李淑青，陳亞萍

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卵巢癌對順鉑和紫杉醇耐藥的分子機制

李淑青，陳亞萍△

【摘要】卵巢癌致死率居女性生殖道惡性腫瘤之首，嚴重威脅女性的生命健康。腫瘤細胞減滅術(shù)及鉑類聯(lián)合紫杉醇的系統(tǒng)化療是治療卵巢癌的金標準。因卵巢癌起病隱匿，多數(shù)卵巢癌患者確診時已屬晚期，而晚期腫瘤易對目前的化療藥物產(chǎn)生抗藥性，因此化療耐藥已成為提高卵巢癌治愈率的關(guān)鍵制約因素。明確化療耐藥的分子機制對探索有效的靶向治療、研發(fā)逆轉(zhuǎn)耐藥的新藥物具有極其重要的價值，從而提高化療敏感性和逆轉(zhuǎn)化療耐藥。卵巢癌化療耐藥的形成是多基因、多因素、多水平共同參與的結(jié)果，主要的分子機制有抗凋亡、促生存、細胞內(nèi)藥物排出增多、細胞解毒及DNA修復(fù)功能增強等。卵巢癌對順鉑和紫杉醇耐藥的分子機制尚無定論，現(xiàn)就其可能的耐藥機制進行綜述。

【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤；癌；抗藥性，腫瘤；順鉑；紫杉醇；綜述

作者單位：200240上海，復(fù)旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：145-150）

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，死亡率居女性生殖道惡性腫瘤之首［1］。卵巢癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，致使約70%的患者確診時已屬晚期［2-3］，其5年生存率約為40%［4-5］。腫瘤細胞減滅術(shù)及鉑類聯(lián)合紫杉醇的系統(tǒng)化療是治療卵巢癌的金標準。然而目前化療耐藥已成為提高卵巢癌治愈率的關(guān)鍵制約因素。因此明確卵巢癌細胞化療耐藥的分子機制對指導臨床用藥、提高化療敏感性和逆轉(zhuǎn)化療耐藥具有十分重要的意義。卵巢癌化療耐藥的分子機制主要有抗凋亡、促生存、細胞內(nèi)藥物排出增多、細胞解毒及DNA修復(fù)功能增強等，順鉑和紫杉醇耐藥的分子機制尚無定論，現(xiàn)就其可能的耐藥機制進行綜述。

1　抗凋亡

Caspase家族是細胞凋亡的主要執(zhí)行者，其啟動酶有caspase 2，8，9，10，11和12，效應(yīng)酶有caspase 3，6和7。caspase 3是細胞凋亡途徑最終的關(guān)鍵酶，激活后可導致細胞凋亡。細胞凋亡途徑按照caspase啟動酶活性信號的起源分成內(nèi)源性（線粒體）途徑和外源性（死亡受體）途徑，DNA損傷、缺血和氧化應(yīng)激都可以啟動線粒體途徑和死亡受體途徑［6］。

1.1線粒體途徑線粒體途徑受Bcl-2蛋白家族的調(diào)控。Bcl-2蛋白家族既包含Bax、Bak、Bad和Bid等促凋亡蛋白，還包含Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白。順鉑是一種細胞周期非特異性藥物，其主要作用靶點是DNA。順鉑進入腫瘤細胞后水解為雙氯雙氨鉑，然后與細胞DNA形成順鉑-DNA加合物，通過DNA-Pt-DNA結(jié)構(gòu)形成DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，或通過DNA-Pt-蛋白質(zhì)形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞DNA的正常結(jié)構(gòu)，阻礙DNA的模板作用，進而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導細胞凋亡。順鉑引起的DNA損傷能夠激活Bax、Bak等促凋亡蛋白，使線粒體外膜通透性增加，釋放細胞色素C、Smac（第2個線粒體起源的caspases激活物）/低等電點的凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis proteins，IAP）家族直接結(jié)合蛋白（direct IAP-binding protein with low pI，DIABLO）等促凋亡分子。細胞色素C在胞質(zhì)中與凋亡蛋白酶激活因子1（APAF-1）組成凋亡體，激活caspase 9，進而激活下游的caspase 3和7引起細胞凋亡［7］。

1.2死亡受體途徑死亡受體是腫瘤壞死因子（TNF）受體（TNFR）超家族成員，包括TNFR1、Fas、TRAIL-R1（死亡受體4，DR4）和TRAIL-R2（死亡受體5，DR5）。死亡受體與相應(yīng)配體結(jié)合導致適配分子Fas相關(guān)死亡決定簇（FADD）聚集。FADD募集Procaspase 8形成死亡誘導信號復(fù)合體（DISC）激活caspase 8。caspase 8可以直接激活caspase 3和7促使細胞凋亡。此外caspase 8還可裂解激活Bid，進而激活Bax、Bak等促凋亡蛋白啟動線粒體途徑，最終導致細胞凋亡［7］。

IAP家族中的XIAP是至今最強的內(nèi)源性caspase抑制物，在成年人、嬰幼兒體內(nèi)除外周血淋巴細胞以外的所有組織中廣泛表達。XIAP有3個桿狀病毒IAP重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域（BIR-1，-2，-3）及1個具有泛素連接酶E3活性的羧基末端RING鋅指結(jié)構(gòu)域。BIR-2以及BIR-1與BIR-2之間的連接區(qū)參與抑制caspase 3和7的活性，且BIR-1與BIR-2之間的連接區(qū)還可阻斷caspase 3對caspase 8的正反饋激活，二者共同抑制細胞凋亡，BIR-3則可抑制caspase 9的活性［8-9］。組織缺血、氧化應(yīng)激等均可刺激XIAP高表達，從而通過線粒體途徑和死亡受體途徑發(fā)揮有效的抗凋亡作用。研究表明，XIAP在多數(shù)腫瘤細胞株中過表達，其表達與腫瘤進展和化療耐藥密切相關(guān)。卵巢癌細胞A2780/cp70表達高水平XIAP且對順鉑耐藥，采用特異性小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制XIAP基因表達可以抑制細胞增殖并增加細胞對順鉑的敏感性，說明XIAP與卵巢癌細胞順鉑耐藥相關(guān)［8］。

survivin是IAP家族中分子質(zhì)量最小的成員，也是迄今發(fā)現(xiàn)的作用最強的凋亡抑制因子，通過作用于caspase 9從而抑制線粒體途徑和死亡受體途徑下游的共同通路即caspase 3和caspase 7的活性，阻止細胞凋亡。survivin的合成和降解具有細胞周期依賴性，在細胞周期G2-M期表達水平最高，可以阻止細胞在G2-M期發(fā)生凋亡；并通過與細胞有絲分裂紡錘體的微管結(jié)合，調(diào)節(jié)微管的動態(tài)平衡，促進細胞分裂增殖，引起紫杉醇耐藥。此外，survivin可通過作用于BIR結(jié)構(gòu)域增加XIAP的穩(wěn)定性，避免XIAP被泛素化而降解，從而協(xié)同抑制caspase 9的活性，促進細胞生存［10］。XIAP基因和survivin基因的高表達與腫瘤細胞化療耐藥密切相關(guān)，同時下調(diào)這2種基因的表達能夠抑制腫瘤細胞增殖，并逆轉(zhuǎn)其化療耐藥，提高對化療藥物的敏感性［11］。已有研究證實同時抑制卵巢癌細胞中XIAP基因和survivin基因的表達亦可提高耐藥細胞對化療藥物的敏感性。

2　促生存

2.1表皮生長因子受體（EGFR）信號通路EGFR家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR與相應(yīng)配體結(jié)合激活酪氨酸蛋白激酶（TPK），后者通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路和磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLC-γ）等下游信號通路將生長信號傳遞至細胞核內(nèi)，使DNA合成增加，細胞分裂增殖能力增強，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和化療耐藥等各個環(huán)節(jié)［12］。

2.2PI3K/Akt信號通路PI3K是脂質(zhì)激酶家族的重要成員，具有脂類激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，能被許多細胞因子受體包括酪氨酸激酶受體和非酪氨酸激酶受體等胞外信號激活。Akt是存在于人類染色體中的癌基因，編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物具有絲/蘇氨酸激酶活性。生長因子如表皮生長因子（EGF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等與相應(yīng)受體結(jié)合活化PI3K?；罨腜I3K在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使磷酯酰肌醇三磷酸（PIP3），該信使使Akt從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至細胞膜，繼而發(fā)生磷酸化而活化?；罨腁kt通過激活下游靶蛋白，如cyclin D1、CDKs、c-Myc、核因子κB（NF-κB）、IAPs、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）或抑制caspase 9、p21、p27等抑制細胞凋亡，降低細胞對化療藥物的敏感性［13］。Castells等［14］研究證實PI3K/Akt信號通路存在于卵巢癌細胞OVCAR-3中，鉑類耐藥OVCAR-3中磷酸化Akt水平明顯增高。進一步研究發(fā)現(xiàn)磷酸化Akt能夠激活下游靶蛋白XIAP進而抑制caspase9，3和7的活性，發(fā)揮抗凋亡作用，從而引起鉑類耐藥。采用特異性siRNA抑制XIAP表達可以完全恢復(fù)OVCAR-3對鉑類藥物的敏感性。

2.3MAPK信號通路MAPK通路是有絲分裂途徑中最主要的下游細胞周期調(diào)控機制，主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Erk1/2）、c-Jun氨基末端激酶（JNK1，2，3/SAPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶5/大絲裂素活化蛋白激酶（Erk5/Bmk1）4類。該通路的激活途徑為：EGFR通過銜接蛋白Grb2和Sos激活癌基因Ras，激活的Ras結(jié)合并激活Raf-1，后者將Mek1/2磷酸化使之活化，Mek1/2再通過磷酸化作用激活Erk1/ 2。激活的MAPK信號通路可以上調(diào)c-Myc、NF-κB或下調(diào)p53、caspase 9的表達水平，促進細胞異常增殖，導致腫瘤發(fā)生［15-16］。Erk通路在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用，具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡的作用。目前多數(shù)理論認為Erk1/2的過度激活與卵巢癌細胞化療耐藥存在明顯的正相關(guān)。其作用機制可能是通過調(diào)控耐藥相關(guān)基因和蛋白來實現(xiàn)的。卵巢癌細胞順鉑敏感株OVCAR-3和順鉑耐藥株OVCAR-3/CDDP均有一定水平激活的Erk，但后者明顯多于前者。采用特異性抑制劑U0126抑制Mek/Erk信號通路可以部分恢復(fù)OVCAR-3/CDDP對順鉑的敏感性。而Erk激活劑佛波醇酯（PMA）可以有效降低OVCAR-3對順鉑的敏感性［17］。由此說明Erk1/2的過度激活參與卵巢癌細胞順鉑耐藥。

2.4STAT信號通路STAT3是STAT蛋白家族中的重要成員。STAT信號通路直接影響細胞的增殖、分化及凋亡過程，該通路過度激活可導致細胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化。細胞因子、生長因子等刺激使STAT3的酪氨酸磷酸化而活化。激活的STAT3形成同源二聚體進入細胞核，與特定基因的啟動子結(jié)合，上調(diào)靶基因轉(zhuǎn)錄和靶蛋白表達，如cyclin D1、c-Myc、NF-κB、Bcl-xL、Bcl-2、survivin、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、MMPs等，從而促進細胞增殖，致使腫瘤發(fā)生、發(fā)展［18］。順鉑耐藥卵巢癌細胞中磷酸化STAT3水平明顯增高。采用STAT3 siRNA抑制STAT3活化可以顯著提高耐藥細胞對順鉑的敏感性。進一步分析發(fā)現(xiàn)STAT3 siRNA使下游靶蛋白Bcl-xL、Bcl-2等水平降低，Bax、細胞色素C等水平升高，從而促進細胞凋亡［18-19］。說明抑制STAT3信號通路可激活順鉑耐藥卵巢癌細胞中的線粒體途徑，促進細胞凋亡，從而增加卵巢癌細胞對順鉑的敏感性。

2.5NF-κB NF-κB是一個由p50（NF-κB1）、p52 （NF-κB2）、p65（RelA）、RelB和c-Rel組成的同源或異源二聚體。正常狀態(tài)下NF-κB與NF-κB抑制蛋白（IκB）結(jié)合形成復(fù)合體，保持無活性狀態(tài)。凋亡抑制蛋白cIAP1和cIAP2是TNF信號通路的主要調(diào)節(jié)因子，可以與TNFR超家族中的多數(shù)受體結(jié)合調(diào)節(jié)NF-κB。其中TNF-α與TNFR1結(jié)合使適配分子TNFR1相關(guān)死亡決定簇（TRADD）聚集，TRADD募集TNF受體相關(guān)因子（TRAFs）、受體反應(yīng)蛋白1 （RIP1）和cIAP1/2使RIP1泛素化，進而導致IκB磷酸化后降解，從而暴露NF-κB的核定位序列，活化的NF-κB轉(zhuǎn)位至細胞核與靶基因的啟動子結(jié)合，誘導靶基因表達。PI3K/Akt信號通路可以在mTOR的介導下激活NF-κB。JNK信號通路（屬于MAPK信號通路）、STAT信號通路均能激活NF-κB。順鉑通過與腫瘤細胞DNA形成加合物破壞DNA的正常結(jié)構(gòu)，誘導細胞凋亡，而核苷酸切除修復(fù)（NER）是DNA損傷修復(fù)的主要途徑。NER可以直接修復(fù)順鉑引起的DNA損傷或激活NF-κB，從而抑制細胞凋亡。NF-κB通過調(diào)節(jié)下游靶蛋白Bcl-xL、Bcl-2、Fas/ FasL、XIAP、survivin、cIAP1/2、CDK2、VEGF、COX-2等發(fā)揮抗凋亡作用，腫瘤細胞生存能力增強，對化療藥物的敏感性降低。NF-κB高表達與卵巢癌預(yù)后差密切相關(guān)，且在卵巢癌細胞耐藥機制中處于核心地位［20］。研究發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥卵巢癌細胞中NF-κB持續(xù)高表達。目前研究認為順鉑的細胞毒性作用可以激活I(lǐng)κB激酶（IKK），IKK能使IκB磷酸化后降解，釋放NF-κB，進而作用于下游靶蛋白，最終導致化療耐藥。

3　DNA損傷修復(fù)功能增強

順鉑等化療藥物能夠引起細胞DNA損傷，抑制細胞分裂或?qū)е录毎劳?。如果DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)活性異常增高，細胞將能夠修復(fù)化療藥物引起的損傷，從而導致化療耐藥。細胞主要有5種DNA損傷修復(fù)途徑：同源重組（HR）、非同源末端連接（NHEJ）、NER、堿基切除修復(fù)（BER）和DNA錯配修復(fù)（MMR）。

HR修復(fù)與復(fù)制相關(guān)的DNA雙鏈斷裂（DSBs），將同源染色體作為模板，通過募集乳腺癌易感基因1（BRCA1）、p53、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥突變基因（ataxia telangiectasia mutated gene，ATM）、RAD51、RAD52等蛋白結(jié)合至DNA斷裂位點從而啟動新鏈的合成，修復(fù)損傷的DNA；直接的DSBs主要通過NHEJ進行修復(fù)；MMR主要參與修復(fù)DNA復(fù)制過程中形成的DNA堿基錯配及插入缺失環(huán)。目前研究證實耐藥卵巢癌細胞中BRCA1高表達，細胞修復(fù)能力增強，致使鉑類藥物耐藥。卵巢癌細胞過表達BRCA1時，Akt、survivin的表達水平也顯著增加；BRCA1基因沉默時，Akt、survivin表達水平相應(yīng)降低。BRCA1通過上調(diào)Akt、STAT3和NF-κB等激活survivin，進而抑制細胞凋亡，從根本上介導卵巢癌細胞鉑類藥物耐藥［21］。

NER通過募集切除修復(fù)交叉互補蛋白1 （ERCC1）和XP蛋白（XPA，B，D，E，F(xiàn)和G）至DNA損傷位點，實現(xiàn)DNA解鏈、損傷部分切除以及DNA合成和連接。ERCC1是NER系統(tǒng)的主要蛋白，可以修復(fù)由鉑類藥物引起的DNA損傷。順鉑耐藥的卵巢癌細胞中ERCC1表達增加，ERCC1基因沉默可以使卵巢癌細胞對順鉑誘導的凋亡更加敏感［22］。

4　細胞解毒作用增強

谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTs）主要包括α，μ，π 3種同功酶，其中GST-π含量占90%，在藥物解毒過程中起至關(guān)重要的作用。GSTP1是編碼GSTs的主要基因。GST-π不僅能夠催化親電子化合物與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合形成水溶性復(fù)合物，促進其代謝、解毒和排泄；而且GST-π本身還可與親脂性細胞毒性藥物結(jié)合增加其水溶性，促進其代謝和排泄，降低細胞內(nèi)的藥物濃度，從而使細胞對藥物不敏感［23］。GST-π在多種惡性腫瘤中高表達，其過高的表達水平與順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺等耐藥相關(guān)。耐藥卵巢癌細胞中GSTP1/GST-π表達水平顯著高于敏感株，選擇性敲除GSTP1可以增加卵巢癌細胞對順鉑等化療藥物的敏感性［24］。由此表明GSTP1/GST-π與卵巢癌化療耐藥相關(guān)，其高表達使卵巢癌細胞對順鉑等化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

5　細胞內(nèi)藥物排出增多

ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白（ATP-binding cassette，ABC）超家族是一大類跨膜蛋白，其中細胞膜上影響腫瘤細胞多藥耐藥（MDR）的主要有ABCB1［MDR1/P-糖蛋白（P-gp）］、ABCC1/2（MRP1/2）、ABCG2（BCRP）等亞家族蛋白。P-gp是ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族中最主要的成員，是由MDR1基因編碼的能量依賴型藥泵，其表達與PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin等多種信號通路相關(guān)。Ras-Raf-Mek-Erk信號通路、PGE2-cAMP-PKC-NF-κB信號通路、Wnt-糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β-β-catenin信號通路激活后引起MDR1/P-gp表達增多［25］，P-gp利用細胞內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）將二十余種結(jié)構(gòu)和作用機制不同的細胞毒性藥物如紫杉醇、多柔比星、長春新堿等排出細胞外，阻礙其作用的發(fā)揮，從而使腫瘤細胞耐藥［26］。其中Dishevelled-1（DVL1）是Wnt/ β-catenin信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，接受Wnt的刺激信號后通過激活A(yù)kt促使GSK-3β降解，進而使細胞內(nèi)β-catenin積聚增多、核易位，最終激活下游靶蛋白P-gp、BCRP、Bcl-2，導致卵巢癌紫杉醇耐藥。抑制DVL1或Akt表達可以下調(diào)P-gp、BCRP、Bcl-2的表達水平，增加卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性［27］。幾乎所有人類腫瘤細胞均有不同程度的MDR-1/P-gp表達，但是對化療藥物不敏感或療效差的腫瘤往往表達水平較高。有研究報道P-gp還可通過caspase 9和caspase 8兩條途徑延遲凋亡級聯(lián)反應(yīng)，并能保護耐藥細胞免于細胞毒性藥物、自由基、放射線等誘導的多種形式caspase依賴型凋亡。但P-gp/ caspase耐藥機制是否真正存在還有待進一步研究證實。

缺氧誘導因子1（HIF-1）由HIF-1α和HIF-1β兩種亞基組成，是一個異源二聚體核轉(zhuǎn)錄因子。缺氧抑制HIF-1α降解，使HIF-1α從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至細胞核與HIF-1β結(jié)合成有活性的二聚體，促進VEGF等缺氧誘導基因轉(zhuǎn)錄［28］。HIF-1α是使細胞適應(yīng)缺氧環(huán)境的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生和血管生成過程中發(fā)揮重要作用。免疫組化分析證實HIF-1α在多種惡性腫瘤中過表達，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等。卵巢癌中也有HIF-1α過表達，其中透明細胞癌表達水平最高。HIF-1α可以與MDR基因啟動子結(jié)合促進MDR1/P-gp的表達，使腫瘤細胞內(nèi)化療藥物濃度降低，從而參與細胞耐藥的形成。在HIF-1α抑制劑作用下，MDR1/P-gp的表達水平明顯降低，腫瘤細胞多藥耐藥得以逆轉(zhuǎn)［29］。p53包括野生型p53和突變型p53，野生型p53主要調(diào)控細胞周期，加速細胞死亡，抑制HIF-1/VEGF表達。突變型p53則使細胞生長加速，促進HIF-1/VEGF表達及下游信號通路的激活，進而抑制細胞凋亡、導致耐藥［30］。PI3K/Akt/ mTOR信號通路和MAPK信號通路均可上調(diào)HIF-1 和VEGF表達，致使卵巢癌細胞耐藥［31］。

6　β-微管蛋白Ⅲ型（TUBB3）

微管是細胞骨架的基本組成成分，是由13條以α、β微管蛋白二聚體組成的動態(tài)聚合體。紫杉醇是一種有絲分裂抑制劑，與TUBB3結(jié)合，影響微管的動態(tài)平衡，促進微管蛋白聚合，并阻滯其解聚成亞單位，使細胞停滯于G2-M期［32］。TUBB3的表達水平與細胞對紫杉醇的耐藥性呈正相關(guān)，高表達TUBB3的細胞其微管蛋白的動力學活性最高，這與紫杉醇引起的微管聚合作用相反。即使在紫杉醇作用下，細胞仍然能夠完成有絲分裂，從而導致紫杉醇耐藥。這種耐藥機制已在非小細胞肺癌［33］、乳腺癌［34］、卵巢癌［35］等得到證實。

7　Toll樣受體（TLRs）

TLRs主要表達于免疫細胞表面，接受病原刺激并引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，其主要配體為脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和紫杉醇。TLRs還表達于其他多種組織，其中卵巢癌細胞中TLR4的表達參與調(diào)節(jié)細胞凋亡及紫杉醇耐藥。TLR4可通過髓樣分化因子88（MyD88）依賴通路和非MyD88（MyD88募集TRIF）依賴通路傳導信號。前者募集TIRAP和MyD88激活NF-κB，后者募集TRIF和TRAF3使NF-κB活化，進而激活下游抗凋亡蛋白，促進細胞生存，并降低腫瘤細胞對紫杉醇的敏感性。MyD88依賴通路是介導紫杉醇耐藥的主要信號通路。紫杉醇耐藥卵巢癌細胞表達的MyD88同樣可以激活NF-κB，促進下游抗凋亡蛋白的表達及細胞因子［白細胞介素6（IL-6）、IL-8、VEGF、單核細胞趨化因子1（MCP-1）］的生成，從而抑制細胞凋亡。MyD88還可上調(diào)IRAK-4的表達并介導c-Jun的磷酸化作用，使細胞凋亡受到抑制。TLR4表達沉默能夠增加卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性［36］。

8　結(jié)語

卵巢癌化療耐藥的形成是多基因、多因素、多水平共同參與的結(jié)果。除上述常見的耐藥機制外，還有其他許多因素參與其中，部分耐藥機制仍需深入研究。研究耐藥機制對探索有效的靶向治療、研發(fā)逆轉(zhuǎn)耐藥的新藥物具有極其重要的價值。隨著卵巢癌耐藥問題日益受到重視，靶向抑制耐藥相關(guān)信號通路中的關(guān)鍵分子可能是逆轉(zhuǎn)耐藥更直接而有效的方法，現(xiàn)在已有抗凋亡Bcl-2家族蛋白拮抗分子進入臨床研究階段。此外，在現(xiàn)有化療方案的基礎(chǔ)上研發(fā)治療卵巢癌的新藥物、中藥輔助治療以增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性及根據(jù)患者耐藥性不同制定個體化治療方案等都能在一定程度上緩解化療耐藥。腫瘤生物免疫治療是繼傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療3種腫瘤治療模式后發(fā)展起來的第4種腫瘤治療模式，具有殺瘤譜廣、毒副作用小、明顯改善患者生活質(zhì)量等優(yōu)點，在腫瘤綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，期待能為化療耐藥患者帶來福音，最終改善卵巢癌患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。

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［本文編輯王昕］

Molecular Mechanisms of Cisplatin and Paclitaxel Resistance for Ovarian Cancer

LI Shu-qing，CHEN Ya-ping. Department of Obstetrics and Gynecology，The Fifth People′s Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200240，China

【Abstract】Ovarian cancer is the most lethal in female reproductive carcinomas，seriously threatening the lives and health of female. Cytoreductive surgery and platinum-based cytotoxic chemotherapy are standard therapies for the treatment of ovarian cancer. The majority of ovarian cancer patients are diagnosed at advanced stages due to insidious onset，while advanced ovarian cancer patients tend to become refractory to current chemotherapeutic agents. Therefore，a critical contributor to the poor survival rate is the development of chemoresistance. There is particularly significant implication to elucidate the molecular mechanisms of chemoresistance for exploring efficient targeted therapies and developing novel therapeutic agents that can improve chemotherapy sensitivity and reverse chemoresistance. The development of chemoresistance for ovarian cancer is the results of polygenic and multifactorial interactions at different levels，the significant mechanisms involve in anti-apoptosis，prosurvival，drug efflux，detoxification，DNA repair and so on. The molecular mechanisms of ovarian cancer resistance for cisplatin and paclitaxel are uncertain，now this report aims to review the possible mechanisms.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Carcinoma；Drug resistance，neoplasm；Cisplatin；Paclitaxel；Review

通信作者：陳亞萍，E-mail：chenyaping@5thhospital.com

Corresponding author：CHEN Ya-ping，E-mail：chenyaping@5thhospital.com

收稿日期：（2015-09-06）