宋　佳，姚瀚鑫，孫淑艷

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，吉林 長(zhǎng)春130021)

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2012年新發(fā)表CKD-EPI方程與其他兩個(gè)方程的適用性比較

宋佳，姚瀚鑫，孫淑艷*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，吉林 長(zhǎng)春130021)

摘要：目的2012年慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(CKD-EPI)公布了兩個(gè)新方程：基于胱抑素C(CysC)的CKD-EPI2012cys、聯(lián)合肌酐(Scr)和CysC的CKD-EPI2012scr-cys。本研究比較了這兩個(gè)方程和其他兩個(gè)經(jīng)典方程(簡(jiǎn)化MDRD和CKD-EPI2009scr)在慢性腎臟病(CKD)患者中的適用性。方法選擇CKD患者和健康供腎者共248名，根據(jù)mGFR的水平分為4組：mGFR≥90，mGFR 60-89,mGFR 30-59,mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1，以雙血漿法99mTc-DTPA測(cè)得的腎小球?yàn)V過(guò)率(mGFR)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，比較四種方程估算的GFR(eGFR)的絕對(duì)偏差、相關(guān)性、準(zhǔn)確性(P20,P30)、精確度和一致性。結(jié)果mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的絕對(duì)偏差小于CKD-EPI2009scr(P<0.05)，兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性均高于90%；mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性(P30)均大于其他兩個(gè)方程(P<0.05)；mGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)，兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性均低于70%。結(jié)論兩個(gè)新方程適用于早期腎功能損害的CKD患者和健康供腎者，且mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的精確度和準(zhǔn)確性(P20)優(yōu)于CKD-EPI2012cys，建議使用聯(lián)合Scr和CysC的CKD-EPI2012scr-cys方程。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病流行病學(xué)合作組方程；腎病膳食改良試驗(yàn)方程；腎小球?yàn)V過(guò)率

(ChinJLabDiagn,2016,20:0255)

我國(guó)慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)患者數(shù)量逐年增加，最新流行病調(diào)查顯示我國(guó)CKD患病率已達(dá)到10.8%[1]，故CKD的早期診斷尤為重要。檢測(cè)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)是計(jì)算菊粉、碘肽酸鹽或99mTc-DTPA等外源性物質(zhì)的清除率，因?yàn)檫@些方法操作復(fù)雜、具有放射性，難以廣泛應(yīng)用于臨床，所以臨床常通過(guò)檢測(cè)肌酐或CysC來(lái)估算GFR。1999年腎臟疾病膳食改善(modification of diet in renal disease,MDRD)工作組公布了MDRD方程[2]，2000年進(jìn)行了簡(jiǎn)化[3]。2009年，慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作組(chronic kidney disease epidemi-ology collaboration,CKD-EPI)公布了CKD-EPI2009scr[4]。隨著新的腎臟標(biāo)志物CysC的臨床應(yīng)用及其一級(jí)參考物質(zhì)(ERM-DA471/IFCC)的發(fā)布，2012年，CKD-EPI又公布了基于CysC的CKD-EPI2012cys、聯(lián)合Scr和CysC的CKD-EPI2012scr-cys[5]。一些國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)CKD-EPI2012scr-cys優(yōu)于CKD-EPI2009scr和CKD-EPI2012cys[5,6]。而新方程針對(duì)中國(guó)人群的驗(yàn)證較少，故本文將比較兩個(gè)新方程和簡(jiǎn)化MDRD、CKD-EPI2009scr方程在248例患者中的適用性，探索新方程是否適用于中國(guó)人群。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年1月至12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科和腎移植中心的患者共248例(男127例、女121例)，年齡(51.1313.91)歲，其中診斷為CKD的患者203例(男106例、女97例)，年齡(51.4114.94)歲，健康供腎者45例(男21例、女24例)；年齡(49.877.74)歲。CKD入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002年美國(guó)腎病基金會(huì)公布的K/DOQI制定的指南[7]，GFR持續(xù)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1或無(wú)論何種原因的腎臟損傷>3個(gè)月診斷為CKD。CKD病因包括：慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、囊腫性腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病和其他病因。入選病例排除急性腎臟病或急性腎功能不全患者；透析患者；合并甲狀腺疾病，肝病，心力衰竭患者；服用影響肌酐水平的藥物的患者。

1.2主要儀器和試劑ECT電子斷層掃描儀(美國(guó)飛利浦公司)；全自動(dòng)生化分析儀7600-210(日立公司)；超低溫冰箱MDF-U53V(日本SANYO公司)；肌酐(Scr)檢測(cè)試劑盒(上?？迫A公司)、胱抑素C(CysC)檢測(cè)試劑盒(上海景源公司)。

1.3血清樣本采集采用黃色分離膠-促凝劑生化真空采血管，收集所有受試對(duì)象外周靜脈血3.5 ml，室溫靜置20 min后，3 500 r/min(2851×g)離心5 min，分離血清-70℃保存。

1.4血清Scr、CysC測(cè)定和mGFR測(cè)定分別采用肌氨酸氧化酶法、免疫比濁法檢測(cè)血清Scr和CysC；所有患者均在核醫(yī)學(xué)科使用雙血漿法99mTc-DTPA測(cè)得腎小球?yàn)V過(guò)率，雙血漿法GFR計(jì)算公式：

GFR(ml/min)=[DIn(P1/P2)/(T2-T1)]

exp[(T1InP2-T2InP1)/(T2-T1)]

公式中：D為注入體內(nèi)藥物的放射性計(jì)數(shù);T1為自彈丸式注入放射性標(biāo)記物至第1次采血時(shí)間;P1為T(mén)1時(shí)血漿中的放射性計(jì)數(shù);T2為自彈丸式注入放射性標(biāo)記物至第2次采血的時(shí)間;P2為T(mén)2時(shí)血漿中的放射性計(jì)數(shù)。D、P1和P2的單位為 cpm·min-1·ml-1，T1和 T2的單位為min。測(cè)得的GFR用體表面積(BSA)標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化的GFR=mGFR×1.73/BSA。BSA的公式[8]為：

BSA=0.007184×體重(kg)0.425×身高(cm)0.725

2結(jié)果

2.1患者一般情況見(jiàn)表1。

表1　248例患者一般情況

2.2在248例患者中，兩個(gè)新方程的絕對(duì)偏差均低于其他兩個(gè)方程(P<0.05)，CKD-EPI2012cys的準(zhǔn)確性(P20,P30)與兩個(gè)經(jīng)典方程相比，均有顯著性提高(χ2=7.316、8.312、7.550、9.714，P均<0.05)，CKD-EPI2012scr-cys的準(zhǔn)確性(P20)較CKD-EPI2009scr有顯著性提高(χ2=3.910，P<0.05)；mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的絕對(duì)偏差與CKD-EPI20009scr比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性(P30)與其他兩個(gè)方程相比有所提高(χ2=3.991，P<0.05)；mGFR 30-59 ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012cys的絕對(duì)偏差較兩個(gè)經(jīng)典方程相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，準(zhǔn)確性(P20)高于CKD-EPI2009scr(χ2=3.945，P<0.05),但兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性(P20,P30)均低于70%(見(jiàn)表2)；mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，兩個(gè)新方程的絕對(duì)偏差低于其他兩個(gè)方程(P<0.05)，CKD-EPI2012cys的準(zhǔn)確性(P20,P30)與兩個(gè)經(jīng)典方程相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.704、10.180、7.422、8.571，P均<0.05)，但此時(shí)兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性和相關(guān)性都非常低(見(jiàn)表2)。

表2　4個(gè)方程在248例患者和不同亞組中的適用性比較

注：*P<0.05，與MDRD比較;#P<0.05，與CKD-EPI2009scr比較。

2.3Bland-Altman圖顯示，兩個(gè)新方程的偏離度分別為-6.9、-9.7(見(jiàn)圖1C,圖1D)；其他兩個(gè)方程的偏離度分別為-9.8、-10.5(見(jiàn)圖1A，圖1B)，新方程的偏離度較其他兩個(gè)方程有所減低；95%LoA的寬度也可以反映eGFR的精確度[9]，4個(gè)方程的95%LoA寬度分別為44.6、43.4、42.4和37.6(見(jiàn)圖1A-D)，可見(jiàn)在所有受試對(duì)象中，新方程的精確度要優(yōu)于其他兩個(gè)方程。

注:Bland-Altman圖顯示4個(gè)方程的eGFR與mGFR的差值和二者平均值的關(guān)系。中間實(shí)線為差值d的均數(shù),當(dāng)實(shí)線越接近d為0(Y=0)時(shí),代表eGFR偏離度越小;兩條虛線為d的±1.96SD,代表95%的一致性界限的上下限(95% limits of agreement,95%LoA)。

圖14個(gè)方程在248例患者中的Bland-Altman分析

3討論

本研究結(jié)果顯示，在不分組的情況下，CKD-EPI2012scr-cys的絕對(duì)偏差、精確度和準(zhǔn)確性(P30)均優(yōu)于CKD-EPI2009scr，這與Xiuzhi Guo等[10]和Min Zhang等[9]的研究結(jié)果相似，且這兩個(gè)研究均以中國(guó)人群為研究對(duì)象。這兩篇報(bào)道也都對(duì)受試者進(jìn)行了Bland-Altman分析，Xiuzhi Guo等對(duì)兩個(gè)新方程和CKD-EPI2009scr的偏離度進(jìn)行分析，結(jié)果分別為0.8、2.4、5.7,即兩個(gè)新方程的偏離度小于CKD-EPI2009scr，且CKD-EPI2012cys的偏離度最小，與本次研究相符，而Min Zhang等報(bào)道的結(jié)果則為CKD-EPI2012scr-cys的偏離度最小，造成此結(jié)果不符的原因可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

進(jìn)行分組后分析，當(dāng)腎功能正?；蜉p度損害[mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]時(shí)，兩個(gè)新方程的準(zhǔn)確性(≥70%)均達(dá)到可接受水平;而當(dāng)腎功能?chē)?yán)重降低[mGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1]時(shí)，兩個(gè)方程的準(zhǔn)確性均低于70%，說(shuō)明對(duì)于終末期腎病患者，兩個(gè)方程仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

兩個(gè)新方程與簡(jiǎn)化MDRD方程進(jìn)行直接比較的分析較少，本次研究結(jié)果顯示，兩個(gè)新方程在偏差、精確度、準(zhǔn)確性和一致性方面優(yōu)于簡(jiǎn)化MDRD方程。而將CKD-EPI2009scr與簡(jiǎn)化MDRD方程進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，偏差和準(zhǔn)確性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這與Pierre Delanaye等[11]的報(bào)道類(lèi)似,CKD-EPI2009scr應(yīng)用于中國(guó)人群是否優(yōu)于簡(jiǎn)化MDRD，仍需進(jìn)一步研究。

對(duì)于兩個(gè)新方程之間的比較，兩者之間采用哪個(gè)能更好的應(yīng)用于臨床，Li Fan等[6]報(bào)道了CKD-EPI2012scr-cys的準(zhǔn)確性高于CKD-EPI2012cys，更適用于估測(cè)GFR。本次研究雖未直接對(duì)兩個(gè)新方程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，但從表2可以看出，在mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的絕對(duì)偏差、精確度和準(zhǔn)確性(P20)優(yōu)于CKD-EPI2012cys，但在mGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，結(jié)果顯示CKD-EPI2012scr-cys并未優(yōu)于CKD-EPI2012cys，分析原因如下：新方程中涉及Scr和CysC兩個(gè)參數(shù)，而本次研究中的CysC使用的是免疫比濁法，由于免疫學(xué)測(cè)定方法影響因素多，商品試劑盒測(cè)定結(jié)果存在較大差異，所以CysC測(cè)定的一致性不能保證。

每個(gè)方程建立時(shí)研究對(duì)象的選擇與該方程的適用性具有重要關(guān)系，MDRD方程開(kāi)發(fā)人群中亞裔人約占總?cè)巳旱?%,CKD-EPI方程雖對(duì)種族系數(shù)進(jìn)行重新估算，但仍?xún)H包含黑人和白種人兩個(gè)水平。邱玲等[12]認(rèn)為人種對(duì)于方程的影響是不同人種肌肉含量及飲食結(jié)構(gòu)差異造成肌酐生成率的不同，所以，新公布的評(píng)估方程并不一定適用于我國(guó)的CKD患者，通過(guò)本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然兩個(gè)方程在所有實(shí)驗(yàn)者中準(zhǔn)確性、絕對(duì)偏差和精確度方面臨床性能有所提高，但mGFR在30-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的絕對(duì)偏差和準(zhǔn)確性(P20)與其他兩個(gè)方程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見(jiàn)，CKD-EPI2012scr-cys能否更準(zhǔn)確地評(píng)估GFR而取代簡(jiǎn)化MDRD，還需擴(kuò)充樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，今后的研究若能添加代表性的種族系數(shù)，將有利于方程臨床性能的提高。

另外，血清Scr和CysC測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性也決定了評(píng)估方程的驗(yàn)證結(jié)果是否具有說(shuō)服力，而Scr和CysC測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確既要保證標(biāo)準(zhǔn)品的溯源性還要重視檢測(cè)方法的比較選擇，本次研究中Scr的檢測(cè)選擇了酶法，參考方法溯源至同位素稀釋質(zhì)譜法(IDMS),具有較好的準(zhǔn)確性；但CysC的檢測(cè)存在標(biāo)準(zhǔn)化和一致化問(wèn)題，此為本次研究的不足，也提示今后的研究者能通過(guò)專(zhuān)業(yè)指南規(guī)范檢測(cè)方法性能，得到更可靠的檢測(cè)結(jié)果。

綜上所述，雖然本研究在驗(yàn)證兩個(gè)新方程時(shí)存在一些局限，但結(jié)果與多數(shù)國(guó)外研究[6,9,13]基本一致，新方程適用于早期腎功能損害的CKD患者和健康供腎者，且在mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，CKD-EPI2012scr-cys的精確度和準(zhǔn)確性(P20)優(yōu)于CKD-EPI2012cys，建議使用CKD-EPI2012scr-cys方程，以減少健康供腎者和低?；颊卟槐匾哪I科檢查和花費(fèi)。

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Comparisons between the 2012 new CKD-EPI equations and other two equationsSONGJia,YAOHan-xin,SUNShu-yan*.(TheFirsthospitalofJilinUniversityDepartmentofMedicalLaboratory,Changchun130021,China)

Abstract:ObjectiveChronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration reported two new equations in 2012:one based on cystatin C alone(CKD-EPI2012cys),the other using both creatinine and cystatin C (CKD-EPI2012scr-cys).The study compared the adaptability of the two new equations with the other two classic equations(simplified MDRD and CKD-EPI2009scr) in CKD patients.MethodsA total of 248 patients were choosed,including both CKD patients and healthy kidney donors.According to the level of mGFR,participants were divided into four subgroups:mGFR≥90,mGFR 60-89,mGFR 30-59,mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1,using99mTc-DTPA clearance by dual plasma sampling method as reference standard.Absolute bias,correlation,consistency,accuracy(P20,P30) and precision were used to compare the performance of the four equations.ResultsAt mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1,the absolute bias of CKD-EPI2012scr-cys was lower than CKD-EPI2009scr(P<0.05),the accuracy of two new equations exceeded 90%;At mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1,the accuracy of two new equations were both higher than the other two equations(P<0.05);At mGFR<60 ml/min/1.73m2,the accuracies of two new equationts were below 70%,but the new equations appeared less biased and more accurate than the other two equations.ConclusionThe two new equations may be more suitable to evaluate GFR in normal and moderate kidney disease included healthy kidney donors and CKD patients with early renal damage.At mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1,CKD-EPI2012scr-cys had higher precision and better accuracy(P20),the CKD-EPI2012scr-cys using both creatinine and cystatin C was suggested to use in clinical.

Key words:CKD-EPI;MDRD;glomerular filtration rate

(收稿日期：2015-02-20)

作者簡(jiǎn)介：宋佳(1990-)，女，碩士研究生，主要從事臨床生物化學(xué)診斷研究。

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類(lèi)號(hào)：R446.1

文章編號(hào)：1007-4287(2016)02-0255-05

*通訊作者