曹琳 劉超

·綜述·

妊娠糖尿病診療的爭議與共識

曹琳 劉超

妊娠糖尿病(GDM)的發(fā)病率逐年升高，其與不良妊娠結(jié)局及母嬰長期并發(fā)癥密切相關(guān)。早期篩查與診斷至關(guān)重要。但目前GDM篩查時間、篩查方法及診斷標準尚未統(tǒng)一。從藥物的安全性考慮，以往認為胰島素是GDM治療的首選，且新型胰島素類似物因其更好的血糖控制和低血糖發(fā)生率低而受到推崇。但晚近的研究顯示，口服降糖藥(格列本脲和二甲雙胍)同樣安全有效，可作為GDM的一線用藥。

妊娠糖尿??；診斷；治療

妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或出現(xiàn)的糖尿病或糖耐量異常。隨著肥胖和高齡產(chǎn)婦的增多，全球范圍內(nèi)GDM的發(fā)病率也逐年增加。近年來，國際妊娠合并糖尿病研究學組(IADPSG)依照高血糖與妊娠不良結(jié)局關(guān)系(HAPO)的研究結(jié)果制定了新的診斷標準，使得GDM的患病率增高到15%～20%[1]。由于GDM對母親和子代都有危害，因此早期篩查與診斷至關(guān)重要。

1 GDM的篩查與診斷

1.1 篩查人群 目前，各權(quán)威機構(gòu)大多建議使用 2 h 75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)篩查具有下列高危因素的妊娠女性，即體重指數(shù)>30 kg/m2，有巨大兒(4.5 kg及以上)分娩史，既往GDM史，一級親屬患有糖尿病，糖尿病高危種族。中國婦女屬于糖尿病高危種族，均需接受GDM篩查。

1.2 篩查時間 對于GDM篩查的時間仍有爭議。傳統(tǒng)的篩查時間是在妊娠中期(24～28周)進行。但隨著高齡產(chǎn)婦和肥胖的增加，有些女性可能在妊娠前已經(jīng)存在糖尿病，若這部分人群直到妊娠中期才被篩查出來，則延誤了治療的最佳時機。因此，需要研究妊娠早期糖耐量異常的發(fā)病率以及早期診斷和治療對母體和子代預(yù)后的影響。對于具有GDM病史的孕婦需盡早進行 2 h 75 g OGTT，如果在妊娠早期篩查結(jié)果正常者，在24～28周進行第二次2 h 75 g OGTT，有其他GDM高危風險的孕婦應(yīng)常規(guī)在24周進行2 h 75 g OGTT。

1.3 篩查指標 不使用空腹血糖、隨機血糖、HbA1c、尿糖來評估發(fā)生GDM的風險。但是，如果出現(xiàn)一次以上尿糖2+或者2次以上尿糖+，應(yīng)當推薦進一步檢查排除GDM。此外，GDM患者在診斷之時需要監(jiān)測HbA1c以發(fā)現(xiàn)懷孕之前即存在的2型糖尿病。不過，在妊娠中期和末期不需要定期監(jiān)測HbA1c。

1.4 診斷標準 目前GDM尚無統(tǒng)一的診斷標準。美國婦產(chǎn)醫(yī)師學會(ACOG)主張推薦OGTT 1 h血糖檢測篩查GDM，如果1 h血糖>7.8 mmol/L，需要進行 3 h 100 g OGTT確定診斷。診斷切點為：空腹血糖≥5.3 mmol/L，1 h 血糖≥10 mmol/L，2 h 血糖≥8.6 mmol/L，3 h 血糖≥7.8 mmol/L，如果有兩項符合標準，GDM診斷成立。

1999年WHO推薦 2 h 75g OGTT，診斷切點為空腹血糖≥6.9 mmol/L，2 h 血糖≥7.8 mmol/L。

1991年澳大利亞GDM學會(ADIPS)也推薦 2 h 75 g OGTT，診斷標準為空腹血糖≥5.5 mmol/L，2 h 血糖≥8.0 mmol/L。

GDM研究組印度診斷標準同樣采用2 h 75 g OGTT，診斷標準為空腹血糖≥5.5 mmol/L，2 h血糖≥8.0 mmol/L。

美國國立衛(wèi)生研究院在2002年開始了HAPO研究，共納入25 505名妊娠女性，進行2 h 75 g OGTT，觀察母體和新生兒不良后果。公布后，IADPSG制訂了新的診斷標準。第一次產(chǎn)前檢查時篩查空腹血糖、HbA1c或者隨機血糖。如果空腹血糖在6.0～6.9 mmo/L即診斷GDM，如果滿足下列3項中任何一項即可診斷顯型糖尿病，空腹血糖≥7.0 mmol/L，HbA1c≥6.5%，隨機血糖≥11.1 mmol/L。對于之前沒有診斷GDM或顯型糖尿病的妊娠女性，在24～28周進行2 h 75 g OGTT，如果空腹血糖≥7.0 mmol/L則診斷為顯型糖尿病，如果空腹血糖≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h 血糖≥8.5 mmol/L，3項中任何一項達到標準便可確診GDM。

2013年ADIPS也采用IADPSG診斷標準，空腹、1 h和2 h的血糖水平(相應(yīng)的切點分別為≥5.1 mmol/L、≥10.0 mmol/L、≥8.5 mmol/L)，任意一項達到標準便可確診GDM。不同的是，ADIPS不推薦使用顯型糖尿病來形容妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的高血糖，不論糖耐量結(jié)果的高低，只要是妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的高血糖均診斷為GDM。

2013年WHO以及2015年美國糖尿病協(xié)會也同樣沿用IADPSG診斷標準，我國在2014年制定的中國妊娠合并糖尿病指南中也推薦采用此標準。采用新的IADPSG標準而非1999年WHO的標準可以使大于胎齡兒的發(fā)生率降低 0.32%(P<0.001)，先兆子癇發(fā)生率降低 0.12%(P=0.007)[2]。

值得注意的是，2015年，英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所(NICE)指南推薦新的診斷標準出現(xiàn)了全新的變化，此指南不建議使用1 h血糖作為診斷標準，而空腹和糖負荷后 2 h的血糖標準也與其他指南有差異，即空腹血糖≥5.6 mmol/L，或2 h血糖≥7.8 mmol/L被界定為GDM[3]。

2 GDM的治療與控制目標

對于輕型的GDM患者是否需要治療尚存爭議，但是多數(shù)研究仍然支持治療，認為可以預(yù)防巨大兒的發(fā)生率以及圍產(chǎn)期死亡[4]。迄今為止，對于GDM的治療方案尚存在爭議。因考慮藥物的安全性，胰島素治療仍然是GDM患者的首選，但最近的研究顯示，超短效胰島素類似物(賴脯胰島素、門冬胰島素)及口服降糖藥物，主要是格列本脲及二甲雙胍，同樣具有安全、有效的特點。

2.1 胰島素 門冬胰島素是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，可以用于妊娠期的人胰島素類似物。一項多國家(18個)、多中心(63個)、開放、隨機、平行對照研究，比較322例1型糖尿病孕婦使用門冬胰島素與人胰島素的療效和安全性。亞組分析妊娠結(jié)局顯示，門冬胰島素組成功分娩百分率比人胰島素組更高(87.3%vs. 79.4%)，夭折、先天畸形的發(fā)生率比人胰島素組更低(分別為8.9%vs. 12.1%，4.3%vs. 6.6%)。亞組分析足月產(chǎn)患者比例顯示，門冬胰島素組更高(72.8%vs. 60.9%，P=0.028)[5-6]。

另外，妊娠期使用長效胰島素者低血糖發(fā)生率更低，美國食品藥品監(jiān)督管理局把地特胰島素列為妊娠B級。一項在17個國家79家研究中心進行的開放、隨機、平行對照研究，入選310例1型糖尿病妊娠患者，隨機分成門冬胰島素+地特胰島素組(n=152)和門冬胰島素+中效胰島素組(n=158)治療，比較兩組患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，門冬胰島素+地特胰島素組患者孕24周和36周的空腹血糖顯著低于門冬胰島素+中效胰島素組，且大于胎齡兒、早產(chǎn)兒等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率降低[7]。

雖然甘精胰島素和地特胰島素作用相似，但是仍未獲批在妊娠時使用，以后需要更多的臨床試驗評估其安全性。但是，如果原先使用甘精胰島素，且血糖控制良好，妊娠期可以繼續(xù)使用。

預(yù)混胰島素是臨床較常應(yīng)用的藥物，可以更好地覆蓋餐后血糖以及減少兩餐之間低血糖的發(fā)作。門冬胰島素30(2次/d注射)可以更好的控制血糖，是妊娠婦女的治療選擇之一[8]。

妊娠期胰島素初始使用應(yīng)從小劑量開始，0.3～0.8 U/d，胰島素總量分配到3餐前使用，早餐前最多，中餐前最少，晚餐前居中，每次調(diào)整后觀察2～3 d判斷療效，每次增減 2～4 U或不超過每天用量的 20%，直至血糖控制達標。

如果多次胰島素注射仍不達標，患者可以考慮使用持續(xù)皮下胰島素泵。其可模擬生理胰島素分泌，降低胰島素吸收的變異性，減少低血糖發(fā)生率，更好地控制黃昏現(xiàn)象。妊娠期間動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)和胰島素泵聯(lián)合使用可構(gòu)成一個人工胰島，達到更好的控制血糖的目的[9]。

2.2 口服降糖藥 GDM傳統(tǒng)治療方案是飲食控制不達標立即啟動胰島素治療。但胰島素治療有其缺點，如價格高、使用和儲存不方便，尤其在發(fā)展中國家很難推廣使用。傳統(tǒng)觀點認為，由于口服降糖藥可能通過胎盤導致胎兒低血糖及存在致畸的風險，故禁用于孕期婦女。然而，隨著對口服降糖藥的深入研究，有研究者向這一觀念提出了挑戰(zhàn)，認為口服降糖藥物可有效控制妊娠期血糖而不增加母親、胎兒的不良預(yù)后。因此，口服降糖藥的地位逐漸提升，且降糖療效同胰島素相當，依從性好，ACOG和NICE指南達成共識，認為胰島素和口服降糖藥均可作為一線用藥[10-11]。

2.2.1 二甲雙胍 雖然二甲雙胍在胎兒血循環(huán)中的濃度能達到母體血藥濃度的40%～50%，但只有很少的一部分進入胎盤內(nèi)(<20%)。另外，二甲雙胍不會改變胎盤葡萄糖的攝入及轉(zhuǎn)運。這些都表明二甲雙胍不會影響胎盤的功能。MIG(metformin in gestational diabetes)試驗顯示，接受二甲雙胍治療的患者與胰島素治療組相比，體重增加少。并且，產(chǎn)后隨訪時與入組時比較，二甲雙胍組和胰島素組相比體重下降更多。此外，二甲雙胍組新生兒低血糖發(fā)生率更低。且圍產(chǎn)期并發(fā)癥相似，由于更加方便，患者更傾向于使用二甲雙胍[12]。Su和Wang[13]研究結(jié)果顯示，與胰島素治療相比，二甲雙胍治療并不增加母體和新生兒不良結(jié)局，而且，母體體重增加少，新生兒低血糖發(fā)生率低。Marques等[14]進行的一項回顧性研究比較了胰島素治療組和二甲雙胍治療組不良圍生期結(jié)局(流產(chǎn)率、先兆子癇、巨大兒、早產(chǎn)、小于胎齡兒、大于胎齡兒、圍產(chǎn)期死亡、剖宮產(chǎn)、新生兒重癥監(jiān)護病房入住率、先天畸形和新生兒損傷)，發(fā)現(xiàn)兩組均無統(tǒng)計學差異。另有研究顯示，在餐后血糖控制方面，胰島素和口服降糖藥沒有統(tǒng)計學差異，可同列為一線用藥。

二甲雙胍在妊娠糖尿病中的應(yīng)用—后代隨訪研究(Metformin in Gestational Diabetes: The Offspring Follow-Up ，MIG-TOFU)隨訪了GDM患者子代2年，結(jié)果顯示，接受二甲雙胍組的子代與接受胰島素組的子代相比，內(nèi)臟脂肪較少，皮下脂肪較多，使得胰島素敏感性增加[15]。

2.2.2 格列本脲 格列本脲是目前研究最為成熟的治療GDM的口服降糖藥。該藥胎盤透過率低，因而可安全地應(yīng)用于GDM患者。有研究提示，如二甲雙胍一樣，格列本脲在降糖方面和胰島素具有同等療效[16-17]。但在母體體重控制方面，二甲雙胍優(yōu)于格列本脲。少數(shù)研究顯示，使用格列本脲組發(fā)生巨大兒和新生兒低血糖的事件多于二甲雙胍組[18]。但一項薈萃分析顯示，與胰島素相比，使用格列本脲和二甲雙胍沒有增加母體或新生兒的不良結(jié)局[19]。

2.3 治療方案的選擇[3]如果診斷GDM時空腹血糖<7 mmol/L，推薦飲食和運動控制。如果1～2周血糖仍不達標，先啟動二甲雙胍治療；如果二甲雙胍是禁忌或者不能耐受，則可以選擇胰島素治療。但是，如果診斷時空腹血糖≥7 mmol/L，則立即啟動胰島素治療；如果診斷時空腹血糖在6.0～6.9 mmol/L，但出現(xiàn)巨大兒或者羊水過多等并發(fā)癥者，也要立即啟動胰島素治療。對于不能耐受二甲雙胍或者單用二甲雙胍血糖不達標但拒絕使用胰島素的患者，也可選用格列本脲。

2.4 血糖控制目標 GDM第五次國際工作會議推薦的血糖控制目標為毛細血管指血：空腹血糖≤5.3 mmol/L，1 h餐后血糖≤7.8 mmol/L，2 h餐后血糖≤6.7 mmol/L。NICE推薦空腹血糖≤5.3 mmol/L，1 h餐后血糖≤7.8 mmol/L，2 h餐后血糖≤6.4 mmol/L。MIG試驗結(jié)果顯示：空腹血糖≤4.9 mmol/L組優(yōu)于空腹血糖≤5.3 mmol/L組和4.9 mmol/L≤空腹血糖≤5.3 mmol/L組，餐后血糖≤6.4 mmol/L甚至≤5.9 mmol/L組獲益更多[20]。Hernandez等[21]研究指出，非GDM婦女平均空腹血糖在4.5 mmol/L，1 h血糖6.8 mmo/L，2 h 血糖6.1 mmol/L。上述這兩項研究提示，GDM指血血糖控制目標應(yīng)該比現(xiàn)有指南更嚴格。需注意的是，無論是接受胰島素或者格列本脲治療的患者都需要保持指血血糖在4 mmol/L以上。

2.5 妊娠期監(jiān)測指標[3]1型糖尿病孕婦需要常規(guī)測定尿酮體，并攜帶酮體檢測儀。2型糖尿病或者GDM孕婦如果血糖很高或者不舒服時也要進行檢測，以排除糖尿病酮癥。之前診斷為糖尿病的孕婦在第一次產(chǎn)檢以及28周時要進行視網(wǎng)膜檢查，如果第一次產(chǎn)檢有問題，則在 16～20周加做一次評估。嚴重視網(wǎng)膜病變是陰道分娩的禁忌證，有增殖期視網(wǎng)膜病變的患者要在產(chǎn)后半年內(nèi)進行眼科隨訪。第一次產(chǎn)檢還要進行腎臟評估，如果血肌酐在 120 μmol/L以上，或尿微量白蛋白/肌酐>30 mg/g，或 24 h尿蛋白在 2 g，需要推薦給腎病科醫(yī)生。如果出現(xiàn)大量蛋白尿(5 g/d)，需要采取預(yù)防血栓形成的措施。

2.6 GDM分娩時間、方式及血糖控制目標 分娩時機及分娩方式目前仍有爭議。2004年美國糖尿病協(xié)會指南推薦沒有特殊情況下38周分娩。ACOG認為在良好的飲食或藥物控制下不需要在40周之前分娩。2015年NICE指南推薦GDM患者最遲要在 40+6周之前分娩。糖尿病不是剖宮產(chǎn)的適應(yīng)證，而且，之前剖宮產(chǎn)的糖尿病患者再次妊娠仍可選擇陰道分娩，但是需要向彩超提示巨大兒的GDM患者解釋陰道分娩、引產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的利弊。如果采用全麻，從麻醉開始到結(jié)束每30 min需要監(jiān)測1次血糖。分娩過程中每小時需要監(jiān)測1次指血，維持在4～7 mmol/L之間。如果指血不能維持在4～7 mmol/L以及1型糖尿病患者，一旦分娩啟動即可使用靜脈葡萄糖加胰島素輸注。

3 小結(jié)

GDM并非真正意義上的糖尿病，其與1型糖尿病、2型糖尿病等有著本質(zhì)的區(qū)別，它可能只是一種糖耐量異常，也可能是其他類型的糖尿病在妊娠期間的暫時顯現(xiàn)。所以，GDM應(yīng)在產(chǎn)后6周以上給予復(fù)查，重新按照非妊娠的常規(guī)診斷標準確認其歸屬。更敏感的GDM診斷指標有助于糖尿病的早期診斷，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生。治療上超短效胰島素類似物已被建議在妊娠期使用，口服降糖藥物在孕期使用的安全性和有效性得到了更多的證明。但是，關(guān)于GDM的篩查方案、診斷標準以及控制目標，各權(quán)威指南尚存爭議，需要更多的循證依據(jù)方可達成共識。

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Controversyandconcensusonthediagnosisandtreatmentofgestationaldiabetesmellitus

CaoLin,LiuChao.

EndocrineandDiabetesCenter,AffiliatedHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028,China

LiuChao,Email:liuchao@nfmcn.com

The incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) is increasing. This disorder is associated with adverse pregnancy outcomes and has long-term implications for both mother and child. Early screening and diagnosis are very crucial. However, there is no agreement regarding to the screening time, method and the diagnostic criteria for GDM. From the aspect of safety, insulin therapy is previously considered as the first choice of pharmacotherapy for GDM. Newly insulin analogs are preferred due to better glycemic control and lower risks of hypoglycemia. Recent studies have shown that oral anti-diabetic agents such as glyburide and metformin are safe and can be used as first-line therapy for patients with GDM.

Gestational diabetes mellitus; Diagnosis; Treatment

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.008

210028 南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，江蘇省中醫(yī)藥研究所

劉超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-06-27)