàn)橄轮±w維尺寸變小，這一萎縮現(xiàn)象主要發(fā)生于Ⅱ型肌纖維，而上肢肌肉未發(fā)生此現(xiàn)象，因?yàn)樯现∪獾臋M截面積沒(méi)有明顯改變。

3 肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)COPD患者骨骼肌的影響

在健康老年人群中，中到高強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練可以增加骨骼肌纖維尺寸，增加毛細(xì)血管量，改善骨骼肌類型的比例從而有利于骨骼肌攜氧能力提高[19-20]。這些是康復(fù)訓(xùn)練改善COPD患者異常骨骼肌結(jié)構(gòu)的基本原理。Vogiatzis等研究顯示[21]10周高強(qiáng)度康復(fù)訓(xùn)練可以降低Ⅱb型骨骼肌纖維的比例，而且對(duì)于各種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和GOLD分級(jí)的患者均有效，這導(dǎo)致了股外側(cè)肌肌纖維糖酵解的減少和攜氧的增加。骨骼肌纖維比例改變與運(yùn)動(dòng)能力的增加呈正相關(guān)，在踏車測(cè)力計(jì)測(cè)試和6 min步行試驗(yàn)中可以觀察到Wpeak 和VO2peak均增加[22]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，通過(guò)肺康復(fù)訓(xùn)練后，COPD患者Ⅱb型骨骼肌纖維減少數(shù)量平均為6%[21,23]。骨骼肌纖維比例變化與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)，較重的患者Ⅱa型骨骼肌纖維比例升高，而較輕患者Ⅰ型骨骼肌纖維比例升高。無(wú)論嚴(yán)重程度，Ⅱb型骨骼肌纖維在COPD患者均有下降。根據(jù)GOLD指南分期，Ⅰ型骨骼肌纖維的比例在Ⅱ期和Ⅳ期患者明顯增加，但是在Ⅲ期患者無(wú)明顯變化[24]。相反，Ⅱa型骨骼肌纖維主要在Ⅲ期患者增加，Ⅱ期及IV期患者無(wú)變化[24]。在Ⅱ至IV期的COPD患者中，Ⅱb型骨骼肌纖維顯著降低。在肺康復(fù)訓(xùn)練后，不同GOLD分期的患者：Ⅰ型，Ⅱa型和Ⅱb骨骼肌纖維的比例無(wú)顯著差異[33,36]。

眾所周知，COPD患者的骨骼肌大小發(fā)生變化，主要是尺寸變小。但是據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[23,25-26]，訓(xùn)練后骨骼肌尺寸變化卻不盡相同。通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度鍛煉，骨骼肌尺寸可以增長(zhǎng)12%～21%，但是對(duì)于低氧嚴(yán)重患者，骨骼肌尺寸無(wú)明顯變化，甚至Gouzi F等報(bào)道[27]，訓(xùn)練后骨骼肌尺寸減少11%，健康對(duì)照組無(wú)明顯變化。同時(shí)，研究顯示，骨骼肌尺寸變化與運(yùn)動(dòng)方式有關(guān)，有氧運(yùn)動(dòng)在骨骼肌尺寸變化方面得出與上述研究相反結(jié)果。有研究表明Ⅰ型和Ⅱ型骨骼肌纖維在有氧運(yùn)動(dòng)后無(wú)明顯變化[28]，但Ⅰ型和Ⅱa型骨骼肌纖維尺寸增大，但是Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纖維尺寸無(wú)明顯變化。肺康復(fù)訓(xùn)練不改變Ⅰ型骨骼肌纖維的大小，但是可以使Ⅱ型骨骼肌纖維大小增加15.4%[29]。另一個(gè)研究顯示[30]，Ⅰ型，Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纖維的大小無(wú)顯著變化。從運(yùn)動(dòng)方式來(lái)講，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練可以減少Ⅰ型和Ⅱa型骨骼肌纖維，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練增加Ⅰ型、Ⅱa和Ⅱb骨骼肌纖維的尺寸，但是重度肺功能受損患者僅Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纖維的大小增加[21,23]。

綜上所述，COPD患者骨骼肌發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，肺康復(fù)訓(xùn)練可以通過(guò)骨骼肌的結(jié)構(gòu)改變來(lái)改善骨骼肌功能從而改善患者臨床癥狀。但是尚需大樣本長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察才能進(jìn)一步明確肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)COPD患者的長(zhǎng)期影響。由于COPD患者運(yùn)動(dòng)能力所限，對(duì)于不同分期COPD患者的肺康復(fù)訓(xùn)練方式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在將來(lái)的研究中應(yīng)該根據(jù)患者不同的運(yùn)動(dòng)能力制定相應(yīng)康復(fù)訓(xùn)練方案，從而增加患者依從性，達(dá)到滿意的康復(fù)訓(xùn)練效果。

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責(zé)任編輯：牟冬生

天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(13ZCZDSY02000)；天津市衛(wèi)生局科技基金( 2014KY17)。

R563.9

A

1008-8164(2016)04-0074-04

2016-10-27

*通信作者 吳琦，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：肺血管疾病，慢性阻塞性肺疾病的診治。