徐傳翀 尚文斌

·綜述·

脂肪固有免疫細胞與胰島素抵抗

徐傳翀 尚文斌

胰島素抵抗是指外周組織對胰島素敏感性及反應性降低，肥胖是胰島素抵抗的主要原因。近年來研究顯示，脂肪組織內(nèi)的炎性反應狀態(tài)與胰島素抵抗及2型糖尿病等代謝疾病之間存在密切關(guān)系，而脂肪組織中的巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞以及自然殺傷T細胞等多種固有免疫細胞通過活化和釋放炎性反應介質(zhì)，參與炎性反應，從而促進機體胰島素抵抗的形成。進一步深入闡明固有免疫細胞在脂肪組織炎性反應和胰島素抵抗方面的作用，可以為糖尿病基礎研究和治療提供新的方向和思路。

胰島素抵抗；固有免疫細胞；脂肪組織；炎癥

胰島素抵抗(IR)是指外周組織對胰島素敏感性及反應性降低，而肥胖是IR的主要原因。肥胖以慢性低度炎性反應狀態(tài)為特征，這種狀態(tài)發(fā)生于不同的組織中。其中，肥胖狀態(tài)下脂肪組織炎性反應與 IR 以及2型糖尿病之間存在密切關(guān)系[1]。近年來有學者認為，脂肪組織本身就是一個活化的免疫器官，其間存在著目前已知的幾乎所有類型的免疫細胞[2]。肥胖影響著免疫細胞的數(shù)量及亞型，且這些細胞都參與肥胖相關(guān)的脂肪組織炎性反應與 IR[3]。本文將主要分析脂肪組織間的固有免疫細胞與脂肪組織炎性反應及IR的關(guān)系，為糖尿病基礎研究和治療提供新的方向和思路。

1 巨噬細胞

脂肪組織巨噬細胞(ATM)是白色脂肪組織(WAT)中的主要免疫細胞，其浸潤及分化是肥胖的脂肪組織慢性低度炎性反應的主要環(huán)節(jié)[4]。根據(jù)激活方式和免疫功能的不同，ATM分為經(jīng)典活化型(M1型) 和替代活化型(M2型) 2 類。M1型ATM以表達CD11c為特征，由輔助性T細胞(Th)1型細胞因子如干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)-α及細菌產(chǎn)物脂多糖等激活，分泌大量的促炎細胞因子如白細胞介素(IL)-12、 IL-23、TNF-α、IL-1、IL-6和趨化因子，高表達誘導型一氧化氮合酶(iNOS)及活性氧簇，促進一氧化氮等活性氧合成，參與炎性反應及病菌清除，M1型ATM分泌的大量炎性因子可誘導IR的發(fā)生；M2型ATM以表達CD206和半乳糖/N-乙酰半乳糖胺特定外源性凝集素1為特征，由Th2細胞因子激活，且可進一步化分為3種亞型：由IL-4和IL-13激活的M2a亞型，由免疫復合物聯(lián)合IL-1β或脂多糖激活的M2b亞型和由IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素誘導的M2c亞型。M2型ATM高表達炎性反應抑制因子IL-10、TGF-β、Arg1、清道夫受體、甘露糖受體及半乳糖受體，低表達促炎因子IL-12等，抑制炎性反應,促進組織損傷修復，從而減輕IR[5]。另外，肥胖的WAT中存在混合的M1/M2表型，這類細胞也被認為可促進脂肪組織炎性反應[4]。實驗證明，利用表達白喉毒素受體的小鼠選擇性耗盡CD11c+巨噬細胞，導致巨噬細胞數(shù)目減少，并且改善了食源性肥胖模型的胰島素敏感性[6]。

1.1 巨噬細胞募集 肥胖導致脂肪細胞體積增大，從而分泌更多的細胞因子如單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、TNF-α、IL-18、巨噬細胞炎性蛋白-1β和瘦素等，均可引起ATM的募集及浸潤[7]。其中，研究較多的是MCP-1。研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的MCP-1及其受體趨化因子受體2基因敲除小鼠較野生型高脂喂養(yǎng)小鼠的ATM募集浸潤減少，脂肪組織炎性反應以及全身IR得到改善[8]。飲食誘導的肥胖大鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)，血漿MCP-1水平明顯升高，WAT中浸潤的巨噬細胞數(shù)量增加，胰島素敏感性降低。此外，肥胖過程中瘦素通過核因子-κB通路、轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1通路，上調(diào)內(nèi)皮細胞表達趨化因子和黏附分子，趨化外周循環(huán)中單核細胞滲入WAT進而轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎鸞9]。α4整合素促進單核細胞向WAT的浸潤，在α4整合素功能干擾的突變小鼠中，ATM數(shù)量下降，食源性肥胖導致的IR也得以避免[10]。三磷酸肌醇依賴蛋白激酶1(Pdk1)/叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子1(Foxo1)通路調(diào)節(jié)了巨噬細胞在WAT中的聚集，然而Foxo1上調(diào)CCR2表達，這一效應被Pdk1所抑制[11]。總之，巨噬細胞浸潤明確地影響著脂肪組織炎性反應和IR。

1.2 巨噬細胞極化 動物實驗表明，高脂喂養(yǎng)小鼠在肥胖過程中脂肪組織中浸潤一群F4/80+CD11c+，高表達TNF-α、IL-6、iNOS的M1型ATM。肥胖狀態(tài)下，ATM會由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，大量分泌促炎因子，使機體處于低度炎性反應狀態(tài)，加重IR[12]。目前ATM分型轉(zhuǎn)化的機制不十分明確，主要認為與過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ、核因子-κB以及一些體液因子相關(guān)。巨噬細胞表達PPARγ和PPARδ，可以負調(diào)控一系列炎性反應通路的基因，能夠調(diào)節(jié)向M2型細胞的替代激活。在正常飲食大鼠中敲除巨噬細胞PPARγ基因，則M2型ATM功能受損、數(shù)目減少，炎性反應信號通路的活化增強，進而導致糖耐量受損及IR的發(fā)生[13]。核因子-κB可通過上調(diào)c-Jun，誘導巨噬細胞從M1型向M2型極化[14]。巨噬細胞的極化與體液因子的調(diào)節(jié)有關(guān)，如C反應蛋白等可以阻斷M2表型的表達，而脂聯(lián)素等可以促進M2表型的表達[15-16]。其中研究最多的是IL-4 ，其被認為是最有效的M2型ATM表達的驅(qū)動因素。脂肪組織中 IL-4的主要來源是嗜酸性粒細胞，嗜酸性粒細胞缺乏時M2型的表達會大大減弱[17]。

2 肥大細胞

肥大細胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟黏膜下的微血管周圍，分泌多種細胞因子，參與早期白細胞募集，以及通過激活抗原呈遞樹突狀細胞參與適應性免疫，是組織間炎性反應的調(diào)節(jié)器，指導局部免疫反應向不同方向發(fā)展。根據(jù)絲氨酸蛋白酶表達式的不同，肥大細胞分為MCT和MCTC兩種類型。MCT只表達類胰蛋白酶，而MCTC表達胃促胰酶和類胰蛋白酶。MCTC存在于脂肪組織中，并且在肥胖的內(nèi)臟組織中積聚。近年來研究表明,肥大細胞能夠調(diào)節(jié)脂肪細胞糖、脂代謝，細胞外基質(zhì)重塑及血管生成，并能參與肥胖中ATM介導的脂肪組織炎性反應[18]。

2.1 肥大細胞募集及炎性介質(zhì)釋放 肥大細胞可能參與調(diào)節(jié)肥胖的脂肪組織炎性反應。激活的肥大細胞分泌多種炎性反應介質(zhì)，調(diào)節(jié)炎性反應，如組胺、5-羥色胺、肝素、脂質(zhì)介質(zhì)、蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，還有促炎及抗炎因子[19]。研究顯示，肥胖的小鼠和人類脂肪組織中肥大細胞數(shù)量明顯增多，血清中肥大細胞衍生的胰蛋白酶也有所增加。這些研究提示，肥大細胞浸潤到肥胖小鼠的脂肪組織，參與調(diào)控肥胖。此外，缺乏肥大細胞的小鼠可以避免飲食介導的肥胖，炎性反應減輕，IR改善。高脂喂養(yǎng)經(jīng)過基因敲除或使用穩(wěn)定劑的小鼠，發(fā)現(xiàn)其幾乎沒有ATM的浸潤，胰島素敏感性改善，體重下降。與野生型肥大細胞相比，IL-6和干擾素-γ基因敲除的肥大細胞對胰島素敏感性沒有影響。因此認為，肥大細胞衍生的 IL-6 和干擾素-γ在飲食誘導的肥胖和IR的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另外，在高脂喂養(yǎng)過程中，肝臟和脂肪組織中的肥大細胞數(shù)量增加，與脂肪含量、ATM數(shù)量的增加及IR的程度成正比[18]。

2.2 肥大細胞促進脂肪組織重構(gòu) 血管生成在脂肪組織擴張和重構(gòu)中起重要作用，一方面為脂肪組織的擴張?zhí)峁┝顺渥愕臓I養(yǎng)， 另一方面為炎性細胞的浸潤提供了更多的途徑，從而促進IR的產(chǎn)生。肥大細胞基因敲除和藥物穩(wěn)定處理后，小鼠WAT中血管內(nèi)皮細胞標記蛋白CD31的陽性面積明顯降低，血管化相關(guān)的組織蛋白酶活性、細胞凋亡和組織炎性也有所改變[18]。肥大細胞合成和儲存多種介質(zhì)。其中，促血管生成因子(如肝素)可以刺激內(nèi)皮細胞的增殖與遷移，蛋白酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9和絲氨酸蛋白酶)能夠促進細胞外基質(zhì)膠原和纖連蛋白的降解，而成纖維細胞生長因子-2、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β 等生長因子則可以參與正常組織和腫瘤組織的血管生成。 因此， 肥大細胞可能通過產(chǎn)生和釋放這些活性介質(zhì)， 參與WAT中的血管化進程，為脂肪組織重構(gòu)提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)和炎性介質(zhì)[20]。體外實驗顯示，肥大細胞可以通過脂肪細胞調(diào)節(jié)蛋白酶的表達，以依賴IL-6和干擾素-γ的方式促進微血管生成[18]。因此，肥大細胞與脂肪組織血管生成以及脂肪組織擴張有關(guān)，進而影響脂肪組織炎性反應與IR。

3 中性粒細胞

中性粒細胞是急性炎性反應中第一個到達炎性部位的白細胞亞種群，能夠產(chǎn)生大量的細胞因子和趨化因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-8、趨化因子配體3，誘導募集和激活第二波的免疫細胞，尤其是巨噬細胞、樹突狀細胞(DCs)和淋巴細胞。中性粒細胞在肥胖中的作用目前研究較少。但是有報道指出，肥胖者的中性粒細胞衍生蛋白明顯增高，如髓過氧物酶和鈣網(wǎng)蛋白，以及中性粒細胞活性標記物CD66b[21]。小鼠高脂飲食3 d后，脂肪組織中性粒細胞數(shù)量增加20倍之多。但中性粒細胞的浸潤是短暫的，高脂喂養(yǎng)7 d后，脂肪組織中就檢測不到中性粒細胞。故而，認為中性粒細胞參與調(diào)節(jié)肥胖脂肪組織的早期炎性反應。與其浸潤總數(shù)相一致的是，脂肪組織中中性粒細胞特異性彈性蛋白酶的活性也有所升高，基因敲除或藥物抑制后，脂肪組織炎性反應也被抑制(主要是M1型ATM數(shù)量減少)，肥胖相關(guān)的IR也有所改善。中性粒細胞彈性蛋白能使胰島素受體低物1降解，減少脂肪細胞中胰島素介導的蛋白激酶B磷酸化，激活Toll樣受體4通路，從而促進脂肪組織炎性反應。在腹膜巨噬細胞中，彈性蛋白酶可以通過Toll樣受體-4依賴的方式增加促炎性反應基因的表達。缺乏彈性蛋白的WAT顯示促炎標志物表達下降，抗炎標志物表達增加，且M1型ATM數(shù)量減少[22]。因此，中性粒細胞蛋白酶有雙重作用機制，包括干預胰島素信號，激活Toll樣受體-4依賴性的脂肪組織炎性反應，解釋了其在促進IR方面的作用。但是這些結(jié)果都有待于在人體中的確認及進一步研究。

4 DCs

DCs是髓系起源的專職抗原提呈白細胞，在固有免疫和適應性免疫中均起作用，參與巨噬細胞在炎性反應部位的積聚及活化。DCs可能是目前脂肪組織免疫細胞中研究最少的，部分是由于其在適應性免疫中扮演核心角色的原因，而脂肪組織炎性反應主要是固有免疫反應。DCs在脂肪組織中的識別是復雜的，CD11c是其主要抗原。肥胖及2型糖尿病患者血液循環(huán)中骨髓來源的DCs數(shù)量增加，此外，肥胖小鼠模型，如DIO、ob/ob和db/db小鼠脂肪組織中，DCs表達的F4/80-/-CD11c+數(shù)量增加。F4/80-/-CD11c+是小鼠巨噬細胞M1族群的標記物，并能誘導Th17的分化。體外試驗中，肥胖受試者的DCs能夠誘導Th17的分化，而對調(diào)節(jié)性T細胞的分化十分重要的CD103C DCs的數(shù)量減少。抗炎的Treg和促炎Th17之間的平衡打破，導致Th1轉(zhuǎn)變表型和ATM的M1型極化。DCs缺乏的小鼠能夠免于肥胖、肝脂肪變性和IR的發(fā)生，均與脂肪組織中巨噬細胞的積聚減少有關(guān)[23]。研究表明，脂肪組織中的CD11c+CD1c+DCs的數(shù)量還與體重指數(shù)呈正相關(guān)[24]。鑒于DCs是各種淋巴細胞的調(diào)節(jié)器，需要進一步研究來探討DCs肥胖的脂肪組織炎性反應中的作用。

5 嗜酸性粒細胞

嗜酸性粒細胞是固有白細胞，在寄生蟲感染和過敏反應中發(fā)揮重要作用[25]。與中性粒細胞參與Th1反應不同，嗜酸性粒細胞是Th2免疫的重要介質(zhì)，可生產(chǎn)大量的Th2型細胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β)，這些細胞因子參與抗炎免疫反應、巨噬細胞M2型極化以及Th2分化。細胞因子IL-4和IL-13有助于WAT中巨噬細胞向M2型分化，并且IL-4 /信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子6信號軸可以減弱WAT的炎性反應，從而改善胰島素敏感性[26]。而嗜酸性粒細胞是脂肪組織IL-4和IL-13的主要來源。脂肪組織間嗜酸性粒細胞數(shù)量與M2型ATM呈正相關(guān)，M2型極化則依賴于嗜酸性粒細胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13。肥胖可減少脂肪組織嗜酸性粒細胞數(shù)量，進而使胰島素敏感性下降[27]。骨髓嗜酸性粒細胞的生產(chǎn)及其向WAT的募集很大程度上依賴于IL-5。IL-5過表達引起嗜酸性粒細胞增加或是寄生蟲感染引起的嗜酸性粒細胞增加都可以改善肥胖相關(guān)的IR[28]。由于所有研究中的小鼠模型都存在體重減少，所以目前還不清楚嗜酸性粒細胞介導調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的IR和脂肪組織炎性反應是由嗜酸性粒細胞直接影響，還是由于其引起的體重和肥胖變化的繼發(fā)效應。

6 自然殺傷T細胞(NKT細胞)

NKT細胞屬于固有類淋巴細胞，是一類天然存在，能夠表達自然殺傷細胞表面分子的T細胞亞群。根據(jù)T細胞受體的不同，NKT細胞可分為兩種：Ⅰ型或不變的NKT細胞(iNKT細胞)和Ⅱ型或變體NKT細胞。iNKT細胞表達不變的T細胞受體，與適應性T細胞不同，iNKT細胞識別的是CD1d 抗原遞呈的脂質(zhì)。目前研究最多的脂類抗原是a-GC[29]。CD1d遞呈的a-GC一旦激活iNKT細胞，能使其迅速分泌許多不同的細胞因子包括促炎的TNF-α和干擾素-γ以及抗炎的IL-4和IL-13，參與Th1、Th2反應，有很大的潛在免疫作用[30]。在瘦的個體中，脂肪組織中iNKT細胞數(shù)量比外周循環(huán)中多。在肥胖的條件下，脂肪組織、外周循環(huán)和肝臟中iNKT細胞數(shù)量減少[31]。高脂喂養(yǎng)的Jα18基因敲除和CD1d 基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，其IR加劇，體重、脂肪、脂肪組織炎性反應增加。向肥胖小鼠體內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移iNKT細胞，可以使體重下降，糖耐量改善，脂肪組織炎性反應減輕[32]。此外，脂肪iNKT細胞表達抗炎性反應細胞因子如IL-10，促進M2型ATM活化，抑制WAT炎性反應。iNKT細胞生產(chǎn)的IL-10，促進M2型ATM極化，而后者進一步產(chǎn)生IL-10，表明iNKT細胞可以直接和間接地增強脂肪細胞新陳代謝的能力[33]。然而，iNKT細胞在肥胖相關(guān)炎性反應和IR中的確切作用仍不清楚。對iNKT細胞敲除小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食后，小鼠脂肪組織炎性反應和IR方面產(chǎn)生了改善、無效和惡化等不同結(jié)果[11, 31]。

7 問題與展望

炎性反應在IR發(fā)展過程中的重要作用已得到廣泛認可，固有免疫細胞在肥胖及代謝綜合征中的作用也逐漸得到關(guān)注。但是固有免疫細胞間的交互作用對肥胖脂肪組織炎性反應的影響尚缺乏研究，而且目前研究主要局限于體外和動物模型，在人類中的相關(guān)研究較少，需進一步深入和擴展。此外，固有免疫與適應性免疫存在密切的相互作用關(guān)系，雖然已有對脂肪組織中T淋巴細胞和B淋巴細胞對胰島素敏感性影響的研究，但是對于脂肪組織內(nèi)兩類免疫反應的始動因素和相互關(guān)系并不十分清楚。逐步推進對各種固有免疫細胞與IR關(guān)系的研究，可為肥胖以及其相關(guān)疾病的防治提供新的研究思路，也可為新藥的研發(fā)提供新的方向。

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Innateimmunecellsinadiposetissueandinsulinresistance

XuChuanchong,ShangWenbin.

KeyLaboratoryforMetabolicDiseasesinChineseMedicine，F(xiàn)irstCollegeofClinicalMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

Correspondingauthor:ShangWenbin,Email:wbshang@njucm.edu.cn

Insulin resistance (IR) refers to the reduced sensitivity and reactivity of insulin in peripheral tissue，while obesity is a major cause of it. In recent years, researches have shown that there is a close relationship between adipose tissue inflammation and metabolic diseases, such as IR and type 2 diabetes. A variety of innate immune cells in adipose tissue involve in the inflammatory response through activation and release of inflammatory mediators，such as macrophage，mast cell，neutrophil，dendritic cell，eosinophil，natural killer T cell， thus inducing IR. Further clarification of the role of innate immune cells in adipose tissue inflammation and IR will provide a new direction for basic research and treatment of diabetes.

Insulin resistance; Innate immune cells;Adipose tissue; Inflammation

國家自然科學基金面上項目(81473391)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.11

210023 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，代謝病中醫(yī)研究重點實驗室

尚文斌，Email：wbshang@njucm.edu.cn

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81473391)

2015-10-15)