朱丹 陳國芳 劉超 蔡可英

·綜述·

糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的機制及其影響

朱丹 陳國芳 劉超 蔡可英

糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率是非糖尿病患者的2～3倍。甲狀腺激素與糖代謝多個環(huán)節(jié)密切相關(guān)。糖尿病患者合并甲狀腺功能異常時不僅加重機體的糖代謝異常，而且可以增加心血管疾病的風(fēng)險。早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者潛在的甲狀腺功能異常并及時糾正，可避免患者出現(xiàn)血糖控制紊亂及嚴重的合并癥。

糖尿??；甲狀腺功能亢進癥；甲狀腺功能減退癥；自身免疫性甲狀腺疾病

甲狀腺激素對胰島細胞有雙重影響，既可以加快胰島素的分解，又可以降低機體對胰島素的敏感性[1]。不僅如此，甲狀腺激素尚可以調(diào)節(jié)胰島細胞功能，胚胎期甲狀腺激素缺乏，可增加成年后糖代謝異常的風(fēng)險[2]。另一方面，糖尿病亦容易合并甲狀腺疾病，尤其是甲狀腺結(jié)節(jié)和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常的幾率明顯增加[3]。糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能異常時不僅會導(dǎo)致葡萄糖的吸收及利用發(fā)生障礙，血糖控制不佳，而且會增加患者心血管、腎臟疾病及其他并發(fā)癥的患病風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視糖尿病患者的甲狀腺功能。

1 糖尿病患者中甲狀腺疾病的流行趨勢

國內(nèi)外研究顯示，糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的患病率介于12.5%～51.6%之間，是非糖尿病患者的2～3倍[4]。早期一項對1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎的患病率為17.6%，其中，77%的患者甲狀腺功能正常，14%呈現(xiàn)甲狀腺功能減退癥(甲減)，而甲狀腺功能亢進癥(甲亢)的患病率為9.0%[5]。2013年的一項對386例糖尿病患者的橫斷面調(diào)查研究表明，糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率達14.7%，其中大部分屬于亞臨床甲減[6]。成人隱匿型自身免疫糖尿病是1型糖尿病的特殊亞型，患者甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)陽性的檢出率高達16.7%[7]。

2型糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的患病率與1型糖尿病相似。Witting等[8]對2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，其甲狀腺功能異常的總患病率為27.3%，65.2%為甲減，36.3%為甲亢，橋本甲狀腺炎占27%。其中，女性發(fā)病率高達62.6%。

目前，尚缺乏特殊類型糖尿病患者甲狀腺疾病患病率的研究資料，但是，妊娠糖尿病已被證實是AITD的獨立危險因素[9]。2014年的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)病率在16.7%。另外，產(chǎn)后甲狀腺炎是一種常見的甲狀腺功能異常，其在糖尿病人群中的患病率高達19.6%[10]。需要指出的是，妊娠早期出現(xiàn)甲狀腺功能異常以及AITD可以增加妊娠糖尿病和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[11]。

鑒于糖尿病患者合并甲狀腺功能異常有較高的發(fā)病率，對于糖尿病患者應(yīng)該篩查甲狀腺功能，若沒有異常，應(yīng)每年復(fù)查1次。一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時根據(jù)患者具體情況制定合適的治療方案。

2 糖尿病合并甲狀腺疾病的機制

2.1 病理生理學(xué)機制 糖尿病可從多種途徑影響甲狀腺功能。糖尿病時機體處于高分解代謝狀態(tài)，可影響甲狀腺濾泡細胞的能量利用，致碘泵功能障礙，甲狀腺攝碘能力降低，使碘的有機化受到影響，同時甲狀腺對促甲狀腺激素(TSH)的反應(yīng)性減低，這些均減少甲狀腺激素的合成。高血糖時胰島素絕對或相對不足可使外周組織5′脫碘酶的活性下降，代謝紊亂亦可減少肝臟對5′脫碘酶合成分泌的影響，導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)化減少，出現(xiàn)甲狀腺激素水平及活性降低，TSH水平升高，使糖尿病患者發(fā)生甲減[12]。再者糖尿病患者由于代謝紊亂、酸堿平衡失調(diào)、組織缺氧等各種原因可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能。另外，機體在嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，皮質(zhì)醇抑制TSH釋放激素分泌、也抑制TSH對其刺激的反應(yīng)性,使甲狀腺激素的生成減少，故糖尿病病程長且有代謝紊亂的患者更易發(fā)生甲狀腺功能異常。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)炎性反應(yīng)因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1、IL-6等水平明顯升高[13]。炎性因子亦會影響甲狀腺激素的合成及釋放。TNF可直接阻斷TSH對人甲狀腺細胞的轉(zhuǎn)運功能。IL-6可阻斷TSH的釋放及抑制甲狀腺過氧化物酶mRNA的合成，使T3產(chǎn)生減少。

2.2 免疫遺傳學(xué)機制 AITD以甲狀腺T細胞浸潤及相關(guān)抗體(TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體)陽性為特征。1型糖尿病患者甲狀腺相關(guān)抗體陽性率較非糖尿病患者高，提示1型糖尿病與AITD之間有一些共性。除免疫學(xué)機制外，兩者在遺傳學(xué)上亦有一定的相關(guān)性。1型糖尿病與AITD都有明顯的家族聚集性。越來越多的研究顯示，1型糖尿病合并AITD與細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原-4、人白細胞抗原(HLA)、蛋白酪氨酸酶非受體型22等的基因多態(tài)性密切相關(guān)[14]。研究表明，AITD與1型糖尿病的遺傳基因與種族、地理環(huán)境等因素有關(guān)。對白種人的研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病合并AITD患者與HLA-DR3、HLA-DR4基因的過表達密切相關(guān)[15]。而對中國臺灣的一項研究發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病共存的患者體內(nèi)DRB1*0405、DQA1*0301、DB1*0401明顯升高[16]。

3 糖尿病合并甲狀腺功能異常對機體的影響

3.1 臨床或亞臨床甲亢對糖尿病患者的影響 過量的甲狀腺激素可促進胃腸道對葡萄糖的吸收、肝糖分解及糖異生，使肝糖輸出增加，脂肪分解作用加強。長期甲狀腺激素過多誘導(dǎo)胰島素拮抗激素分泌增加，胰島素受體數(shù)目減少等導(dǎo)致胰島素抵抗，引起血糖升高。升高的甲狀腺激素可使糖尿病患者的血糖難以控制在正常范圍，甚至引起血糖的急性狀態(tài)，如酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)[17]。1型糖尿病由于發(fā)病較早，胰島細胞破壞較重，長期的高血糖導(dǎo)致機體內(nèi)分泌紊亂，尤其需要重視甲狀腺功能的檢查，避免出現(xiàn)血糖過高誘發(fā)的急性并發(fā)癥。

糖尿病患者有較高的心血管疾病發(fā)生率，而甲狀腺激素增多亦會誘發(fā)患者發(fā)生心房顫動和心力衰竭，故糖尿病患者合并臨床或亞臨床甲亢時，其心房顫動的發(fā)生率高達甲狀腺功能正常者的3倍[18]。另外，亞臨床甲亢可增加絕經(jīng)后婦女尤其是糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。

3.2 臨床或亞臨床甲減對糖尿病患者的影響 研究表明，母體甲狀腺激素水平下降可造成胚胎期胰島β細胞發(fā)育不良，以致胎兒出生后出現(xiàn)胰島分泌功能減弱和糖代謝紊亂，提示孕期甲減可增加其子代糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，而胚胎期胰島β細胞發(fā)育不良則是關(guān)鍵因素[19]。然而，目前對于此現(xiàn)象的具體機制仍無明確的解釋。

甲減時由于甲狀腺激素缺乏，組織代謝產(chǎn)生的酶不足或者酶活性下降，導(dǎo)致體內(nèi)碳水化合物的吸收緩慢，肝糖輸出、糖異生及葡萄糖的利用均減少，還會導(dǎo)致機體對胰島素的敏感性降低，最終導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并甲減的兒童及青少年常會發(fā)生低血糖，但經(jīng)甲狀腺激素治療后，低血糖的發(fā)生率明顯降低[20]。合并甲減的糖尿病患者，可能由于肝糖生成的減少，因此對胰島素的需求降低。

亞臨床甲減是心血管疾病的獨立危險因素之一，故其可以增加糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[21]。亞臨床甲減可加重糖尿病患者的脂代謝紊亂。再者，合并亞臨床甲減的糖尿病患者由于心輸出量減少和外周阻力血管增加，糖尿病腎病的發(fā)病風(fēng)險亦明顯增加，當(dāng)糖尿病患者體內(nèi)血清TSH在2.0～4.0 μmol/L時，其發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險顯著增加[22]。

甲狀腺激素的缺乏在一定程度上可加重糖代謝紊亂，加之糖尿病合并甲減通常起病隱匿，進展緩慢，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性，故易造成誤診漏診，臨床上需及時篩查。對2型糖尿病患者，特別是近期血糖出現(xiàn)波動或者控制不穩(wěn)定時，應(yīng)監(jiān)測患者甲狀腺功能，尤其是老年患者。因為老年性甲減的臨床表現(xiàn)如乏力、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、淡漠等與老年性癡呆的表現(xiàn)極為相似，外加患者感知功能障礙，在臨床上往往容易被忽視，從而加重患者病情。通過補充甲狀腺激素可在一定程度上糾正糖代謝紊亂，減少降糖藥物的使用。

4 結(jié)語

目前，糖尿病合并甲狀腺異常的患病率明顯升高，其表現(xiàn)形式多種多樣。而糖尿病一旦合并甲狀腺功能異常，可對體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝造成不良影響，進而促進糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，對糖尿病患者應(yīng)當(dāng)重視甲狀腺功能異常的篩查和早期防治。

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Mechanismsofdiabetescombinedwiththyroiddysfunctionanditsinfluence

ZhuDan*,ChenGuofang,LiuChao,CaiKeying.

*DeparmentofEndocrinology,TheSecondAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Xuzhou221006,China

CaiKeying,Email:caikeying@medmail.com.cn

The incidence of thyroid dysfunction in patients with diabetes is 2-3 times higher than nondiabetic patients.Thyroid hormone is closely related to many links of glucose metabolism. Diabetic patients combined with thyroid dysfunction not only increase the body′s glucose metabolic abnormalities, but also increase the risk of cardiovascular disease. The early detection of potential thyroid dysfunction in patients with diabetes, and timely correction can avoid glycemic disturbance and severe complications.

Diabetes mellitus; Hyperthyroidism; Hypothyroidism; Autoimmune thyroid diseases

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.016

221006 徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(朱丹，蔡可英)；210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)(陳國芳，劉超)

蔡可英，Email:caikeying@medmail.com.cn

2015-06-24)