孫慧榮，鄭　靜，余　薇**

(1.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科)

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姜黃素生物學(xué)作用的研究進(jìn)展*

孫慧榮1，2，鄭靜1，余薇1**

(1.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科)

姜黃素；物理性質(zhì)；代謝；藥理作用

姜黃(拉丁文名：Curcuma longa L)又名為郁金，其入藥部位為其根莖，主產(chǎn)地為中國、日本、美國等。姜黃獲聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為天然食品添加劑。姜黃素是從中藥姜黃中提取出的一種脂溶性酚類色素，其應(yīng)用較為廣泛，常用于食品添加劑，中醫(yī)認(rèn)為其有行氣、散風(fēng)活血、通經(jīng)止痛的功能。大量研究表明姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、清除氧自由基、抗纖維化、抗凝、調(diào)脂等多種藥理作用。由于姜黃素毒副作用小，且安全性好，故擁有良好的臨床應(yīng)用潛力，已受到越來越多國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的重視，本文就姜黃素近年來的研究作一綜述。

1　姜黃素的概述

姜黃素的分子式為C32H20O6，分子量為368.37,是植物界很稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素，為二酮類化合物。姜黃素為橙黃色結(jié)晶粉末，味稍苦,不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和堿溶液，在堿性時(shí)呈紅褐色，在中性、酸性時(shí)呈黃色。對還原劑的穩(wěn)定性較強(qiáng)，著色性強(qiáng)(不是對蛋白質(zhì))，一經(jīng)著色后就不易退色，但對光、熱、鐵離子敏感，耐光性、耐熱性、耐鐵離子性較差。

2　姜黃素的代謝

由于姜黃素水溶性和生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。為了解決此問題,Ucisik 等[1]引進(jìn)了前沿的納米技術(shù)對姜黃素結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn)，形成了一種新型的納米載體系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種新型納米載體能成功地促進(jìn)姜黃素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)達(dá)到其有效濃度。Bo Hyun Lee等[2]通過UV輻射姜黃素改變其穩(wěn)定性和生物活性，即經(jīng)過UV(254 nm)24h輻射后姜黃素在水中或者磷酸鹽緩沖液中其降解速度加快，姜黃素的殘留量分別為36.9%和16.8%。

3　生物活性

3.1抗腫瘤作用有關(guān)姜黃素抗腫瘤作用的研究比較多，姜黃素抗腫瘤機(jī)制的研究并不明確。姜黃素能夠顯著的抑制多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、侵襲和集落的形成[3]。有研究表明[4]姜黃素可明顯抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞(LoVo細(xì)胞)生長，姜黃素可降低線粒體膜電位并激活caspase-3和caspase-9,誘導(dǎo)LoVo細(xì)胞凋亡，流式細(xì)胞儀分析顯示姜黃素可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止于S期，姜黃素還可通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，明顯增加了Bax和P53的表達(dá)，減少了Bcl2的表達(dá)。Watson 等[5]在卵巢癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可激活p38MAPK信號通路，抑制AKT信號通路，使Bcl-2和Survivin表達(dá)下調(diào)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，姜黃素還可抑制腫瘤的擴(kuò)散和遷移。Yang 等[6]在小細(xì)胞肺癌的研究中表明，姜黃素可有效抑制IL-6的表達(dá)進(jìn)而減少STAT3的磷酸化，抑制增殖性蛋白(survivin,Bcl-Xl和CyclinB1)和侵襲性蛋白((VEGF,MMP-2,MMP-7和ICAM-1)的表達(dá)，從而抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。

3.2抗炎作用當(dāng)細(xì)胞感染或組織受到損傷時(shí)，會發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)有許多抗炎藥物用于治療炎癥性疾病，但由于抗炎藥的耐藥性和副作用，使許多抗炎藥物的使用受到限制。姜黃素的抗炎活性可比擬甾體藥物和非甾體類的抗炎藥物，如吲哚美辛和保泰松，且多數(shù)情況下是安全的。姜黃素的抗炎活性主要是通過抑制NF-κB信號通路的活化，減少炎癥介質(zhì)的釋放。Rahardjo 等[7]將培養(yǎng)的單核細(xì)胞暴露于先兆子癇患者血液中并使用姜黃素干預(yù)，發(fā)現(xiàn)姜黃素上調(diào)核NF-kB p50表達(dá)，并抑制PPAR-γ s從而降低促炎性細(xì)胞因子(IL-1α、IL-6和TNFα)水平。研究表明[8]姜黃素可減輕脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠乳腺炎的髓過氧化物酶(MPO)的活性和炎癥細(xì)胞滲出(如TNF、IL-6、IL-1β)，其機(jī)制是姜黃素下調(diào)TLR-4表達(dá)，抑制NF-kB信號通路，減少炎癥介質(zhì)的釋放。除此之外，Yang 等[9]用IL-17誘導(dǎo)人的角化細(xì)胞系(HaCa T細(xì)胞)NO的產(chǎn)生，而姜黃素可明顯減少IL-17誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)生，并且能減少誘導(dǎo)型一氧化氮(iNOS)在蛋白和mRNA水平的表達(dá)，從而抑制多種炎癥反應(yīng)，為皮膚炎癥疾病的治療提供依據(jù)。

3.3抗氧化、清除氧自由基細(xì)胞內(nèi)存在許多抗氧化物質(zhì)，如：超氧化歧化酶(SOD)、GSH、維生素C、維生素E等，這些物質(zhì)能夠不斷特異的清除氧自由基，維持細(xì)胞氧化-抗氧化平衡狀態(tài)?？寡趸钚允墙S素非常重要的基礎(chǔ)特性。對比研究表明姜黃素的抗氧化能力是維生素E的1.6倍、普通黃酮類抗氧化劑的2.3倍、維生素C的2.8倍。Zhang 等[10]通過建立慢性腦缺血大鼠模型觀察姜黃素的抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)姜黃素參與增加解偶聯(lián)蛋白2水平，從而抑制缺血誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。Gonzalez-Reyes 等[11]研究在使用姜黃素預(yù)處理小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可明顯增加谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶以及超氧化物歧化酶活性，姜黃素還可使Nrf2轉(zhuǎn)錄到細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)揮其抗氧化活性。姜黃素抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持SOD、過氧化氫酶CAT等抗氧化酶活性。

3.4降脂、降血糖作用Li 等[12]研究了姜黃素對由高脂飲食喂養(yǎng)12周養(yǎng)成的高脂血癥小鼠的干預(yù)作用，證實(shí)了姜黃素干預(yù)治療能顯著改善血脂。Um 等[13]研究表明在高脂飼料喂養(yǎng)的家兔中，姜黃素可明顯減少血漿中總膽固醇、甘油三酯，低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白，但對高密度脂蛋白沒有影響。姜黃素降血脂的機(jī)制較多，體內(nèi)膽固醇代謝的一個重要途徑是膽固醇在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽汁酸，膽汁酸代謝異常和攝取率的增加會引起脂類和膽固醇吸收增加，從而促使高脂血癥的形成。cYP7A1(7a-羥化酶)是一種膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶，能有效地抑制膽汁酸的合成。Kim[14]等研究表明姜黃素能通過上調(diào)肝臟cYP7Al基因的表達(dá)，減少血液中膽固醇的濃度，增加排泄物中的甘油三酯和總膽固醇。

姜黃素明確降血糖作用尚不明確，Gupta 等[15]研究表明姜黃素治療組糖尿病大鼠較糖尿病組血糖和糖化蛋白水平降低，差異具有顯著性。姜黃素中央的七碳鏈縮短后的化合物沒有降血糖作用但對糖尿病并發(fā)癥的治療可能是有用的；而保留中央七碳鏈的姜黃素具有降血糖的功效。因此，姜黃素具有降糖與胰島素增敏劑的功效。

3.5姜黃素在心血管疾病中的應(yīng)用Um 等[13]研究姜黃素還可明顯的減少大動脈損傷和新生內(nèi)膜的厚度，姜黃素使高脂飲食誘導(dǎo)的CD36、循環(huán)中的炎癥因子(IL-1、TNF-α、CRP)、細(xì)胞內(nèi)粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子、P-選擇素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和mRNA的表達(dá)減少。Shin 等[16]研究發(fā)現(xiàn)：低密度脂蛋白基因敲除的小鼠長期喂食姜黃素18周后可明顯改善主動脈弓早期的動脈粥樣硬化的損傷和脂質(zhì)滲出，其治療作用與羅伐他定相似，姜黃素減少血漿中血脂水平，包括載脂蛋白B和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP),同時(shí)增加高密度脂蛋白和肝臟載脂蛋白A-1的表達(dá)。Peng 等[17]探討了姜黃素對肥厚的心肌細(xì)胞潛在的影響及可能的機(jī)制,結(jié)果表明，姜黃素通過PPARγ/Akt/NO信號通路抑制高糖高胰島素誘導(dǎo)的心肌肥厚。在心肌缺血再灌注損傷中，氧化應(yīng)激損傷是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的主要原因。Wang 等[18]研究姜黃素可通過減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解和抑制膠原物質(zhì)的合成改善心肌缺血再灌注損傷后的心臟功能，其可能機(jī)制是通過下調(diào)TGFβ的表達(dá)減少Smad的磷酸化。Wang 等[19]研究在心肌缺血再灌注給予姜黃素預(yù)處理后梗死心肌中的炎癥介質(zhì)TNFα、IL-6、中性粒細(xì)胞的滲出減少，同時(shí)P-選擇素、細(xì)胞間粘附分子、早期生長轉(zhuǎn)錄因子EGR-1表達(dá)減少，該研究表明姜黃素通過抗炎活性，改善心肌缺血再灌注損傷。在阿霉素引起的心肌病中，阿霉素引起自由基的產(chǎn)生和p53的激活，減少血漿中的谷胱甘肽，增加過氧化物酶和過氧化氫酶。姜黃素可明顯改善阿霉素引起的心肌損傷，可調(diào)整細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)阻斷阿霉素致心肌損傷作用，Swamy 等[20]研究表明姜黃素可通過其抗氧化作用，對阿霉素引起中毒性心肌炎具有保護(hù)作用。此外，Song 等[21]在科薩奇病毒引起的病毒性心肌炎中發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制PI3K/AKT/NF-kB信號通路，減少炎癥介質(zhì)的釋放，保護(hù)心肌細(xì)胞。

3.6抗微生物、抗病毒等其他作用姜黃素還具有抗病毒、抗微生物、抗肝纖維化、保護(hù)神經(jīng)等其他作用。對于姜黃素抗病毒抗微生物作用的研究較少，最早有關(guān)姜黃素抗病毒的研究是姜黃素抗HIV-1病毒，其可能機(jī)制是姜黃素分子內(nèi)的苯環(huán)堆積導(dǎo)致其與HIV-1整合酶活性中心結(jié)合，從而拮抗了整合酶的活性，起到抗HIV-1病毒的效果。Moghadamtousi 等[22]研究顯示，姜黃素具有廣泛的抗菌活性，具有廣泛的傳統(tǒng)用途和副作用小的特點(diǎn)。姜黃素的最有前途的抗菌活性研究結(jié)果是可抑制幽門螺桿菌，可作為其他藥物的輔助藥物降低胃炎的癥狀。姜黃素的抗真菌活性研究發(fā)現(xiàn)其對念珠菌和巴西副球孢子菌的作用最為顯著。Guo 等[23]研究發(fā)現(xiàn)HIV-1gp120可誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1，同時(shí)誘導(dǎo)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，在給予姜黃素治療后，可減輕HIV-1gp120引起的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)，抑制皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，其可能機(jī)制是抑制HIV-1gp120引起的延遲整流和瞬態(tài)外K+通道電流。

此外，姜黃素具有其他一些藥理作用，如抗纖維化、神經(jīng)保護(hù)作用、促進(jìn)傷口愈合、逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的多藥耐藥(MDR)等。Smith 等[24]研究表明腹腔注射姜黃素可明顯減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺部炎癥和纖維化反應(yīng)，其機(jī)制是姜黃素可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)有效減少正常肺組織和原發(fā)性肺纖維化促纖維化因子，減少膠原蛋白沉積。多藥耐藥性是導(dǎo)致抗感染藥物治療和腫瘤化療失敗的重要原因之一，Tuorkey 等[25]報(bào)道通過抑制NF-κB、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等機(jī)制，姜黃素能殺死多種腫瘤細(xì)胞類型包括腫瘤多藥耐藥細(xì)胞。

4　展　望

姜黃素為中藥姜黃的有效活性成分，對機(jī)體各系統(tǒng)作用廣泛，其在心血管疾病的應(yīng)用研究也較多，其具有毒性低、副作用小的特點(diǎn)，但姜黃素發(fā)揮藥理特性的相關(guān)機(jī)制并不是很明確，且姜黃素溶解度低，生物利用度差，提高姜黃素生物利用度，促進(jìn)姜黃素更好的應(yīng)用于臨床需要我們進(jìn)一步的深入研究。

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湖北省教育廳重點(diǎn)基金項(xiàng)目(D20152802)；湖北科技學(xué)院科研課題(BK1408)

R282.7

A

2095-4646(2016)04-0361-03

10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.04.0361

2016-04-13)

**通訊作者，E-mail：yuwei0805@163.com