周楠 李曉南

基礎(chǔ)研究

·綜述·

乙酰輔酶A羧化酶在內(nèi)分泌代謝性疾病中的作用

周楠 李曉南

乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是脂肪酸合成的限速酶，ACC可以催化乙酰輔酶A生成丙二酰輔酶A，而后者作為長(zhǎng)鏈脂肪酸合成的前體，既為脂肪酸合成提供供體，又可變構(gòu)抑制脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線(xiàn)粒體氧化，因此ACC在脂肪酸合成和代謝中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因其特殊的生物學(xué)功能，ACC在肥胖、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、高尿酸血癥等內(nèi)分泌代謝性疾病中的作用日趨重要，可成為多種代謝性疾病潛在的治療靶點(diǎn)。

乙酰輔酶A羧化酶；脂肪酸合成；內(nèi)分泌代謝性疾病

乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是脂肪酸合成的限速酶，主要分布于肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。它以生物素為輔酶，催化乙酰輔酶A生成丙二酰輔酶A，為脂肪酸的合成提供底物。ACC的活性受多種因子調(diào)節(jié)，其中AMP活化蛋白激酶(AMPK)可通過(guò)促進(jìn)ACC磷酸化抑制其作用；相反，蛋白磷酸化酶2則使ACC去磷酸化激活A(yù)CC。此外，胰島素、胰高血糖素、甲狀腺激素等也對(duì)ACC有一定的調(diào)控作用。起初，學(xué)者對(duì)ACC的認(rèn)識(shí)主要局限在脂肪酸合成，近年來(lái)研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ACC廣泛參與肥胖、糖尿病、高尿酸血癥等內(nèi)分泌代謝性疾病，因此ACC有望成為多種代謝性疾病潛在的作用靶點(diǎn)。本文從組織來(lái)源、生物學(xué)特征、抑制劑及其與內(nèi)分泌代謝性疾病的關(guān)系等方面介紹ACC，并探討其臨床應(yīng)用前景。

1 ACC的組織分布

ACC主要存在于細(xì)菌、動(dòng)物及高等植物的胞質(zhì)中。ACC是一個(gè)多亞基酶，分為單體和多聚體，其中多聚體的催化活性比單體高10～20倍。目前有兩種形式的ACC(ACC1和ACC2)，分別由ACACA基因和ACACB基因編碼；ACC2在非催化區(qū)域的N端比ACC1多一段序列，該區(qū)域的作用是負(fù)責(zé)將ACC2定位在線(xiàn)粒體外膜上，而ACC1存在于胞漿中。ACC在胞漿中催化乙酰輔酶A形成丙二酰輔酶A，為脂肪酸的合成提供底物。生理?xiàng)l件下，胞漿中合成的游離脂肪酸通過(guò)線(xiàn)粒體膜上的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)1運(yùn)送至線(xiàn)粒體內(nèi)進(jìn)行氧化供能。而胞漿中的丙二酰輔酶A變構(gòu)抑制CPT1，使其活性處于較低水平，從而限制脂肪酸氧化。ACC1主要分布于脂肪、肝臟及乳腺組織中，為脂肪酸合成提供原料；ACC2則主要存在于心臟、肌肉中，通過(guò)調(diào)節(jié)CPT1發(fā)揮生物學(xué)功能。

2 ACC的生物學(xué)功能

在正常人體的肝臟中，ACC的表達(dá)自出生到成年，維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平，精細(xì)地調(diào)控體內(nèi)脂肪酸代謝。但在出生前后，ACC的表達(dá)易受多種因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期肥胖可以導(dǎo)致胎兒體內(nèi)ACC的含量增加并進(jìn)一步增加胎兒肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[1]。Ji等[2]研究證實(shí)，哺乳期過(guò)度喂養(yǎng)及斷乳后高脂飲食對(duì)ACC影響是不同的：哺乳期過(guò)度喂養(yǎng)可明顯增加肝臟ACC mRNA表達(dá)和酶活性，并持續(xù)至成年；斷乳后高脂飲食進(jìn)一步增強(qiáng)了酶活性。而哺乳期正常喂養(yǎng)的大鼠，可有效抵抗高脂誘導(dǎo)下ACC表達(dá)的增加。由此可見(jiàn)哺乳期是肝臟ACC程序化發(fā)展的關(guān)鍵期。ACC受多種蛋白、細(xì)胞因子、內(nèi)分泌激素及受體調(diào)控。其中AMPK是調(diào)節(jié)ACC活性的主要物質(zhì)，可促使ACC磷酸化抑制其活性；而蛋白磷酸化酶2可使ACC去磷酸化，從而增強(qiáng)ACC的作用[3]。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激或能量消耗增加時(shí)，可立即激活A(yù)MPK途徑，使其下游ACC失活，丙二酰輔酶A水平迅速下降，進(jìn)一步解除對(duì)CPT1的抑制作用，促進(jìn)脂肪酸氧化供能，為機(jī)體提供更多的ATP。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)是脂代謝相關(guān)酶的關(guān)鍵性調(diào)控因子，其表達(dá)增加可以上調(diào)ACC的水平，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的合成。另外胰島素、胰高血糖素、甲狀腺激素、瘦素等也參與調(diào)控ACC活性[4]。甲狀腺激素可以抑制脂肪酸去飽和，負(fù)反饋下調(diào)ACC的表達(dá)，抑制脂質(zhì)堆積[5]。瘦素對(duì)ACC表達(dá)的抑制作用，與抑制ACC上游調(diào)控因子SREBP-1c的表達(dá)有關(guān)。另有研究證實(shí)，ACC可高表達(dá)于下丘腦弓狀核等區(qū)域，并與促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y神經(jīng)元共表達(dá)。腦中高水平的丙二酰輔酶A可以通過(guò)下調(diào)神經(jīng)肽Y的表達(dá)，導(dǎo)致大鼠攝食量降低。綜上可見(jiàn)ACC在維持脂肪酸代謝、攝食以及能量消耗平衡方面均發(fā)揮重要作用。

3 ACC與內(nèi)分泌代謝性疾病

3.1 ACC與肥胖 肥胖是能量代謝失衡導(dǎo)致機(jī)體脂肪堆積的一種營(yíng)養(yǎng)性疾病。ACC不僅在肝臟脂肪合成中起重要作用，同時(shí)參與骨骼肌、心肌的氧化分解過(guò)程，對(duì)糖代謝也有一定的調(diào)節(jié)作用。ACC可促使過(guò)多的碳水化合物向脂肪轉(zhuǎn)化，尤其當(dāng)機(jī)體攝入過(guò)多的脂肪和碳水化合物時(shí)，ACC的作用更為突出。研究表明，抑制ACC活性的大鼠，體重及脂肪重量均明顯低于正常大鼠，并可有效抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，丙二酰輔酶A也可以作為一種攝食信號(hào)，調(diào)節(jié)食欲信號(hào)肽控制食欲，從而控制體重[7]。飲食療法是控制肥胖的一種健康的干預(yù)方式。研究發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物可以通過(guò)激活A(yù)MPK途徑滅活A(yù)CC，從而減弱脂肪酸合成促進(jìn)氧化[8]。葡萄酒、桑葚中的白藜蘆醇可以通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，激活A(yù)MPK途徑使ACC失活，發(fā)揮抵抗肥胖的作用[9]。

3.2 ACC與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 肝臟脂代謝包括脂肪酸的攝入、合成、氧化和輸出，涉及脂蛋白脂肪酶、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、ACC、CPT1和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白等，是維持肝臟脂代謝的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。當(dāng)脂肪酸的攝入合成超過(guò)氧化輸出時(shí)，過(guò)多的甘油三酯在肝臟內(nèi)沉積，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。臨床和動(dòng)物研究均發(fā)現(xiàn)，NAFLD時(shí)肝組織ACC表達(dá)明顯增加，脂質(zhì)堆積明顯。利用基因突變技術(shù)使編碼ACC的基因突變，使其不能進(jìn)一步發(fā)生磷酸化，可增強(qiáng)脂肪酸合成，降低脂肪酸氧化，進(jìn)而促使胰島素抵抗、糖耐量異常和NAFLD的發(fā)生[10]。豇豆屬作用于高脂膳食誘導(dǎo)的大鼠，可以抑制其肝臟內(nèi)ACC的表達(dá)及NAFLD的發(fā)展[11]。同時(shí)抑制ACC1和ACC2可以減輕肝臟內(nèi)甘油三酯、甘油二酯的含量，改善大鼠高脂喂養(yǎng)導(dǎo)致的胰島素抵抗[12]。

3.3 ACC與糖尿病 肥胖和胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生的高危因素，而脂代謝紊亂是導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的重要原因，因此脂代謝與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。當(dāng)機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗時(shí)，血清胰島素水平升高，脂肪酸合成增加，體內(nèi)脂質(zhì)堆積加劇。胰島素能介導(dǎo)蛋白磷酸酶的作用使ACC去磷酸化而使ACC恢復(fù)活性；而胰高血糖素能激活A(yù)MPK使ACC磷酸化進(jìn)而降低其活性。當(dāng)血糖升高時(shí)，多余的乙酰輔酶A合成為丙二酰輔酶A，而丙二酰輔酶A與激發(fā)胰島素分泌的過(guò)程協(xié)同，增加胰島素分泌；血糖較低時(shí)，胰高血糖素水平升高，促進(jìn)脂肪水解。當(dāng)機(jī)體進(jìn)食后或處于高胰島素水平，肝臟中ACC1呈激活狀態(tài)，促進(jìn)葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化，協(xié)助機(jī)體以脂肪形式儲(chǔ)存能量或減少攝食；而空腹?fàn)顟B(tài)下，ACC2作用被抑制，有利于脂肪的水解氧化。羅格列酮可以通過(guò)降低ACC1表達(dá)，減少脂質(zhì)堆積和胰島素抵抗，從而發(fā)揮抗糖尿病作用[13]。

3.4 ACC與甲狀腺疾病 甲狀腺功能的正常維持依賴(lài)于甲狀腺激素(THs)、促甲狀腺激素(TSH)等的共同調(diào)節(jié)。研究顯示，在哺乳動(dòng)物以及魚(yú)類(lèi)中，THs對(duì)肝臟脂代謝調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜，部分研究者認(rèn)為T(mén)Hs可以促進(jìn)脂質(zhì)合成，另有研究者則認(rèn)為T(mén)Hs促進(jìn)脂解，減輕脂肪堆積。大鼠腹腔注射T3可激活A(yù)MPK信號(hào)途徑，進(jìn)一步影響下游信號(hào)，使ACC失去活性，導(dǎo)致脂肪酸合成減弱，氧化和生酮反應(yīng)增強(qiáng)[14]。THs和甲狀腺激素反應(yīng)蛋白spot14可分別下調(diào)ACC1和ACC2，減少脂肪合成，促進(jìn)脂質(zhì)分解[5,15]。最近一項(xiàng)對(duì)魚(yú)類(lèi)的研究表明，在其飼料里添加2 g/kg甲硫咪唑持續(xù)8周，可致其甲狀腺功能減退。同時(shí)發(fā)現(xiàn)其肝臟內(nèi)ACC及其核受體SREBP-1c表達(dá)水平較正常組下降，脂氧化水平增加，機(jī)體代謝增強(qiáng)[16]。亞臨床甲狀腺功能減退時(shí)TSH水平升高引起血脂異常。TSH可以結(jié)合肝臟表面的受體，經(jīng)AMPK途徑磷酸化SREBP-1c，阻止其入核，從而下調(diào)ACC的表達(dá)，減少脂質(zhì)合成[17]。

3.5 ACC與高尿酸血癥 隨著我國(guó)居民膳食結(jié)構(gòu)的改變，每日蛋白質(zhì)和核酸的攝入量明顯增加。尿酸是人類(lèi)嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂可導(dǎo)致高尿酸血癥。高嘌呤飲食可以直接激活體內(nèi)尿酸代謝，磷酸戊糖途徑活躍，體內(nèi)尿酸過(guò)度堆積形成高尿酸血癥。同時(shí)，磷酸戊糖途徑產(chǎn)生大量的NADPH，肝臟中ACC表達(dá)活性增加，其參與的催化反應(yīng)因消耗NADPH而變得異?；钴S，脂肪酸合成增加，導(dǎo)致脂肪大量堆積形成肥胖。中藥菊苣提取物可以通過(guò)降低肝臟ACC等脂合成相關(guān)酶的作用綜合調(diào)節(jié)尿酸和脂肪堆積，達(dá)到治療高尿酸血癥和腹型肥胖的效果[18]。

4 以ACC為靶點(diǎn)的治療作用

近年來(lái)，對(duì)ACC調(diào)控的研究已成為熱點(diǎn)。許多學(xué)者通過(guò)膳食脂肪酸、生化合成或基因敲除等方法選擇性或特異性抑制ACC的功能，為臨床應(yīng)用提供了重要依據(jù)。

4.1 長(zhǎng)鏈脂肪酸作為天然的ACC抑制劑 長(zhǎng)鏈脂肪酸(包括飽和與不飽和脂肪酸)是生理性ACC抑制劑，其中長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物5-四癸羥基之一糠酸可以在細(xì)胞內(nèi)與乙酰輔酶A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ACC的CT結(jié)構(gòu)域，抑制ACC2活性，減少肝細(xì)胞的脂肪酸合成[19]。ω3多不飽和脂肪酸(PUFA)尤其是二十碳五烯酸可以調(diào)控肝臟脂代謝。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予患有脂肪肝的大鼠ω3PUFA膳食，可以顯著逆轉(zhuǎn)肝臟內(nèi)脂質(zhì)堆積，同時(shí)肝臟脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達(dá)下降[20]。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，在肥胖或代謝綜合征患者的血清中，ω3PUFA的含量下降[21]。因此，ω3PUFA可能作為ACC的抑制劑，抑制肝臟內(nèi)脂質(zhì)合成，改善脂肪肝，為將來(lái)臨床防治脂肪肝帶來(lái)了希望。

4.2 Soraphen A在肥胖及腫瘤中的治療作用 Soraphen A最早是在1986年被Hofle等從土壤中纖維素堆囊菌中分離出來(lái)的一種廣譜抗真菌劑。Soraphen A可以特異性地結(jié)合于ACC的BC功能域，阻斷BC活化中心ATP結(jié)合位點(diǎn)的聚合反應(yīng)，抑制其活性，阻斷脂肪酸合成。給予高脂喂養(yǎng)的大鼠soraphen A，可以抑制脂肪酸合成并促進(jìn)其氧化，還可以抑制脂肪酸鏈的延長(zhǎng)，改善外周胰島素敏感性[22-23]。用濃度75 h mol/L的soraphen A體外刺激脂肪瘤細(xì)胞72 h發(fā)現(xiàn)，soraphen A可以有效抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)及其脂肪酸合成[24]。

4.3 選擇性基因敲除 敲除ACC1基因會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡，但選擇性敲除肝臟中的ACC1基因，ACC活性和丙二酰輔酶A的水平可以下降70%～75%，有效改善腹股溝周?chē)径逊e以及甘油三酯的生成，但并不影響正常生存[25]。而ACC2基因缺陷的大鼠攝食較正常大鼠多，但因體內(nèi)脂肪酸氧化增加，體重反而下降；選擇性敲除骨骼肌ACC2基因，對(duì)體重、脂質(zhì)堆積以及攝食沒(méi)有明顯影響[26]。

5 展望

ACC在機(jī)體脂肪酸合成中發(fā)揮著重要作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝，廣泛參與肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等內(nèi)分泌代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展。多種ACC抑制劑，如soraphenA、ω3PUFA、5-四葵羥基之一糠酸，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以有效阻礙代謝性疾病的發(fā)生、進(jìn)展，為臨床指出了新的治療方向，但具體的機(jī)制和劑量效應(yīng)以及能否成功應(yīng)用于人體尚需探討。深入了解ACC及其抑制劑在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制，將有利于更好地指導(dǎo)臨床，為疾病的預(yù)防和早期治療提供科學(xué)依據(jù)。

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TheroleofAcetyl-CoAcarboxylaseinendocrinalandmetabolicdisease

ZhouNan,LiXiaonan.

DepartmentofChildrenHealthCare,NanjingChildren′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China

LiXiaonan,Email:xnli@njmu.edu.cn

Acetyl-CoA carboxylase(ACC) is a speed limit enzyme of fatty acid synthesis. It catalyzes acetyl-CoA to generate malony CoA, which is the precusor of the long chain fatty acid. Furthermore, malony CoA can not only provide donor for fatty acid synthesis, but also as an allosteric inhibitor of fatty acid transport into mitochondria for oxidation. Therefore, ACC plays an vital role in fatty acid synthesis and metabolism. Because of its special biological functions, ACC plays an increasingly important role in obesity, nonalcoholic fatty liver disease, diabetes, hyperuricemia and can be a potential therapeutic target of metabolic diseases.

Acetyl-CoA carboxylase; Fatty acid synthesis; Endocrinal and metabolic diseases

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273064)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.002

210008 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院兒童保健科

李曉南，Email：xnli@njmu.edu.cn

FundprogramThe National Natural Science Foundation of China (81273064)

2015-05-28)