周慶菊 李蓉

·綜述·

MODY2的認識及診療進展

周慶菊 李蓉

青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型(MODY2)由葡萄糖激酶(GCK)基因突變所致，以空腹血糖及糖化血紅蛋白水平輕度升高并保持穩(wěn)定狀態(tài)為主要表現(xiàn)，多不增加糖尿病并發(fā)癥及相關(guān)代謝疾病的發(fā)生風險，無需降糖治療。但對于妊娠期患者，若胎兒未攜帶突變基因，妊娠相關(guān)并發(fā)癥及巨大兒發(fā)生風險增加，故此類患者需積極降糖治療。

青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型；糖尿病；葡萄糖激酶；基因突變

青少年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)是以胰島功能缺陷、胰島素分泌不足及胰島相關(guān)抗體陰性為特征的常染色體顯性遺傳病。由葡萄糖激酶(GCK)基因突變所致的 MODY2是其中最為常見的類型之一。目前對MODY2的唯一診斷標準為基因檢測，缺乏公認的臨床標準來指導疾病診療。現(xiàn)總結(jié)近年來對此病新的認知及診療進展以協(xié)助臨床工作。

1 流行病學及發(fā)病機制

MODY是一種特殊類型的糖尿病，是一種常染色體遺傳病，是單基因遺傳性糖尿病最常見形式。 MODY可分為13種基因突變類型，分別命名為MODY1～MODY13，其中最常見的突變類型為肝細胞核因子1α突變所致的MODY3和GCK基因突變所致的MODY2。MODY在全球糖尿病總?cè)藬?shù)中約占1%，在中國糖尿病總?cè)藬?shù)中約占1%～2%[1]。根據(jù)中國最新流行病學調(diào)查顯示，糖尿病的患病人數(shù)多達1.19億[2]。由此， MODY人數(shù)可能已超過100萬且呈逐漸上升的趨勢。

GCK是由465個氨基酸組成的相對分子質(zhì)量為50 000的單體蛋白，是己糖激酶之一，是糖代謝途徑中的第一個限速酶，可專一的將葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖，其編碼基因位于7號染色體短臂，由12個外顯子和11個內(nèi)含子組成。研究發(fā)現(xiàn)，GCK基因突變包括激活突變及失活突變,激活突變導致持續(xù)性高胰島素血癥性低血糖, 完全性失活突變導致永久性新生兒糖尿病, 而部分性失活突變引起MODY2，在MODY患者中所占的比例約10%～60%[3-4]。1992年，F(xiàn)roguel等[5]首次報道GCK基因突變導致MODY2，至今為止已發(fā)現(xiàn)約300個致病突變，且?guī)缀踉谒腥朔N中均有報道。

GCK主要存在于胰島β細胞及肝細胞中。胰島β細胞中的GCK受葡萄糖濃度調(diào)節(jié)，被稱為葡萄糖濃度感受器。血糖升高使GCK活性升高，糖代謝加快，同時產(chǎn)生大量ATP，使胰島β細胞表面的 K+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流，從而觸發(fā)胰島素釋放入血。GCK基因突變使GCK表達受損，活性降低，進而導致胰島β細胞對葡萄糖的敏感性降低，葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值升高，胰島素分泌減少。而肝臟中的GCK受胰島素水平調(diào)節(jié)，血液中的胰島素可激活肝細胞中的GCK，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，從而促進肝糖原合成[3]。若GCK基因突變，葡萄糖激酶表達受損，肝糖原合成減少，葡萄糖生成增多，出現(xiàn)高血糖表現(xiàn)。

2 MODY2的臨床特點

2.1 一般MODY2患者的臨床特點 MODY2患者多無明顯三多一少癥狀，僅表現(xiàn)為輕度空腹高血糖(小于 8.3 mmol/L)或糖調(diào)節(jié)受損，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)顯示 2 h血糖增值不大于 3 mmol/L，并在隨后的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)呈持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)，糖化血紅蛋白在正常高限或輕度上升(5.8%～7.6%)[4]。Stride等[6]對來自7個研究中心的245例MODY2患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，此類患者空腹血糖為(6.8±0.8) mmol/L，餐后2 h血糖為(8.9±2.3) mmol/L，OGTT 2 h血糖增值為(2.1±2.3) mmol/L。李秀珍等[7]對 MODY2患者進行了為期兩年半的隨訪后，觀察到此類患者糖化血紅蛋白波動在6.8%～7.1%。王志新等[8]對MODY2患者的隨訪研究也得出類似結(jié)論。其可能機制為MODY2患者GCK基因突變導致酶活性部分喪失，但仍保存了近50%的正常功能，血糖升高使體內(nèi)胰島素代償性分泌增加來限制高血糖惡化，使血糖維持在持續(xù)穩(wěn)定范圍，且升高的血糖水平在腎臟閾值以內(nèi)，因此不會出現(xiàn)因尿糖排出而產(chǎn)生的多尿、多飲、多食、體重減少等癥狀。

MODY2為遺傳性疾病，故患者多在出生時即攜帶突變基因，但臨床上此病發(fā)病年齡范圍較大，且無明確家族史。因為其起病隱匿而被忽略從而延誤疾病診斷,患者多在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)。其次，由于臨床醫(yī)生對此病缺乏認識，且患者胰島細胞功能介于1型及2型糖尿病之間，同時具備兩者的某些特點，從而導致多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)血糖升高時被誤診為1型糖尿病、2型糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損。據(jù)統(tǒng)計，目前約36%的MODY2患者被誤診為1型糖尿病，51%被誤診為2型糖尿病而接受了錯誤的治療及管理[1]。

2.2 妊娠期MODY2患者臨床特點 在妊娠期患者中，GCK基因突變不僅影響孕婦的血糖水平，還與胎兒的生長及妊娠相關(guān)風險密切關(guān)聯(lián)。一項包含37例妊娠患者的回顧性分析顯示，相對于無GCK突變基因的孕婦，MODY2患者流產(chǎn)幾率較高[9]。眾所周知，胰島素水平與胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育密切相關(guān)[10-11]。Colom和Corcoy[12]研究發(fā)現(xiàn)，未攜帶GCK突變基因的新生兒出生時體重較平均值增加500 g以上，巨大兒發(fā)生風險極大。由于此類胎兒長期暴露于孕婦的高血糖環(huán)境，導致胎兒體內(nèi)胰島素代償性分泌增加以拮抗升高的血糖，增加的胰島素加速胎兒生長。若胎兒攜帶GCK突變基因，胎兒血糖水平與母親相當，胎兒面臨較小的血糖波動，故母親的高血糖水平不會影響胎兒胰島素分泌而導致體重改變。

3 MODY2相關(guān)并發(fā)癥

MODY2患者輕度升高的血糖水平多不會增加罹患糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及代謝綜合征如高血壓、高血脂、肥胖等疾病風險。一項在2型糖尿病、91例MODY2及正常對照組之間的橫斷面研究顯示，MODY2患者微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，而較2型糖尿病患者低。MODY2患者持續(xù)輕微高血糖49年后無影響視力的視網(wǎng)膜病變發(fā)生[13]。Pruhova等[14]對GCK基因突變患者及其正常一級親屬進行對比研究發(fā)現(xiàn)，兩組間頸動脈內(nèi)膜中層厚度、缺血性卒中及心肌梗死的發(fā)生概率差異均無統(tǒng)計學意義。Spégel等[15]將MODY1～MODY3、2型糖尿病及健康人群的代謝性相關(guān)指標進行對比研究發(fā)現(xiàn)，MODY2患者的代謝指標與健康受試者相似，且具有比健康人群更低的游離脂肪酸及甘油三酯水平，從而延緩MODY2患者胰島β細胞功能衰退，減少胰島素抵抗及晚期并發(fā)癥發(fā)病率。

4 MODY2的診斷及治療

如前所述，目前MODY2的診斷只有依靠基因檢測，而無統(tǒng)一的臨床診斷標準。由于目前臨床工作者對MODY2認識的缺乏、對基因檢測意識的薄弱以及檢測價格的昂貴等原因?qū)е禄驒z測不能作為一種常規(guī)的檢驗手段應用于臨床，故迫切需要臨床依據(jù)來指導疾病診療。

4.1 一般MODY2患者的診斷及治療 來自13個國家的22位學者建議以下患者應行基因檢測：(1)空腹血糖輕度升高且持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，糖化血紅蛋白輕度升高但極少超過7.5%。(2)OGTT 2 h血糖增值小于3 mmol/L。(3)父母中存在無并發(fā)癥的“2 型糖尿病”患者或沒有糖尿病[16]。Gandica等[17]對939例1型糖尿病患者進行回顧性調(diào)查分析顯示，若患者滿足以下兩個及以上標準，則GCK突變基因檢測陽性率約為50%：(1)胰島素自身抗體檢測陰性。(2)當每日胰島素供給量小于0.5 U/(kg·d)仍可維持糖化血紅蛋白<7%。(3)連續(xù)三代家庭成員有糖尿病。對于上述標準的臨床價值尚未可知，但可作為基因檢測的參考指標指導臨床工作。

Stride等[18]對799例MODY2患者進行隨訪后觀察到：接受治療與未接受治療的患者相比，糖化血紅蛋白水平相當；且終止治療后監(jiān)測糖化血紅蛋白較治療時也沒有明顯改變。同時，不恰當?shù)囊葝u素治療還可誘發(fā)醫(yī)源性體重增加和胰島素抵抗等不良反應。故建議此類患者暫不予以降糖治療。

4.2 妊娠期MODY2患者的診斷及治療 MODY2在妊娠糖尿病患者中約占3%[19]。妊娠期MODY2患者的識別尤為重要，因為其關(guān)系到胎兒的生長情況及妊娠風險大小，治療及管理不同于其他形式的糖尿病。

Colom和Corcoy[12]提出，妊娠婦女若出現(xiàn)以下情況則GCK基因突變風險極大：(1)空腹血糖波動在5.5～8 mmol/L且持續(xù)穩(wěn)定。(2)孕期使用胰島素但最終依靠飲食即可良好控制血糖。(3) OGTT 2 h增值小于4.6 mmol/L。(4)一級親屬中存在持續(xù)輕度高血糖患者。Chakera等[20]對孕期MODY2與妊娠糖尿病的臨床特征進行比較發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)小于25 kg/m2同時空腹血糖大于5.5 mmol/L的孕婦需警惕MODY2。

MODY2患者中，胎兒的生長情況取決于胎兒是否攜帶GCK突變基因。但是，產(chǎn)前胎兒基因型是未知的，而絨毛膜活檢或羊膜穿刺術(shù)為有創(chuàng)性檢查，可能繼發(fā)宮內(nèi)感染、早產(chǎn)、流產(chǎn)等風險，故目前提議使用超聲連續(xù)監(jiān)測胎兒腹圍變化情況來指導治療及管理，若腹圍增長大于75%分位，則初步判定胎兒無GCK突變基因[21-22]。

4.2.1 MODY2患者但胎兒未攜帶GCK突變基因 若胎兒未攜帶GCK突變基因，則巨大兒和孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風險增加，因此，積極降糖刻不容緩，應盡早開啟強化胰島素治療。但外源性降糖物質(zhì)會導致自身胰島素分泌代償性減少，此時，超生理劑量的胰島素補給才可能使孕婦血糖降低至正常[18]。但是，如此劑量的胰島素會導致低血糖發(fā)生風險增加。因此，應盡早分娩以減少并發(fā)癥風險。

4.2.2 MODY2患者且胎兒攜帶GCK突變基因 Chakera等[22]對妊娠期MODY2且胎兒攜帶突變基因的患者進行隨訪觀察后顯示，孕期未予以任何降糖治療，胎兒出生時體重在正常范圍且孕期未發(fā)生任何代謝并發(fā)癥。若胎兒攜帶GCK突變基因，有自身胰島素分泌不足基礎(chǔ)，此時若降低孕婦血糖水平，反而使胎兒胰島素分泌缺陷出現(xiàn)宮內(nèi)生長遲緩，胎兒小于胎齡。所以，建議此類患者暫不予以降糖治療。

綜上所述，GCK基因雜合突變所致的MODY2，其臨床特征為持續(xù)存在的輕度升高的空腹血糖且對降糖治療不敏感。研究發(fā)現(xiàn)，不予以治療多不會導致疾病進展，也不會增加相關(guān)并發(fā)癥風險。因此,此類患者只需要飲食及運動干預而不需長期隨訪及啟動降糖治療。但對于妊娠期婦女,若胎兒未攜帶GCK突變基因,則巨大兒發(fā)生風險及妊娠期并發(fā)癥風險增大,必須予以降糖治療確保孕婦血糖維持在正常范圍。由于MODY2患者的治療及管理與常規(guī)糖尿病患者不同,該病的明確診斷對患者的治療、預后和遺傳咨詢有重要意義，應予充分重視。但由于基因檢測尚不能作為常規(guī)檢測方法,故迫切需要公認的臨床診斷依據(jù)來指導臨床工作，以期讓MODY2患者得到規(guī)范的治療及管理。

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Thecognition,diagnosisandtreatmentofMODY2

ZhouQingju,LiRong.

DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400042,China

LiRong,Email:rongli232006@163.com

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) caused by glucokinase (GCK) gene mutation is called MODY2. Previous study has demonstrated that the levels of fasting blood glucose and glycated hemoglobin (HbA1c) in MODY2 increase slightly and keep stable. It will not raise the incidence of complications of diabetes and other related metabolic disease. Accordingly, there is no need to give treatment. But for pregnant women, if the fetus is without GCK gene mutation，the risk of macrosomia and perinatal morbidity will increase. Therefore, it is necessary to lower the level of blood glucose.

Maturity-onset diabetes of the young 2;Diabetes mellitus; Glucokinase; Gene mutation

國家臨床重點?？平ㄔO項目(2011)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.09

400042 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科

李蓉, Email: rongli232006@163.com

FundprogramNational Specialty Construction of Clinical Projects(2011)

2015-08-15)