張玉 綜述 劉琦 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

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血小板檢驗(yàn)在肝硬化中的研究進(jìn)展

張玉 綜述 劉琦△審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

血小板; 肝硬化

一般情況下血小板呈雙凸盤狀，無細(xì)胞核，直徑約2～3 μm。血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)脫落下來具有生物活性的小塊胞質(zhì)，有助于維持血管管壁的完整性，在凝血過程中起著舉足輕重的作用。主要通過黏附、釋放、聚集、收縮、吸附等完成凝血過程。正常人血液中血小板數(shù)量為(100～300)×109/L，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)是確定血小板減少癥及其嚴(yán)重性的關(guān)鍵性檢查，而血小板減少癥則是指血液中血小板單位細(xì)胞數(shù)減少或缺乏的癥狀。近年來關(guān)于肝硬化研究的不斷深入，對(duì)肝硬化所致血小板減少有了一定的新認(rèn)識(shí)，故本文旨在研究近期肝硬化所致血小板減少相關(guān)性分析。鑒于目前肝硬化患者血小板減少機(jī)制仍不明確及在臨床應(yīng)用中未具體闡明，本文著重從血小板的機(jī)制及臨床中的應(yīng)用談起，結(jié)合其在肝硬化治療中的應(yīng)用進(jìn)展，意在說明血小板在肝硬化研究中的重要性和進(jìn)一步研究的必要性，以及對(duì)其將來在臨床中應(yīng)用的展望。

1 肝硬化所致血小板減少機(jī)制

1.1 以往極大部分人傾向于肝硬化后門脈高壓所致脾功能亢進(jìn)，血小板在脾臟中異常破壞所致血小板減少。因從原始巨核細(xì)胞到釋放血小板入血，除進(jìn)入血液中血小板在外周血液中運(yùn)行外，約1/3貯存在脾臟中。肝硬化門脈高壓致脾臟淤血腫大，脾腫大時(shí)脾血池容積擴(kuò)大，脾內(nèi)紅細(xì)胞池、白細(xì)胞池和血小板池占循環(huán)內(nèi)相應(yīng)血細(xì)胞總量的比例較正常脾增加5.5～20倍，其中尤以血小板池增加最為顯著[1]，從而導(dǎo)致血液循環(huán)中血小板減少，臨床上常以脾切除以治療血小板減少。已有研究指出脾亢是肝硬化門脈高壓的主要并發(fā)癥，主要導(dǎo)致血小板減少，脾切除術(shù)可減少血小板的破壞，脾主動(dòng)脈栓塞可以明顯升高白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)，同時(shí)使脾臟的體積增大速度變慢,其結(jié)果顯示血小板計(jì)數(shù)從術(shù)前由36.5 (8.3) × 109/L增加為術(shù)后第1年的148 (11.6)× 109/L、第2年的140 (11.1) × 109/L、第3年的134 (8.6) × 109/L(P< 0.01)[2]。同時(shí)也有研究[3]認(rèn)同脾切除后血小板數(shù)量增加明顯，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)到治療血小板減少的目的。

1.2 另有不少學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者血小板生成素(TPO)減少，血小板生成障礙是導(dǎo)致血小板減少的關(guān)鍵因素。血小板生成素主要刺激造血干細(xì)胞向巨核系祖細(xì)胞分化，并特異地促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖、分化、以及巨核細(xì)胞在成熟與釋放血小板，從而導(dǎo)致周圍血中血小板的數(shù)量增加，因此認(rèn)為TPO是調(diào)節(jié)血小板生成的重要因素。血小板生成素是血小板受體的配體,主要由肝細(xì)胞合成,促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的發(fā)育成熟與血小板的生成[4]。肝臟疾病時(shí),肝細(xì)胞變性壞死,隨著病情加重,肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生和纖維結(jié)締組織增生,致使肝內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)受破壞,影響細(xì)胞與血流之間的物質(zhì)交換,反饋性引起肝臟分泌TPO增多,而高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)又將影響腎臟的血流供應(yīng),造成腎小管近端缺血缺氧,也會(huì)使TPO 分泌增加,從而使血清TPO 濃度升高[5]。但對(duì)于此說法國(guó)內(nèi)外仍有爭(zhēng)議，關(guān)于肝硬化代償期時(shí)TPO水平的升高，肝硬化失代償期時(shí)TPO水平的降低或不可測(cè)的此類說法僅證明肝硬化時(shí)TPO濃度變化情況,未闡明血小板與TPO之間關(guān)系，僅對(duì)病情發(fā)展有一定幫助，并不足以證明TPO是導(dǎo)致血小板減少的主要因素。于是另有研究[6]通過比較33例肝硬化患者行部分脾栓塞及肝移植前后的TPO濃度、血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小、門脈高壓及肝功能等變化，得出肝硬化患者TPO相比正常明顯降低，當(dāng)行部分脾栓塞及肝移植后TPO呈顯著升高，認(rèn)為肝硬化所致血小板減少不僅歸因于脾功能亢進(jìn)所致血小板的破壞，同樣也是由血小板在脾臟中異常聚集引起TPO退化的增加和TPO在肝臟中合成下降所致。TPO在肝硬化血小板減少的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.3 還有一部分學(xué)者則認(rèn)為肝炎病毒抑制骨髓引起血小板的形成受阻也是血小板在肝硬化中減少的原因之一。有研究[7]通過對(duì)乙肝肝硬化患者血中血小板α顆粒膜蛋白(GMP140)、血小板表面相關(guān)抗體(PA，Ig G、A、M)、血小板數(shù)(PLT)、血小板平均容積(MPV)、纖維連接蛋白(FN)進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果顯示，在乙肝肝硬化血中GMP140明顯減少，與急、慢性乙肝比較P<0.001(t=5.6～6.6)與FN值變化相似。PA Ig含量越高PLT相對(duì)越低，MPV值相對(duì)增大。認(rèn)為可能乙肝患者的骨髓被乙肝病毒HBV侵襲或免疫損害導(dǎo)致血小板制造減少，引發(fā)代償性MPV增大等一系列血小板功能的改變。且平均血小板體積(MPV)和紅細(xì)胞分布寬度(RDW)值被認(rèn)為是乙肝肝纖維化的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，但預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度還有待進(jìn)一步確定[8]。但此類研究?jī)H針對(duì)病毒性肝炎所致肝硬化的血小板減少的研究，并不能代表所有類型肝硬化的發(fā)生機(jī)制。

1.4 除上述原因外，另有研究[9]認(rèn)為慢性肝病患者血小板的生成能力無障礙，造成PLT絕對(duì)值下降主要是外周血小板破壞過多，主要原因是體內(nèi)所產(chǎn)生的抗血小板自身抗體與血小板抗原相結(jié)合而導(dǎo)致血小板迅速?gòu)难h(huán)系統(tǒng)中減少。自身抗體針對(duì)血小板表面抗原，通過脾臟和肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)引發(fā)血小板破壞從而加速血小板的清除[10]。亦或肝硬化致肝功能受損，清除血液毒素能力下降，血液毒素增多，破壞血小板正常功能及血小板凝集作用，血小板數(shù)量減少[11]。還有研究認(rèn)為循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于血小板表面引起血小板自身溶解，血小板生成也會(huì)減少[12]。

關(guān)于肝硬化血小板減少的機(jī)制尚未明確仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究，且引起肝硬化原因眾多，病因不同所致血小板減少機(jī)制是否不同；且肝硬化所致血小板減少是其中一種機(jī)制占主導(dǎo)作用還是共同作用因素起作用，抑或其他因素作用；因此進(jìn)一步研究仍有一定必要性。

2 血小板檢驗(yàn)在肝硬化患者臨床中的應(yīng)用

出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡的主要原因。隨著病程進(jìn)展，肝硬化程度加重，肝硬化出血傾向隨之而來，如牙齦出血，鼻腔出血，皮膚摩擦處淤點(diǎn)等，其中血小板減少所致凝血功能異常是其常見原因之一，故關(guān)于血小板在臨床中的研究，能否有效預(yù)測(cè)肝硬化患者出血的發(fā)生，指導(dǎo)治療及其預(yù)后仍具有著深遠(yuǎn)的臨床意義，經(jīng)大量研究證明血小板參數(shù)指標(biāo)對(duì)于肝硬化早期診斷、肝硬化并發(fā)癥的預(yù)測(cè)及疾病發(fā)展有著重要指導(dǎo)意義。Sambit等[13]認(rèn)為非侵入性指標(biāo)血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小對(duì)丙型病毒性肝炎所致肝硬化的食管靜脈曲張預(yù)測(cè)有一定的作用，可以減少內(nèi)鏡治療的負(fù)擔(dān)，但對(duì)酒精性肝硬化所致靜脈曲張的作用不明顯。而謝冬英等[14]則進(jìn)一步補(bǔ)充增加了乙肝肝硬化患者，認(rèn)為乙肝肝硬化患者存在血小板計(jì)數(shù)(<70×109/L)、血小板數(shù)/脾大小之比(< 1.0)及白蛋白水平(<35 g/L)時(shí)，有中、重度食管靜脈曲張。同時(shí)張賜敏等[15]贊同以上觀點(diǎn)，認(rèn)為血小板指標(biāo)對(duì)于肝硬化合并靜脈曲張患者出血有一定提示作用。文獻(xiàn)[16]認(rèn)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)與血小板(PLT)比值(APRI)對(duì)肝硬化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)比對(duì)人類免疫缺陷病毒(HIV)或者 HCV感染的患者的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確。平均血小板體積(MPV)可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝硬化自發(fā)性腹膜炎(AFI)[17]。國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究也表明肝硬化食管靜脈曲張與血小板有一定相關(guān)性，血小板的觀察對(duì)疾病發(fā)展有一定了解，如果動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板指標(biāo)，能及時(shí)預(yù)測(cè)出血傾向，則可以減少侵襲性操作的必要性。同時(shí)Berzigotti等[18]通過研究證實(shí)，聯(lián)合肝臟彈性值、脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)3項(xiàng)無創(chuàng)性檢查可提高代償性肝硬化患者門脈高壓診斷的準(zhǔn)確性。隨著對(duì)肝硬化病情了解的發(fā)展，對(duì)實(shí)驗(yàn)室血小板參數(shù)也有了一定新的認(rèn)識(shí)。血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)檢測(cè)等為血小板常見參數(shù)檢測(cè)指標(biāo)。吳龍奇等[19]認(rèn)為血小板參數(shù)指標(biāo)可以作為肝功能損害程度的評(píng)估指標(biāo)。同樣楊繼紅[20]認(rèn)為肝硬化血小板參數(shù)可以早期發(fā)現(xiàn)失代償性肝硬化出血傾向。隨著肝功能障礙及血小板減少越來越明顯，越易發(fā)生自發(fā)性出血及出血難以凝固現(xiàn)象[21]。國(guó)內(nèi)對(duì)于血小板參數(shù)的研究較多，均認(rèn)同上述所指血小板4項(xiàng)對(duì)肝硬化臨床治療，用藥調(diào)整及方案的設(shè)定有一定的幫助。 劉海周等[22]還發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期患者在發(fā)生自發(fā)性腹膜炎時(shí)血小板計(jì)數(shù)明顯下降，腹膜炎治愈后血小板計(jì)數(shù)回升，由此認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)可作為肝硬化患者自發(fā)性腹膜炎的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)。除血小板相關(guān)參數(shù)對(duì)肝硬化的診療有幫助外，王波等[23]認(rèn)為血小板黏附試驗(yàn)(PAdT)和血小板聚集試驗(yàn)(PAgT)>在肝硬化患者診治中具有一定的臨床價(jià)值，可用于判斷患者的肝臟功能情況，為臨床提供依據(jù)。

血小板指標(biāo)在肝硬化患者臨床中重要性可見一斑，及時(shí)掌握肝硬化患者血小板指標(biāo)在病情判斷，方案調(diào)整上都有一影響。此方面研究雖多，但是血小板僅能作為輔助診斷指標(biāo)之一，對(duì)其確定的肝功能損害程度及出血時(shí)血小板閾值仍未達(dá)成一致意見，還可進(jìn)一步明確研究。

3 血小板在臨床治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的血小板減少的治療主要是輸注血小板，血小板輸入又分為治療性輸入及預(yù)防性輸入，內(nèi)科血小板輸入指征為血小板>50×109/L一般不考慮輸血小板，血小板計(jì)數(shù)(10～50)×109/L根據(jù)臨床出血情況考慮輸入血小板，由此可見血小板計(jì)數(shù)是臨床輸入血小板的重要指征，但臨床血小板輸入應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)行調(diào)節(jié)。血小板輸入對(duì)于肝硬化出血或有出血傾向的患者，有著重要的作用，但也有一定的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)，對(duì)于肝硬化患者血小板輸入時(shí)如發(fā)生發(fā)熱、感染、脾亢等可致血小板輸入無效，因此血小板輸入應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。至今對(duì)于血小板輸入在肝硬化患者血小板減低預(yù)防出血時(shí)血小板計(jì)數(shù)沒有明確的臨界指標(biāo)。吳彩萍等[24]認(rèn)為肝硬化所致消化道出血止血難度較大，治療上給予血小板輸入可有明顯療效。但是Tripodi等[25]認(rèn)為肝硬化患者輸入一個(gè)單位的血小板，血小板計(jì)數(shù)只有少量的升高，且要生成與健康人一樣多的凝血酶，血小板計(jì)數(shù)至少要達(dá)到100×109/L。臨床上更多血小板輸入的治療主要應(yīng)用于肝硬化患者手術(shù)前預(yù)防性輸入，以防術(shù)中大量出血。常進(jìn)軍等[26]研究得出圍手術(shù)期的肝硬化門脈高壓患者在血小板預(yù)防性輸入時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握指征，一般肝功能損害嚴(yán)重者(Child-pugh B、C級(jí))可考慮術(shù)前預(yù)防性輸入血小板，不僅可以減少術(shù)中出血滲血，術(shù)后出血滲血概率也有所降低。袁亞君等[27]進(jìn)一步得出了肝硬化患者在圍手術(shù)期血小板輸入的嚴(yán)格指征，認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L，脾切除斷流術(shù)前應(yīng)預(yù)防性輸入血小板，有助于減少術(shù)中出血及術(shù)后升高血小板值，但對(duì)于血小板計(jì)數(shù)值在(30～50)×109/L之間的患者行脾切除斷流術(shù)前預(yù)防性輸入血小板則無明顯效果，可根據(jù)患者情況自行考慮是否輸入，血小板計(jì)數(shù)>50×109/L一般不考慮術(shù)前輸血小板。

傳統(tǒng)的血小板輸注在臨床中無一定的閾值，數(shù)量的多少僅取決于目的及用途。關(guān)于此方面的研究還可更進(jìn)一步。

[1] 王月香，梁萍，董寶瑋.肝硬化脾功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2003，6：306-308.

[2] Xin-Hong He, Wen-Tao Li, Wei-Jun Peng, et al.Total embolization of the main splenic artery as a supplemental treatment modality for hypersplenism[J].World J Gastroenterol，2011，17(24):2953-2957.

[3] 張昊，高黎黎，李澤信，等.肝硬化患者脾切除術(shù)后血小板變化及臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2011，14(8)：653-664.

[4] Nozaki R，Murata S，Nowatari T，et al.Effects of thrombopoietin on growth of hepatocellular carcinoma：Is thrombopoietin therapy for liver disease safe or not？[J].Hepatology Research,2013,43(6):610-620.

[5] 袁忠海，李艷，侯毅鞠.肝病患者血清中促血小板生成素含量分析及臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院(現(xiàn)吉林醫(yī)藥學(xué)院)學(xué)報(bào)，2005，26(2)：81-82.

[6] Rios R，Sangro B，Herrero I，et al.The role of thrombopoietin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosisis[J].Am J Gastroenterol，2005,100(6):1311-1316.

[7] 劉佃香.慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者與血小板功能相關(guān)性分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2008，21(5)：747-748.

[8] Karagoz E，Ulcay A，Tanoglu A，et al.Clinical usefulness of mean platelet volume and red blood cell distribution width to platelet ratio for predicting the severity of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B virus patients[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(12):1320-1324.

[9] 莫莉，曾學(xué)輝，李忠新，等.網(wǎng)織血小板在慢性肝病合并血小板減少癥中的意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34(14)：1823-1827.

[10] Afdhal N，McHutchison J，Brown R,et al.Thrombocytopenia associated with chronic liver disease[J].Journal of Hepatology,2008,48(6):1000-1007.

[11] 范成文，趙萬春.肝硬化患者血小板參數(shù)檢測(cè)結(jié)果分析[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，11(2)：182-183.

[12] 顧冬冬，任元芳.慢性乙型肝炎肝硬化患者血小板參數(shù)變化及其臨床意義[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11(6)：59.

[13] Sen S，Griffiths WJ.Non-invasive prediction of oesophageal varices in cirrhosis[J].World Journal of Gastroenterology,2008,14(15):2454-2455.

[14] 謝冬英，張英，張宇鋒，等.血小板、血小板數(shù)與脾大小之比及白蛋白和肝硬化食管靜脈曲張程度的關(guān)系[J].中華消化雜志，2008，28(11)：728-732.

[15] 張賜敏，陸軍平.肝硬化并食管靜脈曲張破裂出血患者血清NO、ACE、鈉及血小板計(jì)數(shù)的變化研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(34)：69-70.

[16] Wenwen Jin，Zhonghua Lin，Yongning Xin,et al.Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis B-related fibrosis：a leading meta-analysis[J].BMC Gastroenterology,2012,12(1):14.

[17] Abdel-Razik A，Eldars W，Rizk E.Platelet indices and inflammatory markers as diagnostic predictors for ascitic fluid infection[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(12):1342-1347.

[18] Berzigotti A，Seijo S，Arena U，et al.Elastography,spleen size，and platelet count identify?portal hypertension in patients with compensated cirrhosis[J].Gastroenterology,2013,144(1):102-111.

[19] 吳龍奇，邵翠青，馬曉波.肝硬化患者血小板形態(tài)及聚集率的變化[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(1)：114-115.

[20] 楊繼紅.肝硬化患者血小板參數(shù)的變化及其臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013,10(8)：994-995.

[21] 林壯瓊，張展青.肝硬化患者凝血功能和血小板檢測(cè)分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013,10(8)：986-987.

[22] 劉海周，王少揚(yáng)，馬衛(wèi)閩.終末期肝病并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者血小板計(jì)數(shù)的變化及其臨床意義[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21(2)：84-85.

[23] 王波，夏勇波.血小板黏附試驗(yàn)(PAdT)和血小板聚集試驗(yàn)(PAgT)在肝硬化患者診治中的臨床意義[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2011，60:134.

[24] 吳彩萍，吳建國(guó).血小板治療肝硬化上消化道出血的臨床研究[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2010，22(7)：825-826.

[25] Tripodi A，Primignani M，Chantarangkul V,et al.Global hemostasis tests in patients with cirrhosis before and after prophylactic platelet transfusion[J].Liver International,2013,33(3):362-367.

[26] 常進(jìn)軍，鮑民生.肝硬化門靜脈高壓癥圍手術(shù)期預(yù)防性血小板輸注應(yīng)用探討[J].中國(guó)藥物與臨床，2011，11(4)：443-445.

[27] 袁亞君，丁佑銘，汪斌，等.脾切除斷流術(shù)前輸注血小板療效的評(píng)價(jià)[J].中華肝膽外科雜志，2013，19(2)：133-136.

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