陳雙雙 王楚媛 孔令芳

·綜述·

鉻與2型糖尿病

陳雙雙 王楚媛 孔令芳

Cr3+是人類及動物必須的微量元素，是葡萄糖耐量因子的中心活性成分，與2型糖尿病有密切的聯(lián)系。研究表明，鉻缺乏可能是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一種危險因素。2型糖尿病患者的血鉻濃度明顯低于健康人，對糖尿病患者進(jìn)行鉻劑補充能夠改善胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的功能活性，進(jìn)而改善糖、脂代謝狀況。Cr3+化合物作為營養(yǎng)補充劑已廣泛用于2型糖尿病的臨床治療。

鉻；葡萄糖耐量因子；胰島素敏感性；2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)是以胰島β細(xì)胞功能障礙和(或)胰島素抵抗為特征的全身代謝性疾病。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢。三價鉻(Cr3+)是動物及人類必需的微量元素，是葡萄糖耐量因子(GTF)的中心活性成分，在碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝中具有重要功能。研究顯示，機(jī)體鉻缺乏可以引起胰島素抵抗和T2DM，對T2DM患者補鉻治療能夠改善胰島素敏感性和糖代謝狀況，降低T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。近年來，鉻的臨床有效性備受爭議，本文就鉻與T2DM的相關(guān)性作簡要敘述，評估鉻元素在糖尿病治療中的作用。

1 GTF的發(fā)現(xiàn)及制備

鉻是一種重要的礦物質(zhì)元素，自然界中主要以三價形式存在。1957年Schwarz和Mertz[1]首次在豬腎粉中發(fā)現(xiàn)一種能夠恢復(fù)大鼠糖耐量損傷的物質(zhì)——GTF，這是首次提出GTF的概念，并逐步證實Cr3+是GTF的中心活性成分。之后Mertz及同事證明，GTF是由Cr3+與煙酸、甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸形成的以Cr3+為中心與兩個煙酸的N端配位、氨基酸用來滿足其余的配位數(shù)所形成的八面體配合物。由于GTF的活性成分是Cr3+，而啤酒酵母中含鉻豐富，有學(xué)者通過紫外線和化學(xué)誘變啤酒酵母菌株來獲得GTF。1977年，Mertz詳細(xì)報道了Brewers酵母GTF分離方法。Cr3+雖然與多種氨基酸配合后形成GTF，但由于Cr3+很活躍的特點和氨基酸中存在著氨基和羧基兩個配位基團(tuán)以及Cr3+易發(fā)生羥化作用等因素，迄今還未見到有關(guān)GTF完整結(jié)構(gòu)的報道。而由于實驗室中GTF的提取與純化技術(shù)的限制，還無法根據(jù)已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行含鉻化合物的完全人工合成，相應(yīng)的刺激了以模擬GTF生物功效為目的的煙酸鉻、吡啶甲酸鉻、氨基酸類鉻等含鉻化合物的合成。從20世紀(jì)80年代開始，我國學(xué)者使用麥芽汁作為培養(yǎng)基，使Cr3+與甘氨酸等氨基酸及煙酸形成GTF絡(luò)合物，并開展了一系列新的研究。

2 T2DM的血鉻狀態(tài)

動物實驗證實，鉻缺乏導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖耐量降低、生長緩慢、壽命縮短、血清膽固醇水平升高及外周組織對胰島素的敏感性降低，進(jìn)而影響糖代謝。限制Wistar大鼠母體鉻的攝入，能引起母體空腹血糖、空腹胰島素以及穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)升高，而其后代則更易形成胰島素抵抗、糖耐量受損，其口服葡萄糖耐量試驗血糖曲線下面積有所升高[2]。人群研究也證實，機(jī)體鉻缺乏能夠引起胰島素抵抗和T2DM甚至心血管疾病，T2DM患者及糖尿病前期者普遍存在鉻缺乏，在健康人群和1型糖尿病兒童患者的血清中，也證實了存在負(fù)鉻平衡[3-4]。Forte等[5]用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀分別測定了1型糖尿病、T2DM和健康人的血漿金屬濃度，結(jié)果表明，1型糖尿病和T2DM患者的血鉻濃度分別是0.68、0.71 μg/L，明顯低于健康對照組(0.78 μg/L，P<0.05)。

有學(xué)者提出，鉻缺乏可能是T2DM發(fā)生、發(fā)展的危險因素，而T2DM的進(jìn)展又加速了血鉻的丟失，對T2DM患者適當(dāng)劑量補鉻治療可以改善T2DM的低鉻狀態(tài)，改善糖代謝，延緩糖尿病的進(jìn)一步發(fā)展。盡管目前暫無臨床最佳鉻補充劑量的報道，但研究已經(jīng)證實，常規(guī)劑量的鉻劑補充不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險[6]。

3 Cr3+與T2DM及相關(guān)并發(fā)癥

對Zucker糖尿病肥胖大鼠進(jìn)行Cr3+的補充治療顯示，鉻劑補充可以改善胰島素抵抗，對改善T2DM的癥狀有益[7]。另一項對糖尿病大鼠進(jìn)行天麥消渴丸補充治療的實驗也證實，Cr3+有機(jī)復(fù)合物吡啶甲酸鉻的補充能提高胰島素敏感性，降低空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR[8]。研究顯示，機(jī)體嚴(yán)重的高血糖狀態(tài)能引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能上的異常，引起糖尿病腎病，對db/db大鼠進(jìn)行大劑量吡啶甲酸鉻補充后，在改善血糖的同時，還能大量減少白蛋白尿量，雖然標(biāo)記鉻存在腎臟積累，但是短期鉻劑使用不會引起腎臟進(jìn)一步病理學(xué)改變和DNA損傷[9]。組氨酸鉻的補充也降低了Wistar小鼠腎臟丙二醛、異前列腺素、血尿素氮和肌酐的水平，同時T2DM所致的腎臟危險因素和腎臟損傷的作用大大降低，還能抑制雄性Long-Evans大鼠視網(wǎng)膜組織損傷[10-11]。

最初關(guān)于鉻與T2DM相關(guān)性的臨床病例報告顯示，長期依賴腸外營養(yǎng)的患者出現(xiàn)體重減輕、高血糖等糖尿病癥狀，檢測血鉻濃度低于正常范圍，給予額外鉻劑補充后，患者糖尿病癥狀發(fā)生逆轉(zhuǎn)，胰島功能明顯改善。近年來，學(xué)者們對吡啶甲酸鉻、氯化鉻、啤酒酵母鉻、富鉻酵母等Cr3+有機(jī)化合物分別進(jìn)行了臨床試驗，一致認(rèn)為口服或者靜脈注射鉻劑可以降低T2DM患者胰島素治療的需要量，對新發(fā)T2DM患者的血糖、血脂、糖化血紅蛋白和脂質(zhì)過氧化均有積極作用，尤其能改善使用胰島素治療的T2DM患者的糖代謝[12]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局也已經(jīng)批準(zhǔn)了一項含鉻中藥用于T2DM的臨床治療。因為一系列條件的限制，關(guān)于鉻劑對T2DM并發(fā)癥如糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究尚未見文獻(xiàn)報道。

然而，有學(xué)者認(rèn)為，鉻劑補充似乎并不能改善高風(fēng)險T2DM患者的胰島素抵抗或者糖代謝異常狀況。與安慰劑相比，補充煙酸鉻后空腹血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇并沒有顯著差異[13]。而富鉻酵母對T2DM患者只有很弱的降低血糖作用，但不影響體重、血生化指標(biāo)和微量元素的水平[14]。Bailey[15]薈萃分析Cr3+補充劑對T2DM的作用，認(rèn)為Cr3+補充劑對于沒有明確鉻缺乏的糖尿病患者沒有明顯作用，而T2DM患者血鉻缺乏卻沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。一些薈萃分析也明確表明，鉻對降低空腹血糖只有很弱的邊緣作用，對糖化血紅蛋白沒有影響，不是糖尿病治療的武器[16-17]。然而，因為不同鉻化合物生物利用度不同，試驗人群數(shù)量不足，試驗人群地域限制及試驗時間限制等原因，很可能出現(xiàn)臨床試驗結(jié)論不一致的現(xiàn)象。

4 Cr3+降糖作用機(jī)制

GTF對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠降血糖作用顯示：若糖尿病大鼠的血清胰島素水平僅為正常大鼠的四分之一時，糖尿病大鼠體內(nèi)少量胰島素與GTF協(xié)同作用不足以使血糖降至正常，還需給予一定量外援胰島素才能使血糖控制在正常水平，由此可見，Cr3+改善T2DM患者血糖代謝是以一定程度胰島功能為前提的。給高糖狀態(tài)下的大鼠胰島細(xì)胞添加不同濃度(1～40 μmol/L)的氯化鉻后，并未顯示鉻對細(xì)胞存活率、細(xì)胞凋亡、胰島素mRNA和高葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放的積極影響，鉻不能直接作用于胰島β細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素釋放[18]。對血鉻降低的T2DM患者補鉻后發(fā)現(xiàn)，在血糖及糖化血紅蛋白降低的同時，血胰島素及C肽水平也有不同程度的降低，提示鉻調(diào)節(jié)糖代謝的機(jī)制可能在于增強(qiáng)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)或改善胰島素受體的敏感性，而不是使胰島素的分泌或釋放增加。研究Cr3+對糖尿病大鼠降糖機(jī)制的實驗發(fā)現(xiàn)，Cr3+通過激活胰島素信號通路、抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶2的表達(dá)來調(diào)控血糖平衡[8]。還有學(xué)者認(rèn)為Cr3+是通過提高葡萄糖載體(葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4)基膜部分等離子體的調(diào)控功能，提高細(xì)胞能量傳感器的cAMP活化蛋白激酶的活性，從而積極影響骨骼肌細(xì)胞胰島素敏感性和葡萄糖轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)，或者通過增加胰島素與受體結(jié)合力、受體數(shù)量、受體的磷酸化等胰島素信號通路的一系列中間環(huán)節(jié)來協(xié)助胰島素發(fā)揮作用[19]。然而鉻改善胰島素抵抗的確切分子機(jī)制仍是研究的熱點問題，仍然需要進(jìn)一步研究證實。

5 分析與展望

目前臨床上Cr3+改善胰島素敏感性的試驗研究尚存在爭議，考慮原因如下：首先，臨床試驗隨訪期相對較短，鉻劑療效未能完全發(fā)揮。第二，糖尿病患者腸道通透性增加，可能存在Cr3+丟失過多，而臨床試驗補鉻量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。盡管常規(guī)劑量補鉻治療不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險，仍需要探究日常補鉻的安全劑量范圍以及臨床長期補鉻治療的安全性。第三，T2DM患者血鉻缺乏程度不能準(zhǔn)確評估，原子分光光度計法檢測血鉻濃度的敏感性、精確性有待考察，電感耦合等離子體質(zhì)譜儀檢測方法尚未得到廣泛推廣[20]。第四，鉻劑補充不可能對所有T2DM患者有效，其對高空腹血糖和高糖化血紅蛋白的胰島素抵抗T2DM患者的降血糖及改善胰島素敏感性的作用更明顯，臨床試驗中研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)尤其重要。

傳統(tǒng)胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物廣泛用于T2DM的治療，但隨著時間的延長和劑量的積累，可能會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)[21]。而Cr3+作為一種新的胰島素“增敏劑”，其臨床療效差異尚未見文獻(xiàn)報道。Cr3+對T2DM相關(guān)并發(fā)癥的臨床療效以及改善胰島素敏感性的確切分子機(jī)制也需要進(jìn)一步研究探討。

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Chromiumandtype2diabetes

ChenShuangshuang,WangChuyuan,KongLingfang.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,TheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Correspondingauthor:WangChuyuan,Email:chuyuan0215@163.com

Trivalent chromium, an essential trace element for human and animals, is an active component of glucose tolerance factor, which is closely related to type 2 diabetes. Studies indicated, trivalent chromium deficiency may be considered as a possible risk factor in the occurrence and development of type 2 diabetes. Serum chromium concentration in type 2 diabetic patients was lower than that in healthy population, and chromium supplements could improve insulin sensitivity, enhance the function of islet β cells, ultimately affect glucose and lipid metabolism in patients with diabetes. Trivalent chromium compound has been widely used in the clinical treatment of type 2 diabetes as a dietary supplement.

Chromium; Glucose tolerance factor; Insulin sensitivity; Type 2 diabetes mellitus

遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金資助項目(2014001013)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.13

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科

王楚媛，Email：chuyuan0215@163.com

FundprogramProject Supported by the Scientific Research Foundation of Liaoning Province(2014001013)

2015-07-22)