周歡歡 徐書杭 劉超 樓青青

臨床研究

·綜述·

腸促胰素類降糖藥物對(duì)體重的作用

周歡歡 徐書杭 劉超 樓青青

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新型的2型糖尿病治療藥物。普遍認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑可顯著減輕患者體重，DPP-4抑制劑對(duì)體重的作用為中性。然而，這兩類藥物與不同藥物聯(lián)用，患者體重可不同程度增加，尤其是與磺脲類或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用時(shí)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響，為2型糖尿病患者制定更合理、安全和有效的治療方案。

2型糖尿??；胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；二肽基肽酶-4抑制劑；體重

磺脲類等傳統(tǒng)糖尿病治療藥物能降低血糖，但同時(shí)也是引起體重增加常見的原因。而隨著體重增加，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇水平逐漸升高。因此，對(duì)于2型糖尿病(T2DM)患者而言，體重管理是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，它不僅能改善血糖管理、降低血壓,而且能改善血脂代謝異常[1]。作為治療糖尿病的一類新藥物，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑等腸促胰素類藥物已在臨床得到使用，其對(duì)體重的影響也一直很受關(guān)注。本文就腸促胰素類降糖藥物對(duì)體重作用的效果作一綜述。

1 GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)體重的影響

1.1 艾塞那肽 艾塞那肽是一種腸促胰島素類似物，具有類似哺乳動(dòng)物的激素GLP-1調(diào)節(jié)葡萄糖的作用，通過結(jié)合胰GLP-1受體增強(qiáng)其葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)母咭雀哐撬胤置?，延緩胃排空時(shí)間，增加飽腹感，降低食欲，從而減少能量攝入,達(dá)到減輕體重的作用[2]。Moretto等[3]研究證實(shí)，對(duì)生活干預(yù)血糖控制不佳的T2DM患者，加用艾塞那肽5 μg、10 μg 24周后，各組患者體重，與基線相比，分別減輕(2.8±0.3)kg，(3.1±0.3)kg，均顯著高于對(duì)照組的(1.4±0.3)kg。惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)是體重減輕的重要原因之一，而Liutkus等[4]認(rèn)為，與艾塞那肽治療相關(guān)的體重減輕是獨(dú)立于惡心和嘔吐的。這可能與惡心等大多發(fā)生在藥物干預(yù)的初期，而體重是在30周內(nèi)漸進(jìn)性減輕有關(guān)[2]?；请孱愃幬锸荰2DM患者體重增加的常見原因，Buse等[2]和Kendall等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)單用磺脲類或磺脲類聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者，加用艾塞那肽 5 μg、10 μg，30周后各組患者體重減輕，與基線相比，均高于對(duì)照組，顯示艾塞那肽與磺脲類聯(lián)用時(shí)，可使體重減輕；同時(shí)，10 μg組的減重作用顯著高于 5 μg組，提示艾塞那肽減輕體重的作用具有劑量依賴性[2]。

1.2 利拉魯肽 GLP-1是由大腸和小腸黏膜L細(xì)胞分泌。進(jìn)餐后，體內(nèi)釋放GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)，相反地以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素和胰高血糖素抑制釋放，延遲胃排空，并增加飽足感以減少食物的攝入量。但是，人GLP-1的穩(wěn)定性較差，體內(nèi)DPP-4可使其迅速失去活性，因而限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效人GLP-1類似物，不會(huì)被DPP-4迅速滅活，在體內(nèi)起到增加飽腹感、延緩胃排空時(shí)間，降低食欲，從而減少能量攝入達(dá)到減輕體重的作用[6-7]。Vilsboll等[6]對(duì)生活方式干預(yù)或藥物干預(yù)血糖控制不良的T2DM患者，加用利拉魯肽，與基線相比，1.90 mg利拉魯肽組體重減輕 2.99 kg，與對(duì)照組相比，體重下降1.21 kg。全球性的利拉魯肽對(duì)糖尿病的療效與作用(LEAD)系列研究項(xiàng)目之一LEAD-6證明，利拉魯肽減輕體重的機(jī)制與艾塞那肽一致。該研究對(duì)464例單用二甲雙胍/磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的T2DM患者，分別加用艾塞那肽與利拉魯肽，與基線相比，利拉魯肽組體重減輕(3.34±0.33)kg，艾塞那肽組減輕(2.87±0.33)kg，利拉魯肽組比艾塞那肽組多減輕0.38 kg，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。而在LEAD-1中，對(duì)1 041例單用格列美脲血糖控制不良的T2DM患者分別加用0.6，1.2，1.8 mg利拉魯肽和4 mg羅格列酮；與基線相比，羅格列酮組(羅格列酮+格列美脲)體重增加2.1 kg，1.8 mg利拉魯肽組(利拉魯肽+格列美脲)體重減輕0.2 kg，0.6 mg、1.2 mg利拉魯肽組體重分別增加0.7 kg、0.3 kg；與羅格列酮組相比，二者之間存在顯著差異(P<0.000 1)，但與對(duì)照組(安慰劑+格列美脲)的0.1 kg相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本人群的體重指數(shù)值基線低有關(guān)[8]。為了進(jìn)一步觀察利拉魯肽減輕體重的作用，2012年Astrup等[9]對(duì)564例T2DM患者進(jìn)行2年的藥物干預(yù)，在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的輔助下，1年后，與對(duì)照組相比，劑量增加至 3 mg利拉魯肽組體重減輕 5.8 kg，與奧利司他組相比，利拉魯肽組體重下降 3.8 kg；其后，維持利拉魯肽組劑量2.4～3.0 mg，2年后，利拉魯肽組體重共減輕 7.8 kg，比奧利司他組多下降3.0 kg。這一結(jié)果表明，利拉魯肽減輕體重的作用不僅具有劑量依賴性，而且在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)輔助下效果更佳。

2 DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響

2.1 西格列汀 西格列汀是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療T2DM的DPP-4抑制劑。Aschner等[10]選取741例口服降糖藥血糖控制不良的T2DM患者，分別加用100 mg、200 mg西格列汀，24周后，100 mg西格列汀組體重下降0.2 kg，200 mg西格列汀組下降0.1 kg，低于對(duì)照組的1.1 kg。Bergenstal等[11]和Pratley等[12]研究表明，西格列汀減重效果沒有艾塞那肽和利拉魯肽明顯。一項(xiàng)單盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，對(duì)格列美脲或格列美脲聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者，加用西格列汀100 mg，24周后，西格列汀組(西格列汀+格列美脲±二甲雙胍)體重增加0.8 kg，顯著高于對(duì)照組(安慰劑+格列美脲±二甲雙胍，0.4 kg)[13]。這一結(jié)果表明，西格列汀與磺脲類聯(lián)用時(shí)，體重增加。

2.2 維格列汀 GIP和GLP-1是維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促胰島素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島激素分泌作用，它通過作用于胰島β細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)胰島素的分泌。維格列汀通過與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶的活性，提高GLP-1濃度，對(duì)體重?zé)o明顯影響[14]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的平行試驗(yàn)中，對(duì)血糖控制不良的日本T2DM患者加用10，25，50 mg維格列汀，12周后，各組體重未明顯減輕，這可能與受試者體重指數(shù)基線在25左右有關(guān)[14]。Rosenstock等[15]對(duì)786例血糖控制不佳的T2DM患者分別加用100 mg維格列汀、8 mg羅格列酮，24周后，維格列汀組體重下降(0.3±0.2)kg，羅格列酮組增加(1.6±0.3)kg，二者相比，維格列汀組體重多減輕(1.9±0.3)kg(P<0.001)，可能與高體重指數(shù)基線值有關(guān)。一項(xiàng)為期52周隨機(jī)、雙盲、多中心研究，對(duì) 2 789例單用二甲雙胍血糖控制不良的患者分別加用100 mg維格列汀、6 mg格列美脲，維格列汀組體重減輕(0.23±0.11)kg，比格列美脲組多減輕1.79 kg(P<0.001)[16]。以上研究結(jié)果表明，維格列汀不論是單用時(shí)還是與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，對(duì)體重均有輕微的減輕作用。

2.3 沙格列汀 沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，升高內(nèi)源性GLP-1和GIP水平，從而調(diào)節(jié)血糖，不增加體重[17]。Hollander等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)565例單用噻唑烷二酮血糖控制不良的患者分別加用2.5 mg、5 mg沙格列汀，76周后沙格列汀組(沙格列汀組+噻唑烷二酮)體重分別增加 2.0 kg、2.2 kg，均高于對(duì)照組(安慰劑+噻唑烷二酮)的1.6 kg，體重增加大多發(fā)生在前24周內(nèi)。在另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中，對(duì)743例單用二甲雙胍血糖控制不良的T2DM患者加用2.5，5，10 mg沙格列汀，干預(yù)24周后，沙格列汀組與基線相比，體重分別減輕1.43，0.87，0.53 kg，只有2.5 mg沙格列汀組減去的體重多于對(duì)照組的0.92 kg，這可能與二甲雙胍本身具有減輕體重作用有關(guān)[18]。在某種條件下血糖控制得到改善，尿糖減少，表現(xiàn)為體重增加，Chacra等[19]的研究說(shuō)明了這一點(diǎn)，該研究對(duì)單用 7.5 mg格列本脲血糖控制不良的T2DM患者分別加用 2.5 mg、5 mg沙格列汀，對(duì)照組(安慰劑+格列本脲)的格列本脲劑量增至10 mg，24周后與對(duì)照組相比，2.5 mg沙格列汀組(沙格列汀+格列本脲)體重增加0.7 kg(P=0.012 0)， 5 mg沙格列汀組增加0.3 kg；總之，沙格列汀組與對(duì)照組相比，體重增加0.7 kg(P=0.038 1)。有研究表明，沙格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，對(duì)體重有輕微的增加作用。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中，對(duì)257例二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的T2DM患者加用 5 mg沙格列汀，24周后沙格列汀組(沙格列汀+二甲雙胍+磺脲類)體重增加(2.2±0.2)kg，低于對(duì)照組(安慰劑+二甲雙胍+磺脲類)減輕的(0.6±0.21)kg(P=0.027)[20]。

2.4 利格列汀 利格列汀是一種新型的黃嘌呤基DPP-4抑制劑，具有特別長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間(>80%的DPP-4抑制，給藥24 h后)[21]。2011年，Taskinen等[21]對(duì)二甲雙胍血糖控制不良的患者加用 5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+二甲雙胍)體重減輕0.4 kg，與對(duì)照組(安慰劑+二甲雙胍)的-0.5 kg相近。同年，在另一項(xiàng)雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究中，對(duì)二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不良的患者加用5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+二甲雙胍+磺脲類)體重增加(0.27±0.09)kg，高于對(duì)照組(安慰劑+二甲雙胍+磺脲類)的(0.16±0.06)kg[22]。在一項(xiàng)為期24周的研究中，對(duì)單用匹格列酮血糖控制不良的T2DM患者加用 5 mg利格列汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀組(利格列汀+匹格列酮)體重增加 2.3 kg，高于對(duì)照組(安慰劑+匹格列酮)的1.1 kg，兩組相比，體重相差1.1 kg[23]。以上研究表明，利格列汀聯(lián)合治療時(shí)減輕的體重可能因所聯(lián)合藥物的不同出現(xiàn)差異。為進(jìn)一步觀察利格列汀對(duì)體重的作用，Yki-J?rvinen等[24]對(duì)單用胰島素血糖控制不良的T2DM患者加用5 mg利格列汀，24周后，利格列汀組(利格列汀+胰島素)體重減輕(0.16±0.12)kg，對(duì)照組(安慰劑+胰島素)增加(0.12±0.11)kg，52周后，利格列汀組體重變化不大，減輕(0.18±0.04)kg，對(duì)照組減輕(0.30±0.19)kg。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑單藥使用時(shí)體重分別減輕2.80～3.24 kg、0.10～0.45 kg，與《中國(guó)T2DM防治指南》推薦相一致。與二甲雙胍聯(lián)合用藥時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑體重減輕1.2～2.9 kg，DPP-4抑制劑則減輕0.23～1.43 kg；而與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑體重增加0.3～0.7 kg，DPP-4抑制劑增加0.27～0.8 kg，體重輕微增加；與噻唑烷二酮聯(lián)合用藥時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑體重減輕1.4 kg，而DPP-4抑制劑則增加 2.00～2.31 kg，體重顯著增加。

3 總結(jié)

T2DM患者多伴有血脂代謝異常，而合并血脂異常特別是高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于T2DM患者而言，體重管理具有重要臨床意義。熟悉并合理選擇降糖藥物，是合理管理體重的重要方法之一。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響，尤其是沙格列汀、利格列汀與噻唑烷二酮類聯(lián)合用藥時(shí)體重顯著增加，值得警惕。應(yīng)結(jié)合T2DM患者自身體重、體重指數(shù)值及對(duì)藥物的耐受性，為其制定更合理、安全和有效的治療方案。

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Effectsofincretindrugsonbodyweight

ZhouHuanhuan*,XuShuhang,LiuChao,LouQingqing.

*CollegeofNursing，NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

Incretins including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase Ⅳ (DPP-4) inhibitors are a new type of anti-hyperglycemic drugs. Generally speaking, GLP-1 analogues are associated with significant weight loss, and DPP-4 inhibitors have a neutral effect on body weight. However, they still cause weight gain, particularly when combined with sulfonylureas or thiazolidinedione. Clinicians should be aware of the influence on body weight of GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors, which can lay the foundation for developing more rational, safe and effective treatments for patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide 1 receptor agonists; Dipepidyl peptidase 4 inhibitors; Body weight

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.007

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院(周歡歡)；210028 江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)(徐書杭，劉超)，健康教育科(樓青青)

樓青青，Email: lqq188@yahoo.com

Correspondingauther:LouQingqing,Email:lqq188@yahoo.com

2015-05-13)