李建橡，馬曉聰，鄧學(xué)秋，岳桂華（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧　530001）

高血壓不同種屬動(dòng)物模型的研究近況

李建橡，馬曉聰，鄧學(xué)秋，岳桂華
（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧530001）

高血壓；動(dòng)物模型；非人類靈長動(dòng)物；綜述

高血壓是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而導(dǎo)致正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失衡所導(dǎo)致的疾病，是導(dǎo)致心血管疾病的最危險(xiǎn)因素之一［1］。由于高血壓發(fā)病的具體機(jī)制尚未完全闡明，近年來對(duì)高血壓的研究也一直是熱點(diǎn)問題。為了更好的研究高血壓的發(fā)病機(jī)制、防治和預(yù)后，動(dòng)物模型的建立是其研究的重要基礎(chǔ)。根據(jù)造模種屬不同，有不同種屬的高血壓動(dòng)物模型；根據(jù)造模方法的不同，有遺傳性、飲食性、應(yīng)激性、手術(shù)性、神經(jīng)源性、藥物性和基因工程性高血壓動(dòng)物模型，本文對(duì)不同種屬的高血壓動(dòng)物模型和不同方法的高血壓動(dòng)物模型進(jìn)行了歸納，為高血壓疾病的治療和預(yù)后提供參考。

1　常用的高血壓動(dòng)物模型

1．1高血壓大鼠模型

1．1．1遺傳性模型自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）是學(xué)者Aoki和Okamoto利用周istar大鼠培育的而獲得穩(wěn)定的高血壓遺傳性，且在SHR的基礎(chǔ)上培育出的幾個(gè)亞系，包括有遺傳性高血壓品系、Munster品系、鹽敏感品系、Sabra高血壓品系、Milan高血壓品系、中風(fēng)型高血壓品系和Lyon高血壓品系。SHR出生后血壓隨鼠齡而升高，3至4個(gè)月時(shí)為高血壓確立期，6個(gè)月時(shí)血壓升高到頂峰，成鼠血壓水平一般＞200mmHg。4周齡時(shí)血壓雖然正常但會(huì)出現(xiàn)心臟重量增加，并隨血壓升高進(jìn)一步出現(xiàn)心血管并發(fā)癥。由于SHR的血壓是由多基因遺傳決定的，因此建立SHR理想的動(dòng)物模型對(duì)研究高血壓病病理、生理、藥理等方面具有重要的價(jià)值［2］。

1．1．2飲食性模型有研究［3］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與心血管疾?。ㄓ绕涫歉哐獕翰。┰诹餍胁W(xué)、發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)治療上有密切的聯(lián)系。有學(xué)者［4］發(fā)現(xiàn)血壓升高可能與血管周圍脂肪組織（PVAT）的含量減少有關(guān)。建立模擬人類不良飲食方式誘導(dǎo)的高血壓動(dòng)物模型，對(duì)進(jìn)一步研究高血壓的防治有重要的價(jià)值。張奇等［5］用高嘌呤飼料連續(xù)喂食喂養(yǎng)遠(yuǎn)交群（SD）大鼠17周以上可使其血壓達(dá)到輕、中度高血壓水平，同時(shí)還造成肝腎損傷等伴隨癥狀。王倩等［6］發(fā)現(xiàn)SD大鼠用高鹽飲食3天后收縮壓明顯升高且持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，檢測(cè)24 h尿量、尿鈉均顯著增加，血鈉、血尿素氮水平均明顯升高，血肌酐和24 h尿蛋白的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血管緊張素Ⅱ顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)sEH可能在高鹽誘導(dǎo)的SD大鼠高血壓的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。夏曉莉［7］通過經(jīng)鈷60照射的高脂飼料喂養(yǎng)14周后，成功誘導(dǎo)自發(fā)性高血壓大鼠出現(xiàn)典型的代謝綜合征，為更好地研究代謝綜合征及其他基礎(chǔ)疾病提供了理想的動(dòng)物模型。

1．1．3應(yīng)激性模型一般是利用噪音、足底電擊、震蕩籠等作為應(yīng)激原建立應(yīng)激性高血壓動(dòng)物模型。吳永杰等［8］利用發(fā)音器對(duì)3月齡SD大鼠實(shí)施連續(xù)噪音刺激90天，并記錄其血壓、內(nèi)皮素－1（ET－1）、血漿一氧化氮（NO）的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)SD大鼠實(shí)施噪音刺激后其血壓明顯升高，且同時(shí)實(shí)驗(yàn)組有35%大鼠發(fā)生腦血管出血現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)組SD大鼠血漿NO含量低于對(duì)照組，但ET－1含量高于對(duì)照組。表明通過噪音刺激的方法能成功建立聽源性高血壓動(dòng)物模型。有學(xué)者［9］通過模擬上班白領(lǐng)族常見的復(fù)合應(yīng)激因素，建立慢性應(yīng)激性高血壓（SIH）大鼠模型。另有學(xué)者［10］發(fā)現(xiàn)空氣噴射壓力刺激亦可使SHR血壓升高，其機(jī)制可能與皮質(zhì)激素釋放激素的作用有關(guān)。模型組血漿血管緊張素Ⅱ、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示應(yīng)用不良音樂、不規(guī)則震蕩、部分睡眠剝奪等復(fù)合刺激法可成功制備應(yīng)激性高血壓大鼠模型。

1．1．4腎動(dòng)脈狹窄模型孫亦群［11］在近主動(dòng)脈端套上U型銀夾（內(nèi)徑為0．2～0．25mm），并用鑷子夾緊銀夾口部，成功建立腎血管性高血壓動(dòng)物模型。有研究［12］發(fā)現(xiàn)通過夾住左側(cè)腎動(dòng)脈，使其縮窄3/4左右，成功建立兩腎一夾高血壓動(dòng)物模型（2K1C），與對(duì)照組相比，病變以細(xì)小動(dòng)脈為主。另有學(xué)者［13］采用“二腎一夾”（2K1C）并同時(shí)高脂灌胃法建立高血壓并高脂血癥大鼠模型，且模型組大鼠血壓、血脂在3周后能同步升高，結(jié)果表明“2K1C”并添加高脂灌胃法可以成功建立臨床高血壓并高脂血癥動(dòng)物模型。孫琪等［14］采用一腎一夾法（一側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，對(duì)側(cè)腎切除），通過改良制作“Ω”型小夾，小夾內(nèi)徑0．4 mm。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血壓在4周后有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊小慢等［15］自制鋁夾狹窄雙腎動(dòng)脈建立SD大鼠腎血管性高血壓模型，結(jié)果：2K2C術(shù)后2周大鼠血壓即明顯升高，顯著高于對(duì)照組，術(shù)后4周血壓繼續(xù)上升，穩(wěn)定在（157．63±14．13）mmHg，術(shù)后8周血壓值為（177．98±18．03）mmHg。此法采用自制鋁夾能成功復(fù)制腎血管性高血壓大鼠模型。

1．1．5藥物性模型藥物性高血壓模型較常用的藥物有辣椒辣素、去氧皮質(zhì)酮醋酸纖維素（DOCA）、亞硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME），此外，酸亞砜胺、丁硫氨、維生素D和苯酚、尼古丁、氯化鎘等均可用于高血壓建模［16－17］。Fink等［18］用一種選擇性的內(nèi)皮素受體激動(dòng)劑給雄性大鼠持續(xù)靜脈用藥5天，會(huì)引起動(dòng)脈壓的持續(xù)升高。Colombo等［19］采用皮下滲透微泵植入尼古丁+血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）或鹽水在4周C57BI/6小鼠，結(jié)果表明小鼠接受尼古丁和AngⅡ相結(jié)合治療相對(duì)其他組誘導(dǎo)顯著肥大，揭示了尼古丁對(duì)心血管重構(gòu)和高血壓之間的相互作用。

1．1．6基因工程模型基因工程是以分子遺傳學(xué)為理論基礎(chǔ)，以微生物學(xué)和分子生物學(xué)的現(xiàn)代方法為手段，改變動(dòng)物原有的遺傳特性，可獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品，可更好的用以高血壓的研究。Gois等［20］用孕鼠暴露于泰諾福韋和延胡索酸酯（DF）下，并在3個(gè)月及6個(gè)月后與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)泰諾福韋DF組腎小球結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化、收縮壓和血漿醛固酮均較高，提示了母鼠暴露在泰諾福韋DF導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)改變及變異成高血壓的后代。Smillie等［21］采用αCGRP基因敲除小鼠和正常組在14和28天對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)αCGRP基因敲除小鼠出現(xiàn)血壓升高和主動(dòng)脈肥大。

1．1．7神經(jīng)源性模型神經(jīng)源性模型主要通過延髓左側(cè)第Ⅸ、Ⅹ顱神經(jīng)，再從腦干區(qū)受到搏動(dòng)性血管壓迫，從而導(dǎo)致減壓反射的傳入沖動(dòng)減少，通過交感神經(jīng)節(jié)支配心臟和血管來調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)，控制外周阻力，最終誘導(dǎo)血壓增高［22］。Tsai等［23］在成年雄性C57BL/6大鼠中采用intracerebroventricular注入血管緊張素Ⅱ。使用磁共振成像/擴(kuò)散張量成像的腦干延髓，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NTS－NA連接中斷是可逆的，且生成由氧化應(yīng)激水平引起的過氧化物。成功建立了可視化的氧化應(yīng)激抑郁心臟迷走神經(jīng)的大鼠神經(jīng)源性高血壓模型。

1．2高血壓犬模型

1．2．1飲食性模型在用牛油或豬油喂食5～6周后實(shí)驗(yàn)犬血壓明顯增高，血漿腎素活性和去甲腎上腺素分泌增加，且伴有胰島素抵抗、高血糖、高血脂等代謝綜合征表現(xiàn)［24］。

1．2．2腎動(dòng)脈狹窄模型有學(xué)者［25］通過雙腎雙夾法復(fù)制腎血管性高血壓犬模型，術(shù)后2個(gè)月實(shí)驗(yàn)組收縮壓與術(shù)前1天與對(duì)照組比較高出約25mmHg。在術(shù)后12個(gè)月對(duì)照組犬免疫組化染色可見大量AngⅡ受體表達(dá)；而對(duì)照組僅有少量AngⅡ受體表達(dá)。由此表明局部所產(chǎn)生的AngⅡ可能是腎血管性高血壓犬血壓升高的主要作用機(jī)制之一。

1．2．3藥物性模型對(duì)16周犬注射醛固酮可誘導(dǎo)引起高血壓成功建立犬高血壓模型；與安慰劑治療組對(duì)比，實(shí)驗(yàn)組犬的左心室肥厚和舒張功能受損。這可能與DHA和花生四烯酸增加耗盡心磷脂有關(guān)，且發(fā)現(xiàn)DHA沒有影響線粒體或醛固酮高血壓犬的左室功能［26］。

1．2．4神經(jīng)源性模型Lu等［27］通過經(jīng)皮catheter－based射頻+腎交感神經(jīng)支配建立實(shí)驗(yàn)犬神經(jīng)源性高血壓模型，并提示交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)高血壓中起著重要的作用，通過Catheter－based腎臟去神經(jīng)可引起的血壓大幅下降。

1．3高血壓兔模型

1．3．1手術(shù)性模型高波等［28］采用雙腎單夾型改良法建立新西蘭大白兔慢性高血壓模型，研究發(fā)現(xiàn)高血壓腦病兔模型的核磁共振灌注加權(quán)成像動(dòng)態(tài)變化，提示模型兔發(fā)病過程中rCBF先增加后下降而其高峰晚于MAP高峰。

1．3．2神經(jīng)源性模型楊興凱［29］通過壓迫頸動(dòng)脈迷走神經(jīng)成功建立神經(jīng)源性高血壓家兔動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后1周收縮壓相比沒有顯著差別；3周時(shí)有升高趨勢(shì)，但差別不明顯；術(shù)后6周實(shí)驗(yàn)組收縮壓和術(shù)前比較有顯著升高。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后1周，術(shù)后3周收縮壓都沒有顯著性差別；術(shù)后6周兩組收縮壓均有顯著差別。

2　其他高血壓動(dòng)物模型

2．1高血壓羊模型實(shí)驗(yàn)羊通過靜脈注射血管緊張素Ⅱ或醛固酮可誘導(dǎo)血壓升高，其影響可能與外周血管收縮有關(guān)，且和中樞RAS或SNS作用無關(guān)。孕期母羊通過給予糖皮質(zhì)激素可發(fā)現(xiàn)胎羊在成年后平均動(dòng)脈壓增高，其機(jī)制可能與血管緊張素的比例失衡有關(guān)［30－32］。

2．2高血壓靈長類模型

2．2．1腎動(dòng)脈狹窄模型非人類靈長類的高血壓動(dòng)物模型的研究比較缺乏，這與動(dòng)物來源、飼養(yǎng)困難可能有一定關(guān)系。奇錦峰等［33］采用2腎1窄型（2K1C）法和2腎2窄型（2K2C）法建立腎血管狹窄性高血壓模型猴，2K1C模型血壓穩(wěn)定后比術(shù)前升高50%以上，比術(shù)前升高80%以上。該法成功建立了高血壓模型猴，加之猴子基因與人類基因有93%以上的相似度，故該高血壓模型更接近于臨床原發(fā)性高血壓從而更適合于對(duì)臨床高血壓病的研究。

2．2．2基因工程模型Northcott等［34］研究發(fā)現(xiàn)與高血壓有關(guān)的基因在動(dòng)物模型和非人類的靈長類動(dòng)物中的區(qū)別。對(duì)328個(gè)可能有關(guān)高血壓調(diào)節(jié)的基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)74個(gè)基因表達(dá)在老鼠和猩猩腎臟中，41個(gè)基因表達(dá)在大鼠腎臟中，34個(gè)猩猩腎臟中表達(dá)的基因是大鼠沒有的。結(jié)果表明，高血壓的復(fù)雜性可能是gene－by－environment影響的結(jié)果［35－36］。

3　靈長類高血壓動(dòng)物模型的優(yōu)勢(shì)

目前高血壓動(dòng)物模型的研究主要是以小動(dòng)物為主，近來研究較多的是手術(shù)性高血壓動(dòng)物模型，除了大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象外，還有學(xué)者成功建立高血壓模型猴的研究?，F(xiàn)今高血壓動(dòng)物模型的研究雖然較多，但大動(dòng)物模型（尤其是非人類靈長類高血壓動(dòng)物模型）的相關(guān)研究較匱乏。非人類靈長類動(dòng)物是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一種非常珍貴的實(shí)驗(yàn)物種，與其他動(dòng)物相比，非人類靈長類在遺傳學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)上與人高度相似的特性將在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮重要作用，是進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究的重要工具。近年來，非人類靈長類動(dòng)物模型在神經(jīng)學(xué)、生殖學(xué)、免疫學(xué)進(jìn)行了深入的研究，取得了豐碩的科研成果。但是非人類靈長類高血壓動(dòng)物模型的研究還是較為缺乏，缺乏相應(yīng)的科研數(shù)據(jù)。因而如何更好的建立非人類靈長類高血壓動(dòng)物模型，對(duì)高血壓疾病乃至人類的其他疾病有非常重要的意義。

4　結(jié)語

綜上所述，遺傳性高血壓模型中，SHR最接近人類原發(fā)性高血壓，因此以SHR為代表的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)人類原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制的研究和防治有非常重要的作用。飲食性高血壓動(dòng)物模型造模方法具有簡單、不需手術(shù)、人為影響小，效果持久、實(shí)用、穩(wěn)定、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)激性高血壓動(dòng)物模型較接近人類應(yīng)激性高血壓，但個(gè)體差異較大，建模時(shí)間較長。通過手術(shù)建立腎性高血壓動(dòng)物模型，有建模簡便、時(shí)間短，效果明顯等特點(diǎn)，但與人類原發(fā)性高血壓有較大的差異。神經(jīng)源性高血壓模型可以直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避開藥物的干擾，此法在高血壓的研究方面具有廣泛的前景。藥物性高血壓模型方法具有簡單、重復(fù)性高、飼養(yǎng)容易等特點(diǎn)，對(duì)研究高血壓發(fā)病機(jī)制有很大的價(jià)值。基因工程動(dòng)物模型為高血壓的治療提供了新的靶點(diǎn)，使分子生物學(xué)在高血壓研究領(lǐng)域中發(fā)揮更大的作用。鑒于非人靈長類模型的優(yōu)勢(shì)，通過建立更多的非人類靈長類的高血壓動(dòng)物模型，對(duì)揭示高血壓發(fā)病機(jī)制、防治和預(yù)后問題將會(huì)起到重要作用。

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（編輯弓艷玲）

R544．1

A

2095-4441（2016）03－0075－04

2016－06－25

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（桂科能14123006－5）

岳桂華，E－mail：sdygh1969＠163．com