夏　平　楊　浩

241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科

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心力衰竭合并心房顫動(dòng)：從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床實(shí)踐

夏平楊浩

241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】心力衰竭和心房顫動(dòng)常因共同的危險(xiǎn)因素和病理生理機(jī)制而共存，預(yù)后不佳。該文主要介紹心力衰竭合并心房顫動(dòng)的病理生理機(jī)制、預(yù)后以及治療策略。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；心房顫動(dòng)；成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子-23；心外膜脂肪

心力衰竭(心衰)是心血管疾病終末期表現(xiàn)和最主要的死因。我國(guó)成人心衰患病率約為0.9%，發(fā)達(dá)國(guó)家心衰患病率為1%～2%。心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一。我國(guó)房顫總患病率約為0.77%。這兩種疾病有共同的危險(xiǎn)因素(年齡、高血壓、糖尿病、瓣膜病和缺血性心臟病)和病理生理機(jī)制，常合并存在；同時(shí)兩者通過(guò)神經(jīng)激素、電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)等改變，使疾病發(fā)展陷入惡性循環(huán)，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1]。有研究結(jié)果顯示，在30 000例心衰患者中，合并房顫的患者病死率增加了33%；房顫增加心衰患者的住院率、住院時(shí)間和死亡率[2]。

1病理生理學(xué)機(jī)制

1.1血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

心衰可引起左心室充盈壓(LVFP)增加，使左心房壓力升高。同時(shí)，心衰可引起左室擴(kuò)大，導(dǎo)致二尖瓣功能性反流，進(jìn)一步增加左房壓力，導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化、心房擴(kuò)大，上述改變均可促進(jìn)房顫的發(fā)生[3]。房顫會(huì)影響心臟泵血或心輸出量。隨著靜息心率增加，會(huì)導(dǎo)致左室充盈時(shí)間縮短、舒張功能障礙和有效心室收縮減少[4]。同樣,持續(xù)快速的心率會(huì)減少心肌收縮性，降低心室收縮功能。

1.2神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)機(jī)制

心室重構(gòu)與神經(jīng)激素過(guò)度激活有關(guān)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度激活，誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、兩面神激酶(JAK)/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)等下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)激活血小板源性生長(zhǎng)因子-A(PDGF-A)通路，這些均加重心肌纖維化、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[5-7]。此外，小鳥(niǎo)苷三磷酸酶結(jié)合蛋白(Rac1)和轉(zhuǎn)錄因子核因子(NF-κB)在房顫心房組織中明顯增加；Rac1本身可激活NF-κB和STAT；AngⅡ可激活以上所有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-絲裂原活化蛋白激酶(ERK-MAPK)級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，促進(jìn)心房肥大、纖維化、細(xì)胞凋亡以及心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)；AT1R受體也可激活蛋白激酶C，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1、4、5和三磷酸肌醇(IP3)增加，可使肌漿網(wǎng)釋放鈣離子(Ca2+)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，加重心房纖維化和電重構(gòu)[9]。在心衰和房顫等病理情況下，持續(xù)激動(dòng)β1腎上腺能受體，能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡和病理性心臟重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，β1腎上腺能受體的基因多態(tài)性與心衰、房顫和心肌缺血有關(guān)，如389精氨酸基因型與房顫和心衰相關(guān)，49位等位基因與心肌缺血相關(guān)[10]。

1.3細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)機(jī)制

在細(xì)胞間質(zhì)，成纖維細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)影響心室大小、彈性以及結(jié)構(gòu)。如果房顫持續(xù)發(fā)生，會(huì)引起心房肌細(xì)胞擴(kuò)大、肌節(jié)失調(diào)、糖原沉積和縫隙連接等心肌重構(gòu)[11]。心衰會(huì)引起心房擴(kuò)大、瓣膜反流，從而進(jìn)一步加重心房擴(kuò)大，使房顫持續(xù)發(fā)生；同時(shí)，心衰為心房反流和異位電活動(dòng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)一步促進(jìn)心律失常的發(fā)生[12]。房顫能引起心房肌細(xì)胞鈣超載和L型Ca2+電流基因表達(dá)下調(diào)。為應(yīng)對(duì)鈣超載，心房不應(yīng)期縮短，使心房處于快速激動(dòng)狀態(tài)，從而促進(jìn)心房反流和心房肌電重構(gòu)，使房顫更易持續(xù)[13]。細(xì)胞內(nèi)的肌漿網(wǎng)肌膜上Ca2+ATP酶 (SERCA2a)在心肌舒張期將Ca2+從細(xì)胞漿回收至肌漿網(wǎng)鈣庫(kù)。心衰可引起SERCA2a減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+減少；房顫本身即能激活鈣通道，促進(jìn)鈣結(jié)合細(xì)胞肌絲，使去極化時(shí)間延長(zhǎng)并觸發(fā)電活動(dòng)[14]。舒張期肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放增加、去極化時(shí)間延長(zhǎng)、電活動(dòng)觸發(fā)均能誘發(fā)陣發(fā)性房顫的發(fā)生。受磷蛋白(PLB)的磷酸化可增加Ca2+攝取和肌漿網(wǎng)利阿諾定受體(RyR2)的通道調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏，增加房顫和心衰的發(fā)生[13]。這些研究為鈣依賴性電異?；顒?dòng)在陣發(fā)性房顫發(fā)生機(jī)制中的作用提供了重要證據(jù)。2成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子-23(FGF-23):影響房顫與心衰的重要因子

FGF-23是近年發(fā)現(xiàn)的參與維生素D和磷調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子，主要由骨細(xì)胞產(chǎn)生,它主要通過(guò)抑制1，25-(OH)2D 合成，促進(jìn)腎小管對(duì)磷的排泄，減少腸道對(duì)磷的吸收，降低血磷，維持磷酸鹽的內(nèi)穩(wěn)定。Gutierrez等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血中FGF-23水平升高與慢性腎病(CKD)緊密相關(guān)；高水平FGF-23會(huì)引起左心室擴(kuò)大、心衰、心肌梗死和心血管病死亡。FGF-23可引起心肌肥大、左室充盈壓升高、心臟舒張和收縮功能不全，誘發(fā)左心房擴(kuò)大和纖維化，為房顫的發(fā)生提供重要病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化的多民族研究和心血管健康研究資料顯示，血中FGF-23水平與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。其機(jī)制與多因素相關(guān)，機(jī)體高磷負(fù)荷無(wú)法排泄,導(dǎo)致高水平FGF-23，長(zhǎng)期高磷可引起血管鈣化和血管內(nèi)皮功能紊亂；血清FGF-23升高可下調(diào)1-α羥化酶表達(dá)，從而導(dǎo)致1，25-(OH)2D水平下降，腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。在多變量分析模型研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平每升高2倍，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加30%以上。高水平的FGF-23與房顫的發(fā)生率相關(guān)，也能部分解釋CKD、心衰和房顫之間的聯(lián)系。

3心房結(jié)構(gòu)及功能可作為血栓栓塞和心衰的評(píng)價(jià)指標(biāo)

ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)顯示，新型抗凝藥Xa抑制劑依度沙班在卒中與系統(tǒng)性栓塞方面均不劣于華法林，且出血和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；可根據(jù)(陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性)房顫的電活動(dòng)及卒中風(fēng)險(xiǎn)分層,CHADS2評(píng)分 (充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病和中風(fēng))可用于評(píng)估左心房大小和功能[16]。該研究證實(shí)，左房結(jié)構(gòu)和功能異常增加，導(dǎo)致心房異常電活動(dòng)增加，并且卒中風(fēng)險(xiǎn)CHADS2評(píng)分也會(huì)增加。然而，大多數(shù)房顫受試者已有左房擴(kuò)大，左房大小正常者也已有左房功能損傷。這些研究均表明，左房功能的評(píng)價(jià)應(yīng)作為房顫患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo)[17]。

4肥胖和心外膜脂肪增加心律失常發(fā)生

肥胖會(huì)增加心衰、房顫、心血管事件和病死率[18]。肥胖可引起心室擴(kuò)大和肥厚，從而增加房顫的發(fā)生。心外膜脂肪亦可增加房顫及室性心律失常的發(fā)病率，這主要是由于多余的脂肪細(xì)胞可致局部炎癥反應(yīng)，觸發(fā)神經(jīng)激素調(diào)節(jié)機(jī)制，引起心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)以及觸發(fā)活動(dòng)[19]。心衰患者的心外膜脂肪能延長(zhǎng)左房動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間、增加鈣內(nèi)流以及左房收縮，引起自律性增強(qiáng)和觸發(fā)活動(dòng)；可能由于心外膜脂肪并非均勻分布于心房壁上，心外膜脂肪延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致心房電位分散，從而促進(jìn)折返回路的維持[20]。心外膜脂肪異常與內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，可使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，轉(zhuǎn)為竇性心律的可能性降低；心外膜脂肪和左房、細(xì)胞間黏附因子1(sICAM-1)和血漿血管性假血友病因子(vWF)密切相關(guān)，心外膜脂肪可能通過(guò)旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)房顫患者的內(nèi)皮功能[21]。

與房顫患者不同，心衰患者的心外膜脂肪體積反而縮小，脂肪細(xì)胞數(shù)量較少，這可能與系統(tǒng)和局部代謝分解紊亂以及組織氧化損傷有關(guān)[22]。在心衰患者中，更小體積脂肪細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更低水平的炎癥因子和脂肪因子。脂肪含量較高的患者往往有良好的臨床預(yù)后和較低的病死率，即肥胖矛盾[23]。其確切的機(jī)制目前尚不清楚。

5心衰和房顫合理治療策略

房顫節(jié)律控制隨訪調(diào)查(AFFIRM)[24]和房顫-充血性心衰(AF-CHF)試驗(yàn)[25]表明，節(jié)律控制和心室率控制對(duì)心衰的發(fā)生率、住院率和總體死亡率的結(jié)果相似；而與節(jié)律控制相比，心室率控制組的病死率更低。RACE臨床試驗(yàn)研究顯示，節(jié)律控制會(huì)引起有效性不足、維持竇性心律困難和抗心律失常藥物不良反應(yīng)；對(duì)于無(wú)明顯癥狀的房顫患者，通常不需要接受抗心律失常藥物以維持竇性心律；對(duì)于已經(jīng)影響到血流動(dòng)力學(xué)和生活質(zhì)量的房顫患者，可采用合適的節(jié)律控制策略來(lái)緩解房顫引起的相關(guān)癥狀；如果患者能耐受房顫所致的相關(guān)癥狀，盡量選擇心室率控制,應(yīng)根據(jù)患者的房顫病因和發(fā)作特征選擇相應(yīng)的治療方案[26]。

房顫的主要危害是增加卒中和血栓栓塞危險(xiǎn)，抗凝治療非常重要。應(yīng)該根據(jù)卒中危險(xiǎn)分層CHADS2評(píng)分以及最新的CHADS2VASc評(píng)分(充血性心衰、高血壓、年齡、糖尿病和中風(fēng)、女性、血管疾病)來(lái)決定抗凝策略[27]。年齡≥75歲和既往有血栓栓塞事件得2分，其他項(xiàng)目均得1分。根據(jù)上述評(píng)分，心衰、高血壓和冠心病的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相同。然而，心衰(尤其當(dāng)左室射血分?jǐn)?shù)降低)比糖尿病或冠心病更能增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此這些評(píng)分可能會(huì)低估房顫合并心衰的血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

心衰合并房顫的患者無(wú)法從心臟再同步療法(CRT)中獲益，這可能與這些患者年齡較大、多處于晚期心衰、合并其他疾病有關(guān)；另一個(gè)可能的解釋是房顫所致的雙心室起搏紊亂失同步化。有癥狀的心衰(紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí))合并房顫患者經(jīng)藥物或房室結(jié)消融后,再行CRT,可接近100%心室起搏，患者能夠獲益[28]。

參考文獻(xiàn)

[1]陳鑫.心力衰竭與心房顫動(dòng)[J].國(guó)際心血管病雜志,2010,37(4)：216-218.

[2]Mamas MA, Caldwell JC, Chacko S, et al. A meta-analysis of the prognostic significance of atrial fibrillation in chronic heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2009,11(7): 676-683.

[3]肖興平,薛竟宜,李為民.心力衰竭合并心房顫動(dòng)與心房纖維化研究[J].國(guó)際心血管病雜志,2012,39(2):68-70.

[4]Cha YM, Redfield MM, Shen WK, et al. Atrial fibrillation and ventricular dysfunction: a vicious electromechanical cycle[J]. Circulation,2004,109(23): 2839-2843.

[5]Tsai CT, Lai LP, Kuo KT, et al. Angiotensin Ⅱ activates signal transducer and activators of transcription 3 via Rac1 in atrial myocytes and fibroblasts: implication for the therapeutic effect of statin in atrial structural remodeling[J]. Circulation. 2008. 117(3): 344-355.

[6]Rosenkranz S. TGF-beta1 and angiotensin networking in cardiac remodeling[J]. Cardiovasc Res,2004, 63(3): 423-432.

[7]Liao CH, Akazawa H, Tamagawa M, et al. Cardiac mast cells cause atrial fibrillation through PDGF-A-mediated fibrosis in pressure-overloaded mouse hearts[J]. J Clin Invest,2010,120(1): 242-253.

[8]Qu YC, Du YM, Wu SL, et al. Activated nuclear factor-kappaB and increased tumor necrosis factor-alpha in atrial tissue of atrial fibrillation[J]. Scand Cardiovasc J,2009,43(5): 292-297.

[9]Goette A, Lendeckel U, Klein HU. Signal transduction systems and atrial fibrillation[J]. Cardiovasc Res,2002,54(2): 247-258.

[10]宋 穎,胡耀豪,肖瑞平.β腎上腺素受體與心力衰竭[J].生命科學(xué),2015,27(3):249-261.

[11]van der Velden HM, Ausma J, Rook MB, et al. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in the goat[J]. Cardiovasc Res,2000,46(3): 476-486.

[12]Savelieva I, John CA. Atrial fibrillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment[J]. Europace,2004,5 Suppl 1: S5-S19.

[13]Voigt N, Heijman J, Wang Q, et al. Cellular and molecular mechanisms of atrial arrhythmogenesis in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J]. Circulation,2014,129(2): 145-156.

[14]Mathew JS, Sachs MC, Katz R, et al. Fibroblast growth factor-23 and incident atrial fibrillation: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and the Cardiovascular Health Study (CHS) [J]. Circulation,2014,130(4): 298-307.

[15]Gutierrez OM, Januzzi JL, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J]. Circulation,2009,119(19): 2545-2552.

[16]Gupta DK, Shah AM, Giugliano RP, et al. Left atrial structure and function in atrial fibrillation: ENGAGE AF-TIMI 48[J]. Eur Heart J,2014,35(22): 1457-1465.

[17]Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Stroke,2008,39(6): 1901-1910.

[18]Jenny-Avital ER. Obesity and the risk of heart failure[J]. N Engl J Med,2002,347(23): 1887-1889.

[19]Lin YK, Chen YJ, Chen SA. Potential atrial arrhythmogenicity of adipocytes: implications for the genesis of atrial fibrillation[J]. Med Hypotheses,2010,74(6): 1026-1029.

[20]Lin YK, Chen YC, Chang SL, et al. Heart failure epicardial fat increases atrial arrhythmogenesis[J]. Int J Cardiol,2013,167(5): 1979-1983.

[21]Girerd N, Scridon A, Bessiere F, et al. Periatrial epicardial fat is associated with markers of endothelial dysfunction in patients with atrial fibrillation[J]. PLoS One,2013,8(10): e77167.

[22]Khan RS, Kato TS, Chokshi A, et al. Adipose tissue inflammation and adiponectin resistance in patients with advanced heart failure: correction after ventricular assist device implantation[J]. Circ Heart Fail,2012,5(3): 340-348.

[23]Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss[J]. J Am Coll Cardiol,2009,53(21): 1925-1932.

[24]Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study[J]. Circulation,2004,109(12): 1509-1513.

[25]Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure[J]. N Engl J Med,2008,358(25): 2667-2677.

[26]Hagens VE, Ranchor AV, Van Sonderen E, et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study[J]. J Am Coll Cardiol,2004,43(2): 241-247.

[27]Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Eur Heart J,2010,31(19): 2369-2429.

[28]Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA) [J]. Europace,2013,15(8): 1070-1118.

(收稿：2015-07-30 修回：2015-11-27)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.007

通信作者：楊浩，Email:yijishanyanghao@163.com