滑 艷

天津市靜海區(qū)醫(yī)院，心血管疾病監(jiān)護CCU(天津 301600)

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心血管疾病抗血小板藥物治療研究進展

滑 艷

天津市靜海區(qū)醫(yī)院，心血管疾病監(jiān)護CCU(天津 301600)

心血管疾病是臨床常見病及多發(fā)病，具有病情進展迅速、病程長、易復發(fā)等特點，致殘率及致死率均較高。導致心血管疾病的最主要原因為血栓形成，形成血栓后將使血管腔發(fā)生阻塞或狹窄，心肌因缺血缺氧或壞死引發(fā)疾病，而血管腔中血小板粘附、釋放、聚集是血栓形成的主要原因。若臨床醫(yī)師采取積極的抗血小板治療可獲得顯著治療效果，目前臨床常用的心血管疾病抗血小板藥物包括抑制血小板花生四烯酸代謝藥、血小板膜ADP受體抑制劑、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑等。本文探討心血管疾病抗血小板治療進展，為臨床提高心血管疾病療效及預后提供可靠的參考依據(jù)。

心血管疾病；抗血小板治療；臨床應用

心血管疾病是臨床常見病及多發(fā)病，也是導致患者死亡的主要原因，目前首選藥物保守治療[1]。本文探討心血管疾病抗血小板治療進展，為臨床提高心血管疾病療效及預后提供可靠依據(jù)，現(xiàn)總結如下。

1 心血管疾病臨床特點

心血管疾病種類繁多，具有病情進展迅速、病程長、易復發(fā)等特點，致殘率及致死率均較高，嚴重影響患者生活質(zhì)量，積極有效的臨床治療是保障患者療效及預后的關鍵因素。近年來由于我國人口老齡化進程不斷加快，加之多因素(生活環(huán)境惡化、飲食結構改變、工作壓力增加等)共同作用，各類心血管疾病發(fā)生率均呈顯著上升趨勢[2-3]，接受抗血小板治療的患者數(shù)量也隨之增加，抗血小板治療的有效性及安全性已引起廣大臨床醫(yī)護人員注意[4-5]。

研究表明[6]，導致心血管疾病的最主要原因為血栓形成，形成血栓后將使血管腔發(fā)生阻塞或狹窄，心肌因缺血缺氧或壞死引發(fā)疾病，因此臨床大多采用抗血栓治療達到防治心血管疾病的目的?？寡ㄖ委熤饕鼓⒖寡“鍍刹糠謨?nèi)容，有研究顯示[7]，血管腔中血小板粘附、釋放、聚集是血栓形成的主要原因，而機體冠狀動脈內(nèi)含有豐富的血小板，為血栓形成創(chuàng)造有利條件，因此采取積極的抗血小板治療可獲得顯著治療效果。目前臨床常用的心血管疾病抗血小板治療藥物包括抑制血小板花生四烯酸代謝藥、血小板膜ADP受體抑制劑(thicnopyridines)、血小板糖蛋白(platelet glycoprotein，PG)IIb/IIIa受體拮抗劑等，其中以阿司匹林、氯吡格雷應用率最高[8-9]。

目前臨床大多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷實現(xiàn)抗血小板目的，已有多項研究證實聯(lián)合給藥效果顯著優(yōu)于阿司匹林單獨使用，且聯(lián)合用藥對患者總體安全性及耐受性并無較大影響[10-11]。提示臨床醫(yī)生應在心血管疾病抗血小板治療過程中首選聯(lián)合用藥方案從而達到更為理想的臨床用藥效果。

2 心血管疾病抗血小板治療

2.1 抑制血小板花生四烯酸代謝藥 阿司匹林(aspirin)是抑制血小板花生四烯酸代謝藥的代表藥物，在臨床已有100多年使用史[12-13]，最初僅用于解熱鎮(zhèn)痛，自70年代研究發(fā)現(xiàn)其可獲得顯著的抗血小板聚集效果，現(xiàn)已成為臨床抗血小板治療的首選藥物之一[14-15]。研究表明[16]，抑制血小板花生四烯酸代謝藥進入人體后可使血小板花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶活性部位第529位絲氨酸發(fā)生乙?；瑥亩蛊浠钚詥适Р⒆罱K對血栓烷A2(TXA2)生成過程產(chǎn)生抑制，達到阻礙血小板聚集、釋放的目的，同時減少血管內(nèi)皮細胞損傷[13,17]。

按照作用環(huán)節(jié)不同可將抑制血小板花生四烯酸代謝藥分為四類[18]：①TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷、呋格雷酸、特波格雷等；②磷脂酶抑制劑：鹽酸阿地平；③TXA2/前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)受體拮抗劑：達曲班、塞曲司特、雷馬曲班等；④環(huán)氧酶抑制劑：帕米格雷、伊他格雷、阿司匹林、吲哚布芬等。

目前大量研究證實[18]，長期給予阿司匹林可使心血管高危人群降低約25%嚴重心血管事件聯(lián)合終點發(fā)生率，其適應癥如下：①健康人群一級預防；②心肌梗死二級預防：此為阿司匹林最主要的臨床作用，相關研究資料證實[19]連續(xù)給予5周阿司匹林口服可降低心血管疾病總死亡率23%左右；③急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)：推薦使用量為100 mg/d，但應與氯吡格雷聯(lián)合給藥，如需立即獲得抗血栓效果，需增加阿司匹林給藥量為150～300 mg(負荷量)，此舉可使血栓烷A2依賴性血小板聚集情況得到迅速徹底的抑制。

2.2 血小板膜ADP受體抑制劑 常用的血小板膜ADP受體抑制劑包括氯吡格雷(Clopidogrel)、 噻氯匹定(Ticlopidine) ，二者均屬于噻吩并吡啶衍生物，但噻氯匹定較氯吡格雷少一個羧甲基團，因此在用藥耐受性、安全性方面氯吡格雷更優(yōu)。研究表明[20-21]，血小板膜ADP受體抑制劑給藥后可通過自身代謝產(chǎn)物與血小板膜表面ADP受體(P2YAC)進行選擇性不可逆結合，從而使二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用進行有效阻斷，對舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化過程具有顯著促進作用，而VASP處于被環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴狀態(tài)，因此可對由二磷酸腺苷介導的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體活化程度受到一定抑制并最終抗血小板聚集。研究顯示，雖然氯吡格雷具有較為理想的抗血小板作用，但用藥后再生障礙性貧血、血小板減少性紫癜、白細胞減少、骨髓抑制、血小板減少癥等不良反應發(fā)生率較高，治療安全性并不理想[19]。普拉格雷屬于新型血小板ADP受體阻滯劑(第3代)，作用與氯吡格雷類似，但具有更高的安全性，給藥后不良反應發(fā)生率較氯吡格雷顯著降低。

2.3 血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑 血小板糖蛋白IIb/IIIa可在血小板活化后形成粘附分子受體，該受體是導致血小板聚集、血栓形成的必要條件，臨床通過給予血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑從而使纖維蛋白原配體與血小板糖蛋白IIb/IIIa受體結合過程得到有效阻斷，最終將抑制血小板聚集及血栓形成[22]。各種血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑特點如下：①阿昔單抗(Reopro)：是一種單克隆抗體，屬于具有不可逆特性的血小板抑制劑，可于血小板整個生命周期發(fā)揮作用；②埃替非巴肽(eptifibatide)：屬于合成環(huán)肽，對血小板糖蛋白IIb/IIIa受體具有可逆性阻滯效果，具有起效快、選擇性高、本身抗原性弱等優(yōu)點；③替羅非班(Tirofiban)：對纖維蛋白原、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體相互結合過程具有競爭性抑制效果，給藥后可達到延長出血時間、依賴性抑制體外血小板聚集、抑制血栓形成等目的，但若停止給藥則抑制血小板聚集效果將僅能維持4 h，提示其抗血小板效果具有可逆性[23]。

2.4 一氧化氮(NO)供體 NO可通過對鳥苷酸環(huán)化酶活性實施有效提高，從而上升環(huán)鳥嘌呤核苷酸水平，發(fā)揮抗血小板聚集及緊張血管作用。目前研究大多為呋喃類化合物作為NO供體[24]。

2.5 凝血酶抑制劑 凝血酶是一種蛋白質(zhì)，具有多種生物功能，在機體中參與止血及血栓形成過程。研究表明，血小板功能最強刺激素之一即凝血酶，初期血栓形成及血小板粘附過程并不一定需要其參與，但待血小板促凝血表面形成后將產(chǎn)生大量凝血酶從而加速并穩(wěn)定生成血栓[25]。

3 研究進展

3.1 血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑 前列腺素H2是血栓素A2前體，而血栓素將激活血小板從而使其聚集形成血栓，已經(jīng)問世的包括伊非曲班、黃曲苯等，雖然其在臨床II期、III期研究效果并不如動物模型階段，但至少terutroban(S188886)仍處于臨床研究進行中，該藥物由磺曲苯提取獲得，屬于非前列腺類血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑，有一個四氫萘環(huán)存在于羧酸、4-膽氨苯磺胺簇之間[26]。

3.2 二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑 當血小板聚集后將釋放存在于其細胞高密度顆粒內(nèi)的ADP并加速凝集過程，提示ADP是形成血栓及生理性止血的重要因子，若對ADP進行阻斷則將獲得理想的抗血小板效果，而血小板膜上存在P2Y1、P2Y12、P2X1三種ADP受體，二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑通過對血小板膜上ADP的P2Y12受體進行有效抑制，從而阻礙其發(fā)揮血小板聚集作用。目前已知的此類藥物如坎格雷洛、普拉格雷等。

3.3 蛋白酶-激活受體拮抗劑 蛋白酶激活受體(protease-activatedreceptors，PARs)是有7個跨膜單位的受體家族，與G蛋白相偶聯(lián)，包括PAR1、PAR2、PAR3、PAR4等成員，除PAR2是凝血因子(VIIa、Xa)、肥大細胞纖維蛋白溶酶、胰島素及其他未知蛋白水解酶受體外，剩余三個成員均屬于凝血酶受體。研究表明[27]，PAR1、PAR4表達于人體內(nèi)血小板表面，且靈長類動物(包括人類)機體內(nèi)的主要凝血酶受體即為PAR1受體，因此利用蛋白酶-激活受體拮抗劑可對PAR1受體實施有效拮抗從而達到抗血小板作用，目前已知處于研究階段的PAR1受體拮抗劑(口服)為E5555、SCH530348。

綜上所述，隨著臨床醫(yī)學水平不斷發(fā)展，各類新型抗血小板藥物將發(fā)展成熟并廣泛應用于心血管疾病抗血小板治療過程中，臨床用藥有效性及安全性也將隨之提高。臨床醫(yī)生應準確掌握各類抗血小板藥物相關特點，接診心血管疾病患者后根據(jù)其實際情況合理選擇抗血小板藥物，有利于保障患者的生活質(zhì)量及身心健康。

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責任編輯：牟冬生

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2016-08-23