嚴(yán)克敏 龔鳳英

·綜述·

Betatrophin與胰島β細(xì)胞增殖及糖脂代謝的關(guān)系

嚴(yán)克敏 龔鳳英

Betatrophin是2013年Yi等研究發(fā)現(xiàn)的、主要由肝臟和脂肪組織產(chǎn)生的分泌性蛋白質(zhì)。其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá),顯著且特異性地促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞的增殖。此外，betatrophin還能改善小鼠的糖耐量，參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié)。Betatrophin促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、改善糖耐量的作用，使其有望成為糖尿病治療的新靶點。

Betatrophin；β細(xì)胞增殖；糖代謝；脂代謝

糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。據(jù)統(tǒng)計，2013年，全球有3.82億人患糖尿病，預(yù)計到2035年將增長到5.92億人[1]。糖尿病導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)與日俱增,但其治療現(xiàn)狀卻不容樂觀。2013年，Yi等[2]研究發(fā)現(xiàn)了一種能顯著促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞復(fù)制、增加胰島β細(xì)胞質(zhì)量并改善糖耐量的因子, 將其命名為betatrophin。這一發(fā)現(xiàn)給糖尿病的治療帶來了新的希望。本文就betatrophin的一般情況、betatrophin與胰島β細(xì)胞增殖的關(guān)系及betatrophin與糖、脂代謝的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Betatrophin概述

1.1 Betatrophin的發(fā)現(xiàn)和基因結(jié)構(gòu)特點 2013年，Yi等[2]利用S961(一種胰島素受體阻斷劑)制作胰島素抵抗的小鼠模型，在研究調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞增殖的循環(huán)因子時，發(fā)現(xiàn)了一種能顯著且特異性促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞復(fù)制、增加胰島β細(xì)胞質(zhì)量的基因，并將其命名為betatrophin。該基因在人類的官方命名為C19orf80(chromosome 19 open reading frame 80)，在小鼠為Gm6484。其也被稱為ANGPTL8 (angiopoietin-like protein 8)、lipasin、RIFL(refeeding-induced fat and liver protein)和TD26(hepatocellular carcinoma-associated gene TD26)。人betatrophin基因定位在19號染色體p13.2，位于基因Dock6(dedicator of cytokinesis 6)的內(nèi)含子，在肝臟和脂肪組織中表達(dá)。小鼠betatrophin基因定位于9號染色體，除在肝臟和脂肪組織中表達(dá)外，也可在腎上腺、十二指腸和小腸中表達(dá)。Betatrophin基因有4個外顯子，編碼由198個氨基酸組成的分泌性蛋白質(zhì)，其相對分子質(zhì)量約為22 000。哺乳類動物的betatrophin高度保守。人和小鼠的betatrophin蛋白有73%的序列一致性和82%的結(jié)構(gòu)相似度[3]。

1.2 Betatrophin的血循環(huán)濃度 在健康人群的血循環(huán)中可檢測到betatrophin蛋白[2]。關(guān)于其循環(huán)濃度，因采用的測定方法不同而有較大差異，大致在59.5 pg/ml～45.1 ng/ml[4-5]。人類循環(huán)中betatrophin濃度隨著年齡的增長而增加[6]。Betatrophin的血清水平還存在性別差異，女性顯著高于男性[5]。

1.3 Betatrophin的表達(dá)調(diào)節(jié)

1.3.1 進(jìn)食、胰島素和irisin能促進(jìn)betatrophin的表達(dá) 進(jìn)食能促進(jìn)betatrophin的表達(dá)[3, 7]。人血清betatrophin水平在餐后2 h較空腹增加35%[8]。對禁食的小鼠再投喂后，其白色脂肪組織和肝臟中betatrophin的轉(zhuǎn)錄水平分別增加了80倍和12倍[3]。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖通過代謝為葡萄糖6-磷酸,激活肝細(xì)胞中的碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)[9]。激活的ChREBP能與betatrophin啟動子部位的ChREBP結(jié)合位點相結(jié)合，從而促進(jìn)betatrophin的表達(dá)[8, 10]。另外，用胰島素處理3T3-L1脂肪細(xì)胞后，其betatrophin轉(zhuǎn)錄水平增加了近35倍[3]。用irisin處理小鼠后，其脂肪組織中betatrophin的表達(dá)較對照組小鼠增加了1倍多[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，irisin通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶，促進(jìn)解耦聯(lián)蛋白1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)betatrophin的表達(dá)[12]。

1.3.2 腫瘤壞死因子α能抑制betatrophin的表達(dá) 有研究報道，用腫瘤壞死因子α處理3T3-L1脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞后，其betatrophin表達(dá)水平明顯下調(diào)，均降至對照組的10%以下[3]。

2 Betatrophin與胰島β細(xì)胞增殖

2.1 Betatrophin能特異性地促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞增殖 Betatrophin能特異性地促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，且增殖的β細(xì)胞仍具有分泌胰島素的功能[2]。Yi等[2]在小鼠肝臟中過表達(dá)betatrophin，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠β細(xì)胞增殖率平均可達(dá)4.6%，較對照組增加了17倍，其中個別小鼠的β細(xì)胞增殖率高達(dá)8.8%，較對照組增加33倍。胰島β細(xì)胞增殖率的顯著增加使β細(xì)胞的數(shù)量和總質(zhì)量也明顯增加，較對照組增加了3倍。此外，還發(fā)現(xiàn)betatrophin促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖的作用具有細(xì)胞特異性，它不能促進(jìn)其他類型的胰腺細(xì)胞(如胰腺導(dǎo)管細(xì)胞等)和其他器官細(xì)胞(如肝細(xì)胞等)的增殖。為進(jìn)一步探究增殖后的胰島β細(xì)胞功能的變化情況，他們分離出注射了betatrophin表達(dá)質(zhì)粒的小鼠和對照組小鼠的胰島，進(jìn)行葡萄糖刺激的胰島素分泌實驗，結(jié)果表明，兩組小鼠胰島β細(xì)胞分泌的胰島素?zé)o明顯差異，提示betatrophin作用后增殖的胰島β細(xì)胞仍然具有和正常胰島細(xì)胞一樣的分泌胰島素的功能。

2.2 Betatrophin通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)因子從而促進(jìn)β細(xì)胞增殖 Yi等[2]研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組小鼠相比，注射betatrophin表達(dá)質(zhì)粒的小鼠胰島中細(xì)胞周期素CyclinA1、A2、B1、B2、E1和F，細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDKs)及轉(zhuǎn)錄因子E2Fs的表達(dá)水平顯著增加，同時細(xì)胞周期抑制因子Cdkn1a和Cdkn2a的表達(dá)顯著減少。提示betatrophin是通過促進(jìn)細(xì)胞周期素的表達(dá)、抑制細(xì)胞周期抑制因子的表達(dá)，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖。另外，還有研究報道，將人和小鼠的胰島分別移植到免疫缺陷小鼠的兩側(cè)腎包膜上，并給予胰島素受體拮抗劑S961處理小鼠，使其循環(huán)中betatrophin增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后小鼠的β細(xì)胞增殖急劇增加，但人β細(xì)胞卻無明顯的增殖跡象[13]。據(jù)此推測betatrophin存在種屬差異，人胰島的betatrophin受體對小鼠的betatrophin可能無反應(yīng)。因此，亟需進(jìn)一步探究人betatrophin對于人胰島β細(xì)胞增殖的作用。

與上述研究結(jié)果不同，也有研究指出，betatrophin不能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖[14]。在胰島素抵抗的條件下，敲除betatrophin基因的小鼠和野生型小鼠的胰島β細(xì)胞增殖情況無明顯差異；與對照組小鼠相比，過表達(dá)betatrophin的小鼠其胰島β細(xì)胞的質(zhì)量也未見明顯增加。導(dǎo)致這一結(jié)果差異的原因可能與所使用的實驗動物和所采用的實驗方法不同有關(guān)。

3 Betatrophin與糖代謝

Betatrophin能改善小鼠的糖耐量[2]。注射betatrophin表達(dá)質(zhì)粒的小鼠與對照組小鼠相比，其空腹血漿胰島素水平升高、血糖水平降低。但在人體的研究發(fā)現(xiàn)，血清betatrophin水平與血糖水平呈正相關(guān)[8]。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病患者，其循環(huán)中betatrophin水平均有升高。病程較長的1型糖尿病患者，循環(huán)中betatrophin水平較與其年齡相匹配的健康受試者增加了1倍[6]。與僅存在空腹血糖受損的對照組受試者相比，2型糖尿病患者的循環(huán)betatrophin水平升高了40%[15]。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者循環(huán)中betatrophin水平與穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)和HbA1c均呈正相關(guān)，與胰島素敏感度相關(guān)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[15-17]。由此推測，糖尿病患者循環(huán)中betatrophin水平的增加，可能是機(jī)體在胰島素抵抗和高血糖環(huán)境下的一種代償性反應(yīng)[17]。機(jī)體為糾正胰島素抵抗所導(dǎo)致的血糖升高，代償性地增加betatrophin的分泌，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，通過增加胰島素的分泌來達(dá)到降低血糖的目的。

但關(guān)于betatrophin與糖代謝的關(guān)系，也有結(jié)論不一致的研究結(jié)果。有研究報道，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的循環(huán)betatrophin水平顯著降低或沒有改變[5, 18]。敲除betatrophin基因小鼠與野生型小鼠相比，其血糖和血漿胰島素水平無明顯差異[7]。這些不一致的研究結(jié)果，可能與所選擇的糖尿病患者的病程、年齡、種族以及所采用的實驗動物和研究方法等不同有關(guān)。

4 Betatrophin與脂代謝

Betatrophin通過抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)或促進(jìn)血管生成素樣蛋白(ANGPTL)3的裂解，參與血脂的調(diào)節(jié)。ANGPTL3裂解出的N末端是調(diào)節(jié)血脂的重要因子。ANGPTL4的N末端有LPL結(jié)合位點[19]。Betatrophin有著與ANGPTL3和ANGPTL4相似的N末端結(jié)構(gòu)域，而且過表達(dá)betatrophin的小鼠血清甘油三酯水平增加[19]。研究還發(fā)現(xiàn)，重組betatrophin能劑量依賴性地抑制LPL的活性，推測betatrophin通過抑制LPL的活性，從而減少甘油三酯的清除，使甘油三酯水平增加[19]。此外，betatrophin還可通過促進(jìn)ANGPTL3裂解出N末端而調(diào)節(jié)脂代謝[20]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)betatrophin并不影響ANGPTL3的裂解[7]。因為敲除了betatrophin的小鼠，其血漿中的N端結(jié)構(gòu)域片段并未減少，反而增加。這一矛盾的研究結(jié)果可能與所選取的實驗動物及實驗條件不同相關(guān)。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，betatrophin能夠通過協(xié)助T3激活自噬過程而影響脂代謝[21]。用T3處理人肝癌細(xì)胞株HepG2后，betatrophin基因被激活、表達(dá)增加，并集中分布在脂滴上，激活吞噬過程，進(jìn)而促進(jìn)脂滴的分解；而敲除betatrophin基因后，脂滴的分解被阻斷。

目前關(guān)于肥胖患者循環(huán)中betatrophin水平的研究結(jié)果差異較大。有研究報道，肥胖患者循環(huán)betatrophin水平較瘦的健康受試者低[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，超重者的循環(huán)betatrophin水平較健康對照者顯著升高，而肥胖患者的betatrophin水平較健康對照者無明顯差異[22]。鑒于betatrophin的影響因素眾多，關(guān)于肥胖患者循環(huán)betatrophin水平變化尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，betatrophin是肝臟和脂肪組織產(chǎn)生的一種分泌性蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖的一種新型調(diào)節(jié)因子。Betatrophin能促進(jìn)小鼠胰島β細(xì)胞增殖，改善糖耐量，參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié)。但關(guān)于betatrophin仍存在許多有待進(jìn)一步研究的問題：betatrophin受體及其分布情況如何？它對于人胰島β細(xì)胞增殖是否有促進(jìn)作用？它如何參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié)及其與糖尿病和肥胖的關(guān)系如何？這一系列問題的解決，將有助于了解betatrophin的生理作用機(jī)制，為其成為糖尿病治療的新靶點提供更充分的實驗依據(jù)。

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Relationshipsbetweenbetatrophin,isletβcellproliferationandglucose-lipidmetabolism

YanKemin,GongFengying.

DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinologyofMinistryofHealth,TheTranslationalMedicineCenterofPUMCH,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

Correspondingauthor：GongFengying,Email：fygong@aliyun.com

Betatrophin, which was found by Yi et al in 2013, is a secreted protein mainly produced by liver and adipose tissue. Betatrophin can promote pancreatic β cell proliferation significantly and specifically in mice by regulating the expression of cell cycle related factors. Moreover, betatrophin can also improve glucose tolerance in mice and participate in the regulation of glucose and lipid metabolism. The function of betatrophin that promoting β cell proliferation and improving glucose tolerance makes it prospectively to be a new target in the treatment of diabetes.

Betatrophin; β cell proliferation; Glucose metabolism; Lipid metabolism

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.10

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心

龔鳳英，Email：fygong@aliyun.com

2015-07-06)