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卡培他濱致手足綜合征的護理研究進展

董元鴿，陸箴琦，楊瑒

Research progress on nursing care of patients with hand-foot syndrome caused by capecitabine

Dong Yuange，Lu Zhenqi，Yang Yang

(Affiliated Cancer Hospital of Fudan University，Shanghai 200032 China)

關鍵詞：卡培他濱；手足綜合征；掌跖紅斑綜合征；護理

卡培他濱(希羅達)，化學名稱為胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶，是一種新型的口服抗腫瘤的細胞毒藥物。因其高效、低毒的特點且方便口服的給藥方式，越來越廣泛地應用于結直腸癌、胃癌、卵巢癌及晚期乳腺癌的治療[1]，但手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)是其最常見的治療相關的不良事件，即出現(xiàn)以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征，表現(xiàn)為手足色素沉著、皮膚腫脹、水皰、潰瘍伴疼痛[2]，嚴重者影響到日常生活，其總發(fā)生率高達45%～68%[3]。同時，手足綜合征的發(fā)生往往影響到化療的如期、按量進行，并降低了治療效果。對手足綜合征尚缺乏有針對性的預防措施及對癥處理方法，但可通過嚴密監(jiān)控不良反應，并根據(jù)癥狀嚴重程度給予停藥或減量方案對癥處理?，F(xiàn)將卡培他濱致手足綜合征的治療及護理進展綜述如下。

1卡培他濱致手足綜合征的發(fā)生機制及病因學分析

1．1卡培他濱致手足綜合征的研究進程手足綜合征，又稱為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應，Zuehlke[4]首次在1974年的文獻中描述到，病人接受米托坦治療腎上腺樣瘤的過程中出現(xiàn)了皮膚紅斑癥狀。1982年，Burgdorf等[5]觀察到類似肢端紅斑的癥狀是在一個患有急性髓系白血病的52歲婦女身上發(fā)現(xiàn)的，并歸因于阿霉素、阿糖胞苷等化療藥物。1984年，哈佛醫(yī)學院新英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院Lokich等[6]進一步指出了由于長期輸注5-氟尿嘧啶和阿霉素而引起的這種典型的特征性的藥物不良反應癥狀。30多年后，經(jīng)過對多種化療藥物如脂質體阿霉素和新型口服化療藥物卡培他濱的初步描述及整合，將其引起的此類相關癥狀統(tǒng)稱為手足綜合征。Zhao等[7]于2013年的文獻中指出，接受卡培他濱相關治療后出現(xiàn)手足綜合征癥狀的結直腸癌病人的發(fā)生率高達67%。

1．2卡培他濱致手足綜合征機制及病因學分析目前卡培他濱致手足綜合征的病因尚不清楚[8]。其中一種觀點認為角質層細胞能夠增加胸苷磷酸化酶的產(chǎn)生，而這種酶能夠增加卡培他濱代謝物，因而使手足綜合征的發(fā)生率增加[9]。另一種觀點認為卡培他濱是通過外分泌腺進行排泄的，而手和足部擁有豐富的外分泌腺，故導致手足綜合征的發(fā)生[9]。此外，還有學者認為，手部和腳部的血管相對較為豐富，局部的溫度相對較高使此種癥狀加重[10]。從組織病理學、危險因素和臨床表現(xiàn)來看，有兩個主要的理論可以解釋此類癥狀，一個是藥物直接的毒性作用，另一個是藥物引起的宿主和改變宿主的反應。從其他的解剖和生理因素來看，手足綜合征主要發(fā)生在肢端的皮膚，它包括快速分裂的表皮、毛囊或皮脂腺的缺失，廣泛的真皮乳頭狀的突起和日常生活中高度的壓力作用于手掌和足底所造成的毛細血管破裂，這些機理使細胞毒物從血管滲透到肢端的皮膚[11]。其病理表現(xiàn)為基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫[12]。組織學特征是為非特異性的，包括空泡變性的基底細胞層、溫和的海綿狀結構角化細胞壞死、乳頭皮膚水腫、淋巴細胞浸潤和部分從真皮分離出來的表皮[13]。

2卡培他濱的代謝過程

卡培他濱并不是一種細胞毒性藥物，但是它在人體腫瘤細胞中由去氧氟尿選擇性地轉化成5-氟尿嘧啶。它在體內(nèi)的代謝經(jīng)過3個步驟[13]：卡培他濱通過主要存在于肝臟部位的羧酸酯酶轉化成5-脫氧-5-氟胞嘧啶；5-脫氧-5-氟胞嘧啶再通過主要存在于肝臟和腫瘤組織的胞嘧啶核苷脫氨酶轉化成5-脫氧-5-氟尿嘧啶；5-脫氧-5-氟尿嘧啶在主要存在于實體腫瘤的胸苷磷酸化酶的作用下最終轉化成5-氟尿嘧啶。

3卡培他濱所致手足綜合征的臨床表現(xiàn)和分級

3．1手足綜合征的臨床表現(xiàn)手足綜合征最初表現(xiàn)為肢端如手掌或足底的紅斑、麻木、刺痛、感覺遲鈍和或感覺異常，很少影響軀干、頸部、胸部、頭皮和四肢，大約用藥后3 d～4 d為癥狀進展的階段，此階段則表現(xiàn)為病人痛苦的體驗與皮膚的腫脹，甚至脫皮、潰瘍或水皰[14]。若不及時處理則會出現(xiàn)極度的疼痛、虛弱、感染[15]等狀況。

3．2手足綜合征的分級美國國家癌癥研究所NCI[16](2000年)將手足綜合征分為3級：1級為皮膚改變或不伴有疼痛的皮炎(如指紋消失、色素沉著、紅斑、皮膚麻木、感覺遲鈍、感覺異常、脫皮等)；2級為皮膚改變或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障礙；3級為皮膚改變或皮炎(如皮膚濕性脫屑、潰瘍、水皰)、疼痛劇烈同時還伴有功能障礙。WHO的分級為4級：1級為手和腳感覺遲鈍、感覺異?；虼掏锤校?級為在持物和走路時的不舒適、無痛腫脹或紅斑；3級為疼痛的紅斑和水腫的手掌和腳底，甲周的紅斑和腫脹；4級為脫皮、潰爛、起皰及劇烈的疼痛[17]。

4手足綜合征的治療及護理

4．1減量和中斷治療減量和中斷治療是治療手足綜合征最有效的治療措施，護士能夠了解醫(yī)生如何對不同程度的手足綜合征進行減量或中斷治療，并能及時向病人解答這方面的疑惑，對于提高病人滿意度有重要的作用。手足綜合征第1次出現(xiàn)時，1級毒性反應不需要調整劑量；2級毒性反應中斷治療，直到達到0度或1度，然后重啟予以初始劑量；3級毒性反應中斷治療，然后以75%的初始劑量重新開始。在癥狀第2次出現(xiàn)時，1級毒性反應不需要調整劑量；2級毒性反應中斷治療，然后以75%的初始劑量重新開始；3級毒性反應中斷治療，然后以50%的初始劑量重新開始。在癥狀第3次出現(xiàn)時，1級毒性反應不需要調整劑量；2級毒性反應中斷治療，然后以50%的初始劑量重新開始；3級毒性反應退出治療[18]。即在第1次手足綜合征的發(fā)生中，一旦癥狀減弱，治療通常繼續(xù)使用原始方案；如果后期癥狀復發(fā)或出現(xiàn)更加嚴重的表現(xiàn)，通常強制性地做出劑量上的調整，而對于反復出現(xiàn)的3級皮膚反應，則必然進行劑量調整或停藥[19]。

4．2全身用藥維生素B6在一些病例報告和臨床試驗中已被證明其可以有效治療或預防相關阿霉素脂質體引起的手足綜合征[20]。Chen等[21]關于維生素B6用來預防手足綜合征的系統(tǒng)評價中得出，并沒有足夠的證據(jù)表明推薦使用維生素B6來預防化療藥物所致的手足綜合征，但是高劑量400 mg維生素B6或許是有作用的，未來的研究還需要大樣本、大劑量的和有安慰劑對照的臨床試驗來驗證維生素B6的有效性和安全性。Corrie[22]使用維生素B6來避免卡培他濱的減量的隨機試驗中指出，維生素B6的使用或許可以降低藥物的劑量調整和嚴重手足綜合征的發(fā)生率。另外，Zhang等[23-24]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑可以有效并且安全地預防卡培他濱為基礎的化療所致的手足綜合征的發(fā)生。在一項回顧性研究中，塞來昔布在67例轉移性結直腸癌病人中對手足綜合征發(fā)病率上的影響已經(jīng)被揭曉，它使卡培他濱所致手足綜合征的發(fā)生率降低[25]。

4．3局部用藥使用溫和的潤膚劑[26]如凡士林羊毛脂軟膏為基礎原料的霜或凝膠，將其涂在手和腳上，特別是皮膚折痕的部位，但在夜晚盡量穿上棉手套和襪子以提高油脂的吸收。國內(nèi)外最常用推薦的霜是羊毛脂霜、Lac-Hydrin、Bag Balm[27]等。用冰塊覆蓋[28-29]受影響的區(qū)域或用冷卻的水進行手足浴，通過收縮血管的效應降低冷卻部位皮膚表面代謝水平來緩解癥狀。在一項回顧性的研究中，具有血管收縮作用的尼古丁貼片已被證明可以降低卡培他濱所致的手足綜合征的頻率和嚴重程度，但在尼古丁貼片的具體使用時間上尚在研究之中[30]。在最近的一項小樣本的研究中，維生素E改善了癥狀并避免了中斷治療的結局[31]。另外，中醫(yī)學認為，可采用活血化瘀、清熱解毒的燒傷濕潤膏，其為創(chuàng)面組織的再生復原提供營養(yǎng)原料的營養(yǎng)成分和具有清熱解毒、涼血祛風、活血化瘀、消腫止痛、 抗炎生肌的功效的藥物成分為希羅達所致的手足綜合征的治療提供了幫助[32]。Yucel等[33]研究發(fā)現(xiàn)中東有一種傳統(tǒng)的植物，即指甲花(Henna)，被推薦用于手足綜合征病人的手腳皮膚上，而不需要停藥或調整藥物劑量，與此同時，指甲花還能起到消炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用。王玲等[34]用中藥(主要有赤芍、牡丹皮、防風、蟬脫、白鮮皮等)內(nèi)服外洗治療卡培他濱所致5例3級手足綜合征的病人，1例癥狀完全緩解，4例緩解至1級，突顯了中醫(yī)中藥的價值。

4．4局部防護手和腳應避免極端的溫度、壓力和皮膚的摩擦，溫暖的環(huán)境下應及時告知病人盡可能地將皮膚暴露在空氣中，禁忌陽光直射，防止局部皮膚溫度過高；容易手腳出汗的病人使用的手套、鞋襪不宜過緊，可用合腳的棉襪，避免手掌和腳底皮膚的受壓和摩擦，降低對皮膚的機械性損傷，采用柔軟舒適的鞋墊[35]，以保護足底皮膚，避免劇烈運動及做用力捆綁的動作；局部有傷口時需咨詢皮膚科醫(yī)生，適時觀察手腳紅斑、水腫等情況。

4．5預防和控制手足綜合征的措施[36]

4．5．1開始治療和治療中與病人建立開放的溝通和信任關系，通過隨訪電話了解其現(xiàn)存的服藥情況，并及時告知可能出現(xiàn)的藥物不良反應，確定病人的個體需求。教會病人手足綜合征的自我照顧，向病人解釋可以通過減量或停藥的方式來控制不良反應，并強調關鍵信息，減量不一定降低療效并且減少了持久的副反應帶給身體的傷害。建立及時的減量方案，仔細監(jiān)控2級、3級癥狀并聆聽病人的反饋，癥狀出現(xiàn)時迅速做出回應。

4．5．2出現(xiàn)手足綜合征時建議病人手和腳定期敷面霜，特別注意所有皮膚皺褶處，在夜晚穿棉襪或手套增強面霜的吸收，避免緊或不合身的衣服和鞋子(如連褲襪)，盡量減少汗水，做菜、洗碗時要戴橡膠手套，皮膚有水時用手拍而不是用力地用毛巾擦。3級癥狀出現(xiàn)時，墊高疼痛皮膚的肢體，把手和腳浸在涼爽的水中，并遵照醫(yī)生或皮膚病專家的建議對水皰或潰瘍進行專業(yè)的傷口護理。

5影響預后的因素和發(fā)生周期

手足綜合征的發(fā)生是劑量累積性的，有研究表明，它與基線臨床因素包括年齡(>52歲)、性別、治療方案、ECOG得分、治療前的身體狀況、原發(fā)的腫瘤部位、疾病狀態(tài)、治療方案、治療周期和是否與其他藥物聯(lián)合使用是有關系的[37]。其發(fā)生原因除藥物毒性作用外，也與病人的個體差異有關，老年病人還可能與機體免疫力低、營養(yǎng)吸收障礙，導致各種B族維生素缺乏有關。另外一項研究則顯示，手足綜合征的發(fā)生率與性別、年齡和原發(fā)腫瘤大小無關，而與病人的特征可能有關[38]。Abushullaih等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，較高的行為狀態(tài)與手足綜合征的發(fā)病相關。Heo[36]觀察了179例接受含卡培他濱方案(分別與多西紫杉醇、順鉑、長春瑞濱聯(lián)合)化療的病人，經(jīng)多變量Cox回歸分析顯示，聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨立危險因素，另外還觀察到在手足綜合征出現(xiàn)之前有過與化療有關的口腔炎也是手足綜合征的一個相關因素。有研究提示，人群中約有2%～4%的人缺乏二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)，而DPD酶正是卡培他濱在腫瘤組織內(nèi)代謝為5-氟尿嘧啶，最終成為無活性的代謝產(chǎn)物過程中一個重要的酶，缺乏此酶可導致5-氟尿嘧啶蓄積，引發(fā)嚴重的不良反應[39]。長期持續(xù)的給藥對其發(fā)生發(fā)展也是有一定影響的，持續(xù)給藥一般指超過3周或4周[40]，這是手足綜合征的特征性背景，其與長期口服卡培他濱等藥物有關。Abushullaih等[3]對41例手足綜合征病人進行研究時發(fā)現(xiàn)，68%病人在前2個療程中出現(xiàn)，89%的病人屬于1級或2級，只有不足11%屬于3期。Heo[36]研究發(fā)現(xiàn)，86．2%首先發(fā)現(xiàn)了手足綜合征是在前3個化療周期，25.0%發(fā)生在第1周期中，42．2%在第2周期中，19.0%在第3周期；中位發(fā)生周期為第2個周期，比較差異有統(tǒng)計學意義。資料顯示，66．67%病人手足綜合征癥狀是前2個療程出現(xiàn)的，而且大多數(shù)始于卡培他濱化療的第2周期及以后的周期，而且病人的癥狀大多數(shù)隨化療周期的增多而加重，說明卡培他濱的副反應是具有累積效應的。

6對護理工作的啟示

手足綜合征為劑量限制性不良反應，隨療程的進行逐漸顯現(xiàn)并加重，及時的預防及治療護理措施可以預防嚴重手足綜合征的出現(xiàn)，否則會給病人的心理、身體、社會功能造成極大的影響。因此，在治療期間應多與病人溝通，耐心傾聽病人手足綜合征的癥狀體驗，在病人第1次使用此藥物時，護理人員就應詳細地告知病人有關手足綜合征預防的相關知識及技能并且給予良好的健康指導，從而為病人提供全面并且有針對的指導。醫(yī)護人員在管理卡培他濱所致的手足綜合征中具有重要作用，要及時了解和掌握手足綜合征的臨床表現(xiàn)、臨床分級和機制，使病人在家庭的環(huán)境中獲得一個更好的臨床結局并且改善生活質量。

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本文編輯蘇琳)

(收稿日期：2014-12-18；修回日期：2015-10-26)

中圖分類號：R473．75

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1009-6493．2016．03．006

文章編號：1009-6493(2016)01C-0275-04

作者簡介董元鴿，碩士研究生在讀，單位：200032，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院(復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系)；陸箴琦(通訊作者)、楊瑒單位：200032，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院。