義勇　魏壘

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基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與骨再生修復(fù)

義勇魏壘

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)可招募骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)遷移至特定靶位并誘導(dǎo)BMSC成骨分化和血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)成血管分化，成骨分化與成血管分化緊密偶聯(lián)。SDF-1與BMSC聯(lián)合新型支架材料構(gòu)建的組織工程骨可達(dá)到時(shí)間與空間的完美結(jié)合，有望成為骨不愈合及骨缺損的治療方法。該文就SDF-1與骨再生修復(fù)研究進(jìn)展作一綜述。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1；組織工程；骨再生修復(fù)

骨組織形成和生長(zhǎng)涉及分子、細(xì)胞、生化等代謝變化。骨損傷愈合生物學(xué)基礎(chǔ)[1]是外周血中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)遷移至骨損傷處，進(jìn)一步分化為成骨細(xì)胞并產(chǎn)生骨基質(zhì)，最終改建為功能性骨組織。崔岳毅等[2]構(gòu)建大鼠顱骨缺損模型，于骨缺損處植入辛伐他汀-聚乳酸復(fù)合材料，以BMSC為示蹤細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量綠色熒光蛋白標(biāo)記的BMSC在顱骨缺損處匯集?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)是骨髓中可促進(jìn)骨再生修復(fù)的關(guān)鍵細(xì)胞因子[3-4]。近年趨化因子介導(dǎo)的干細(xì)胞歸巢[5]體內(nèi)外研究常見報(bào)道。研究證實(shí)，SDF-1在外周循環(huán)中對(duì)造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢起關(guān)鍵作用，SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)在骨組織再生修復(fù)領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)可介導(dǎo)BMSC趨化[6]遷移至骨損傷區(qū)域,再使BMSC成骨分化，并調(diào)控新生血管形成，促進(jìn)骨組織再生修復(fù)。

1　 SDF-1表達(dá)正性和負(fù)性調(diào)節(jié)因素

1.1正性調(diào)節(jié)因素

骨組織損傷時(shí)，SDF-1表達(dá)主要受低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的調(diào)控。骨損傷后局部組織缺血、缺氧，損傷區(qū)域附近骨膜主動(dòng)分泌SDF-1且HIF-1累積誘導(dǎo)SDF-1高表達(dá)等，進(jìn)而促進(jìn)循環(huán)血中CXCR4+的組織定向干細(xì)胞(TCST)向缺血區(qū)域遷移和歸巢。Ceradini等[7]活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SDF-1 mRNA在缺血組織中的表達(dá)與受損區(qū)域氧張力下降呈正比；隨著組織局部氧張力的恢復(fù)，SDF-1的表達(dá)逐漸趨于正常。這是因?yàn)檠鯊埩謴?fù)后HIF-1分解不再受阻，其促進(jìn)下游靶基因表達(dá)功能受到抑制。

1.2負(fù)性調(diào)節(jié)因素

組織器官受損或應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，炎性因子對(duì)SDF-1表達(dá)具有負(fù)性調(diào)控作用。炎癥反應(yīng)越重,SDF-1合成分泌越少,從而干擾組織器官新生血管形成,抑制骨髓來源的修復(fù)細(xì)胞在創(chuàng)面募集,最終影響修復(fù)速度和愈合質(zhì)量。黃宏等[8]通過體外實(shí)驗(yàn)觀察炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)對(duì)小鼠皮膚成纖維細(xì)胞SDF-1 mRNA表達(dá)的影響,結(jié)果顯示炎性因子能強(qiáng)烈抑制成纖維細(xì)胞SDF-1 mRNA表達(dá)，隨著炎性因子濃度的增加，其抑制作用顯著增強(qiáng)。這提示，適時(shí)抑制創(chuàng)面或組織炎癥反應(yīng),促進(jìn)SDF-1分泌或給予外源性SDF-1治療，對(duì)難愈創(chuàng)面愈合或損傷組織修復(fù)具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

2　 SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)在骨組織修復(fù)過程中的作用

骨損傷時(shí)，SDF-1經(jīng)SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)募集組織定向干細(xì)胞進(jìn)入外周血并遷移到損傷部位，并主要通過軟骨內(nèi)成骨方式參與骨組織再生。目前SDF-1介導(dǎo)BMSC定向遷移機(jī)制尚處于不斷探索中。Petit等[9]研究提示，SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)激活G蛋白偶聯(lián)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)，而PI3K和PI-PLC又通過激活蛋白激酶C(PKC)引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活其下游與黏附相關(guān)的酪氨酸激酶2(PYK2)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)等信號(hào)分子。SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)趨化BMSC定向遷移作用不僅與細(xì)胞自身分泌的SDF-1相關(guān),還與細(xì)胞本身表達(dá)CXCR4受體的強(qiáng)弱相關(guān)[10-11]。Kitaori等[12]研究證實(shí)，SDF-1 mRNA、蛋白在實(shí)驗(yàn)小鼠移植骨骨膜上高表達(dá)，而利用抗SDF-1抗體或CXCR4拮抗劑則可抑制新骨形成。Yu等[13]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，炎性或低氧刺激24 h預(yù)處理細(xì)胞可導(dǎo)致CXCR4高水平表達(dá)。這些研究表明,體外炎癥或低氧刺激可上調(diào)趨化因子受體CXCR4表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)SDF-1調(diào)控BMSC遷移。SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)還與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)之間構(gòu)成旁分泌環(huán)路，兩者相互影響并促進(jìn)成骨過程中骨表面血管的構(gòu)建。值得注意的是，SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)在腫瘤、機(jī)體免疫、炎癥及造血系統(tǒng)方面的作用最早被重視。它除可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸外，還可通過激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲。Lu等[14]研究證實(shí)，SDF-1α可提高肝癌細(xì)胞入侵潛力。

3　 SDF-1促進(jìn)骨再生修復(fù)機(jī)制

骨是高度血管化組織[15]，骨組織生成是骨生成與血管生成緊密偶聯(lián)的過程，且血管生成先于骨生成[16]，參與成骨作用的細(xì)胞因子大多參與血管形成[17]。骨損傷時(shí)，隨著機(jī)械力量的改變，多種因素刺激SDF-1分泌增加，SDF-1調(diào)控循環(huán)血中CXCR4+的TCST募集并遷移至損傷區(qū)域，TCST遷移呈SDF-1劑量依賴性。這些TCST包括血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)、BMSC等，可向成血管和成骨方向特異性分化，進(jìn)而修復(fù)骨組織。

3.1SDF-1招募BMSC趨化遷移

生物體利用細(xì)胞因子劑量、釋放和持續(xù)時(shí)間的內(nèi)源性平衡來調(diào)節(jié)骨重建過程(包括細(xì)胞遷移、增殖、分化、基質(zhì)沉積和血管新生)[18]。SDF-1在調(diào)節(jié)干細(xì)胞歸巢與維持干細(xì)胞龕的動(dòng)態(tài)平衡[19]中起到重要作用。Herberg等[20]實(shí)驗(yàn)研究表明,SDF-1是增強(qiáng)骨礦化的關(guān)鍵成骨標(biāo)記因子，它可調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及氧化應(yīng)激狀態(tài)下BMSC通過自噬增強(qiáng)的生存能力。陳偉[21]建立C57BL/6綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠嵌合體，在骨折部位注入SDF-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組綠色熒光標(biāo)記的BMSC遷移到骨折部位聚集，骨愈合明顯優(yōu)于對(duì)照組，并認(rèn)為骨折端BMSC數(shù)量與SDF-1注射劑量及持續(xù)時(shí)間呈高度相關(guān)性。Chen等[22]將體外經(jīng)SDF-1誘導(dǎo)的BMSC移植到大鼠股骨缺損部位并局部注射SDF-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨缺損愈合；2周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，新生骨組織骨向分化基因高表達(dá)，4、8周后X線檢查可見骨折線附近有大量新生骨痂形成。Hattori等[23]進(jìn)行質(zhì)粒轉(zhuǎn)染而使得血漿SDF-1高表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部組織BMSC在外周循環(huán)中募集。上述結(jié)果提示，SDF-1 對(duì)循環(huán)血中BMSC的趨化作用呈劑量依賴性。骨生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，SDF-1與BMSC密切相關(guān)，SDF-1作為配體發(fā)揮“肥料效應(yīng)”[24]誘導(dǎo)作為供體的CXCR4+的BMSC錨定在骨內(nèi)膜成骨細(xì)胞上。此外，陳廣南[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SDF-1還可促進(jìn)BMSC體外增殖，這與Zou等[26]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(SDF-1可提高BMSC存活率)相吻合。

3.2SDF-1誘導(dǎo)BMSC成骨分化

在SDF-1誘導(dǎo)下BMSC成骨分化能力增強(qiáng)。研究[27]證實(shí),SDF-1參與BMSC成骨分化機(jī)制涉及Smad和Eric兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,結(jié)果均為調(diào)控編碼基因Runx2和Osx開始轉(zhuǎn)錄。Runx2和Osx可上調(diào)BMP-2表達(dá)。BMP-2是骨組織形成及成骨細(xì)胞分化最有效的誘導(dǎo)因子之一，能使未分化的BMSC定向分化為成骨細(xì)胞并誘導(dǎo)成骨。李慶慶等[28]利用攜帶Runx2基因的腺病毒載體感染BMSC并將其復(fù)合于骨材料上，結(jié)果骨性愈合效率明顯提高，具體表現(xiàn)為堿性磷酸酶(ALP)活性增高、骨鈣素(OCN)表達(dá)增加及礦化結(jié)節(jié)形成等。Agarwal等[29]研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2局部濃度升高還可促進(jìn)異位骨化形成。為此，有必要尋找正常骨修復(fù)過程與異位骨化過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)差異，以期減少異位骨化發(fā)病率。陳廣南[25]利用SDF-1α誘導(dǎo)BMSC而影響其骨向分化基因表達(dá)，經(jīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這些骨向分化基因包括CXCR4、VEGF、BMP-2(促骨分化基因)、OCN(礦化標(biāo)志基因)、ALP(成骨活性基因)等，結(jié)果顯示SDF-1α明顯上調(diào) BMSC的 CXCR4、VEGF、BMP-2、OCN、ALP表達(dá)。目前成骨定向誘導(dǎo)分化的主要技術(shù)特點(diǎn)是將具有成骨作用的基因轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞，再由靶細(xì)胞轉(zhuǎn)錄成 mRNA并于病變區(qū)翻譯成具有成骨作用的蛋白質(zhì)，通過靶細(xì)胞的持續(xù)作用促進(jìn)自身成骨[30]。

3.3SDF-1促進(jìn)血管新生

SDF-1通過促進(jìn)血管新生參與骨修復(fù)中SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)介導(dǎo)的骨生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[31]。它不僅能促進(jìn)自分泌，還能促進(jìn)其他因子如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等旁分泌，這些因子都具有抗細(xì)胞調(diào)亡作用[32]。VEGF是血管生成關(guān)鍵上調(diào)因子之一，與多種細(xì)胞因子發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，是成骨過程中的重要配體。SDF-1刺激VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，而VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞SDF-1 分泌和內(nèi)皮細(xì)胞膜表面 CXCR4 表達(dá)，從而使SDF-1與VEGF相互影響，形成協(xié)同作用。SDF-1可激活BMSC定向成骨分化過程中的Osx轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致下游基因BMP-2[33]表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而上調(diào)成骨細(xì)胞中VEGF表達(dá)。目前限制組織工程骨發(fā)展的瓶頸仍是骨組織表面血管化，實(shí)現(xiàn)組織工程骨血管化的主要策略為通過支架復(fù)合細(xì)胞或細(xì)胞因子構(gòu)建新生血管。新生血管與機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)吻合構(gòu)成整體微循環(huán)[34]將是未來組織工程骨血管化的重要研究方向。研究表明，VEGF參與了骨關(guān)節(jié)炎中滑膜炎癥[35]、骨贅形成及軟骨變性凋亡[36]。在軟骨細(xì)胞凋亡中VEGF發(fā)揮的具體作用及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚不明確，需進(jìn)一步研究。

4　展望

BMSC在人為干預(yù)下遷移至目的組織，參與骨修復(fù)重建，為臨床治療骨疾病如骨折、骨不愈合、骨缺損及骨不連等提供了廣闊的前景。SDF-1用于臨床治療骨疾病可能還需要不斷探索：①SDF-1/CXCR4軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)BMSC成骨分化機(jī)制尚未明確；②SDF-1與BMSC應(yīng)于何時(shí)及通過何種途徑達(dá)到時(shí)間、空間的完美結(jié)合來更好地刺激BMSC發(fā)揮正面作用；③應(yīng)用外源性SDF-1可能引起腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展等；④BMSC體外培養(yǎng)存在污染、細(xì)胞失分化及細(xì)胞重新編程[37]的可能；⑤骨髓中僅小部分BMSC表面表達(dá)CXCR4，需借助基因工程構(gòu)建經(jīng)攜帶CXCR4基因載體轉(zhuǎn)染的BMSC以增加表面表達(dá)CXCR4的BMSC數(shù)量。此外，骨組織生成過程中血管化構(gòu)建亦值得進(jìn)一步研究。

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(收稿：2015-12-17; 修回：2016-03-09)

(本文編輯：盧千語)

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

魏壘E-mail: lei_wei@brown.edu

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