亓飛 綜述 胡系偉 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004)

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COPD合并骨密度降低因素的研究進(jìn)展

亓飛 綜述 胡系偉△審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾??； 骨密度； 骨量減少； 骨質(zhì)疏松癥

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種不完全可逆的氣流受限，呈進(jìn)行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。COPD患者周期性地伴有急性癥狀加重，肺功能逐漸減弱，病程的終末還會(huì)造成身體其他臟器的損害。《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(GOLD)對(duì)COPD的定義中首次認(rèn)為并提及合并癥也會(huì)影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1]。

成骨細(xì)胞同破骨細(xì)胞在人體的骨代謝中呈動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)骨的吸收速度超過骨的形成時(shí)就會(huì)導(dǎo)致骨量流失、減少，一旦這種狀態(tài)持續(xù)發(fā)展，則會(huì)最終成為骨質(zhì)疏松癥。1994年WHO建議根據(jù)骨密度或骨礦含量值對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行分級(jí)診斷，骨質(zhì)疏松癥作為COPD主要的合并癥之一，不僅影響患者生活質(zhì)量，也同此病的進(jìn)展、預(yù)后及死亡率密切相關(guān)[2]。

1 COPD合并骨密度降低與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者伴有體質(zhì)量指數(shù)下降及游離脂肪減少時(shí)，更易發(fā)生骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥。Graat-Verboom[3]發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖的COPD患者患有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)反而較低。Cavanagh等[4]提出，BMI的下降及無脂體質(zhì)量(FFM)減少會(huì)引起機(jī)體負(fù)荷減少，從而導(dǎo)致骨形成減少。脂肪組織的減少不僅會(huì)導(dǎo)致骨骼缺乏保護(hù)，而且使成骨活性物質(zhì)減少，影響骨骼合成。

COPD患者體質(zhì)量逐漸減輕的現(xiàn)象也與其血清瘦素的水平與穩(wěn)定期慢性 COPD 患者的體質(zhì)量呈正相關(guān)有關(guān)。大部分學(xué)者認(rèn)為瘦素通過神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)性作用。Elefteriou等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，瘦素可作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激其釋放去甲腎上腺素，使成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子kB受體活化因子配(RANKL)，再激活破骨細(xì)胞，最終降低骨量。

脂聯(lián)素同樣也可影響體質(zhì)量。Tomoda 等[6]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者血清中的脂聯(lián)素水平明顯高于正常人，這提示COPD可能與脂聯(lián)素密切相關(guān)。Rubinsztajn等[7]研究顯示，在COPD急性發(fā)作1次以上患者中脂聯(lián)素濃度明顯高于COPD急性發(fā)作1次或無急性發(fā)作患者。

2 COPD合并骨密度降低與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系

COPD是以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為特點(diǎn)的慢性炎癥疾病，即使病情平穩(wěn)的COPD患者，其體內(nèi)仍有炎癥細(xì)胞及炎癥因子的長期存在，這些炎癥介質(zhì)通過進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而擴(kuò)散到患者全身，這種全身低水平慢性炎癥則會(huì)導(dǎo)致一系列合并癥，而骨質(zhì)疏松癥就是COPD肺外表現(xiàn)之一[8]。影響骨量減低的COPD全身炎癥因子有：(1)腫瘤壞死因子(TNF):TNF-α是骨代謝和重塑的重要調(diào)節(jié)因子，以協(xié)同作用的方式刺激破骨細(xì)胞的分化。在骨骼系統(tǒng)中，TNF-α可通過多種途徑導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生骨質(zhì)疏松。Keatings等[9]通過對(duì)誘導(dǎo)痰的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TNF-α水平的升高僅見于COPD患者,不吸煙者和健康吸煙者誘導(dǎo)痰中并未發(fā)現(xiàn)TNF-α水平升高，提示TNF-α升高并非受吸煙的影響，而僅與COPD相關(guān)。RANKL、OPG均是TNF大家族的成員，RANKL與RANK的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致骨量的減少，而OPG影響了RANKL與RANK的結(jié)合，以一種抑制劑的形式維護(hù)機(jī)體內(nèi)骨量的流失。研究者在OPG敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，由于破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性的增高出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[10-11]，相反，過度表達(dá)OPG的小鼠會(huì)出現(xiàn)骨硬化[12]。由此可見，OPG同RANKL的比例可決定一些病理狀態(tài)的骨量變化，如COPD患者炎癥介質(zhì)大量誘導(dǎo)產(chǎn)生下的骨吸收速率[13]。(2)白細(xì)胞介素(IL):IL-17是近年來研究的熱點(diǎn)，它誘導(dǎo)炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)分泌IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，后者進(jìn)一步放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[14]。其中，IL-6 可刺激破骨細(xì)胞形成，并被認(rèn)為是骨重建過程中刺激骨吸收的關(guān)鍵因素。Bon等[15]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)IL-6水平骨密度水平有相關(guān)性。Liang等[16]研究認(rèn)為TNF-α、IL-6 可作為 COPD 患者骨密度降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。(3)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP):蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡學(xué)說為近年來研究的熱點(diǎn)，而在這些研究中，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡理論在解釋COPD患者肺泡壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑中占據(jù)了重要地位。大量研究證實(shí)，機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子、激素和生長因子，如IL-l、IL-6、TNF-α、表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)和CD40能夠誘導(dǎo)或刺激MMPs在轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)。COPD的患者在長期慢性炎癥及服用激素治療的條件下，則可誘導(dǎo)產(chǎn)生MMPs。Ohnishi 等[17]對(duì)COPD患者內(nèi)鏡下所取肺組織利用RT-PCR、免疫斑點(diǎn)雜交、ELISA等方法，發(fā)現(xiàn)主要在肺泡細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞中觀察到MMP-2、MT1-MMP，其免疫活性和轉(zhuǎn)錄水平高于健康對(duì)照組，MMP-9的轉(zhuǎn)錄水平也高于對(duì)照組。Segura-Valdez 等[18]用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)COPD患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)MMP-2、MMP-9表達(dá)明顯升高，明膠酶譜分析提示MMP-9活性顯著升高，MMP-2活性中度升高。

3 COPD合并骨密度降低與激素使用的關(guān)系

糖皮質(zhì)激素作為一種強(qiáng)有力的抗炎藥物在抑制COPD全身炎癥反應(yīng)中占有重要地位，它可以降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；但另一方面，糖皮質(zhì)激素的副作用之一則是骨質(zhì)疏松，它可引起血管內(nèi)皮生長因子及血管生成減少，同時(shí)會(huì)引起骨細(xì)胞凋亡的增加，成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞的減少。Grossman 等[19]認(rèn)為全身使用糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)骨密度造成影響，且沒有安全的值域范圍。Mckenzie等[20]研究發(fā)現(xiàn)，口服小劑量糖皮質(zhì)激素(7.5 mg/d)即可導(dǎo)致骨密度降低，骨密度在第1年丟失最明顯(12%～20%)，以后每年丟失3%左右[21]。一項(xiàng) Meta 分析提示使用糖皮質(zhì)激素的累積劑量和髖骨、腰椎的骨密度丟失強(qiáng)烈相關(guān)(r=-0.58-0.55，P<0.001)[22]。但關(guān)于吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)對(duì)骨密度的影響還尚有爭(zhēng)議。研究[23]表明長期小劑量使用ICS的COPD患者與對(duì)照組相比骨量減少與骨質(zhì)疏松的發(fā)病率并未上升。而Mathioudakis 等[24]研究提出，適當(dāng)劑量的ICS可改善COPD患者的全身炎癥水平，他們不僅不會(huì)加速甚至還可減緩骨質(zhì)的丟失。但Wong[25]的一項(xiàng)長達(dá)6年的研究發(fā)現(xiàn)，即使是小劑量(氟替卡松單藥，800 μg/d)吸入ICS也可導(dǎo)致患者多部位的骨量丟失。

4 COPD合并骨密度降低與維生素D缺乏的關(guān)系

維生素D是一種類固醇激素，在骨骼鈣化及鈣穩(wěn)定中有著重要作用。近年來研究表明，維生素D的缺乏可能同許多慢性疾病有關(guān)，肺部疾病如COPD及哮喘也無一例外。流行病學(xué)的調(diào)查資料也顯示炎癥反應(yīng)的增加、免疫力下降及肺功能下降可使維生素D水平下降[26]。從炎癥反應(yīng)的增加來看，維生素D主要通過Toll樣受體途徑促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞合成抗菌肽，繼而參與固有免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[27-28]，主要通過影響T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。COPD患者因其長期存在于炎癥作用中，故消耗了大量的維生素D。其次，Janssens等[29]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中維生素D缺乏與GOLD分級(jí)存在顯著相關(guān)性，且維生素D缺乏越嚴(yán)重，COPD分級(jí)越高，COPD肺功能GOLD分級(jí)為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者體內(nèi)維生素D缺乏可高達(dá)60%和77%。

對(duì)于COPD患者，骨密度降低確實(shí)同營養(yǎng)狀況、炎癥因素、激素使用及維生素D的缺乏密切相關(guān)。但無論是哪種因素，COPD合并骨密度降低的狀況在近年來中外學(xué)者的調(diào)查研究中可見，這不僅為當(dāng)前學(xué)術(shù)的研究方向提供了依據(jù)，也同時(shí)為此種疾病合并癥的發(fā)生發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。

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2016-02-29)

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