姚海強(qiáng)　王濟(jì)　李玲孺　張?jiān)痢￡愑怼O冉冉　趙時鵬　李長明　武彥伶　王琦

100029　北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[姚海強(qiáng)(博士研究生)、王濟(jì)、李玲孺、張?jiān)痢㈥愑?、孫冉冉(博士研究生)、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦]

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痰濕體質(zhì)與腫瘤的相關(guān)性探討

姚海強(qiáng)王濟(jì)李玲孺張?jiān)陵愑韺O冉冉趙時鵬李長明武彥伶王琦

100029北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[姚海強(qiáng)(博士研究生)、王濟(jì)、李玲孺、張?jiān)?、陳禹、孫冉冉(博士研究生)、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦]

【摘要】痰濕體質(zhì)是多種代謝紊亂性疾病的共同土壤，痰濕體質(zhì)與腫瘤也具有高度的相關(guān)性。首先，痰濕體質(zhì)與腫瘤具有諸如生活習(xí)慣、年齡、以及遺傳等相似的影響因素；其次痰濕體質(zhì)與腫瘤具有痰飲內(nèi)停、痰瘀互結(jié)等共同的中醫(yī)病機(jī)；第三，痰濕體質(zhì)與腫瘤具有諸如炎性反應(yīng)、胰島素抵抗以及氧化應(yīng)激等共同的分子機(jī)制；另外，肥胖、糖尿病等痰濕體質(zhì)的多種易患疾病又都與腫瘤具有密切關(guān)聯(lián)。在當(dāng)今“4P”醫(yī)療模式以及“精準(zhǔn)醫(yī)療”的背景下，運(yùn)用痰濕體質(zhì)的理論對腫瘤進(jìn)行研究，既注重基于體質(zhì)群類趨同性的群體性預(yù)防，同時又強(qiáng)調(diào)基于個體差異性的個體化診治，具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】痰濕體質(zhì)；腫瘤；相關(guān)性

在中醫(yī)體質(zhì)學(xué)中，體質(zhì)的概念是指在人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)。作為中醫(yī)九種體質(zhì)之一，痰濕體質(zhì)是指由于津液運(yùn)化失司，脾不散精，精微物質(zhì)運(yùn)行輸布障礙與轉(zhuǎn)化失調(diào)，痰濕凝聚、互蘊(yùn)，遷延日久而逐漸形成的以黏滯重濁為主的偏頗體質(zhì)狀態(tài)[1]。不同的體質(zhì)類型具有不同的疾病易罹性，并與其病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后具有密切關(guān)系，痰濕體質(zhì)由于其代謝紊亂的病理特點(diǎn)，容易造成痰濁內(nèi)停，日久可致痰瘀互結(jié)，易發(fā)諸如肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等等，然而痰濕體質(zhì)與某些腫瘤的發(fā)病亦具有密切關(guān)系，值得深入探討。調(diào)查研究顯示，2型糖尿病合并腫瘤患者其中醫(yī)體質(zhì)分布，痰濕體質(zhì)者占28%而位居第一[2]，另有多項(xiàng)流行病學(xué)研究證實(shí)痰濕體質(zhì)是惡性腫瘤的高發(fā)體質(zhì)類型[3-4]。本文擬從影響因素、中醫(yī)病機(jī)、分子機(jī)制以及聯(lián)合發(fā)病的角度探討痰濕體質(zhì)與腫瘤之間的密切關(guān)系。

1痰濕體質(zhì)與腫瘤具有相似的影響因素

痰濕體質(zhì)的產(chǎn)生與腫瘤的發(fā)病具有類似的影響因素及基本規(guī)律。

首先，生活習(xí)慣。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)“環(huán)境制約論”認(rèn)為體質(zhì)的形成與生活習(xí)慣的關(guān)系非常密切，而飲食習(xí)慣對于痰濕體質(zhì)的形成則尤為重要。若飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，可釀濕生痰導(dǎo)致痰濕阻滯，進(jìn)而引起中焦運(yùn)化不健水液代謝失調(diào)，更可加重痰濁水飲停聚的病理狀態(tài)從而導(dǎo)致痰濕體質(zhì)的形成。如沈金鰲《雜病源流犀燭·痰飲源流》:“飲啖過度，好食油面豬脂，以致脾氣不利，壅滯為痰?！庇秩鐓侵t《醫(yī)宗金鑒·痰證門》:“痰者，水谷所化之津液不能四布，留于胸中而成者也。多因飲食無節(jié)，或乳食過食厚味，脾胃不能運(yùn)化而生?！憋嬍巢还?jié)也是多種惡性腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤的重要致病因素，如過食肥甘，高動物蛋白、高脂肪、高糖以及低纖維素飲食是結(jié)腸癌發(fā)病的重要因素[5]，另外喜熱燙飲食以及腌制食物與食管癌的發(fā)病密切相關(guān)，喜煙熏及烘烤類食物與胃癌發(fā)病關(guān)系密切，煙酒及運(yùn)動等生活習(xí)慣也是導(dǎo)致痰濕體質(zhì)和腫瘤發(fā)病的共同影響因素[6]。

其次，遺傳因素。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)“稟賦遺傳論”認(rèn)為不同個體的體質(zhì)特征分別有著各自不同的遺傳背景，這種由遺傳背景所決定的體質(zhì)差異是維持個體體質(zhì)特征相對穩(wěn)定性的一個重要因素。如元代醫(yī)家王珪《泰定養(yǎng)生主論》有道：“父母俱有痰疾，我稟此疾，則與生俱生也?！庇秩纭队子准伞ぬゲ≌摗份d:“胎肥者，兒生下遍身肌厚，肉色通紅，面色亦紅，而黑睛多，時時生痰”“是亦在胎時，母食甘肥濕熱太過，流入胞中，以致形質(zhì)虛肥。”可知痰濕體質(zhì)的形成與先天稟賦密切相關(guān)。腫瘤的發(fā)病與遺傳因素也同樣具有高度的相關(guān)性，家族史即為腫瘤遺傳易感性的一個最明顯的臨床特征，隨著近年來人類基因組計(jì)劃以及腫瘤表觀遺傳學(xué)研究，不斷深化了對于腫瘤遺傳特性的研究[7]。

第三，年齡因素。痰濕體質(zhì)的形成與年齡因素也有一定的關(guān)系，中醫(yī)體質(zhì)學(xué)“生命過程論”認(rèn)為體質(zhì)是一個隨著個體發(fā)育的不同階段而不斷演變的生命過程。隨著年齡的增長臟腑功能出現(xiàn)衰弱，脾胃運(yùn)化功能減退容易導(dǎo)致津液代謝紊亂，而導(dǎo)致痰濕停聚。另外腫瘤的發(fā)病率也隨著年齡的增長而升高，二者具有密切關(guān)系。

痰濕體質(zhì)的形成與腫瘤的發(fā)病，從生活習(xí)慣、遺傳以及年齡等方面具有相似的影響因素，而這也分別與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)基本原理的“環(huán)境制約論”“先天稟賦論”以及“生命過程論”相吻合，可知二者具有內(nèi)在的相關(guān)性。

2痰濕體質(zhì)與腫瘤具有共同的中醫(yī)病機(jī)

痰濕體質(zhì)的病理機(jī)制主要是由于津液代謝障礙，脾胃運(yùn)化不健，精微物質(zhì)運(yùn)行輸布障礙與轉(zhuǎn)化失調(diào)，導(dǎo)致痰飲濕濁蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，而形成的一種體質(zhì)特點(diǎn)，故而可知痰濕體質(zhì)的病機(jī)要素主要是痰飲邪氣為患，而痰濁結(jié)聚同時也是腫瘤的重要病機(jī)之一[8]。如朱丹溪《局方發(fā)揮》論曰：“自氣成積，自積成痰”“又行痰挾瘀血，遂成窠囊?！备弑x《瘍科心得集》載:“癭瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成也。”痰飲是由于體內(nèi)津液輸布失常，水濕凝聚而成，既是病理產(chǎn)物而同時又是致病因素。若臟腑氣機(jī)升降出入失調(diào)，氣滯血瘀，痰飲蘊(yùn)結(jié)，日久可致痰瘀互結(jié)，摶聚不散，壅滯血脈，遂可發(fā)為有形之癌瘤。另外腫瘤所具有周身轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，也與痰飲的流動特性有關(guān)，《雜病源流犀燭》論痰飲“其為物則流動不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”。雖然腫瘤的發(fā)病除痰飲外，還與氣滯、血瘀、毒邪以及正虛等病機(jī)相關(guān)，諸多因素常相兼夾，然而由于痰飲邪氣具有黏滯重濁的特性，故而諸多病理要素常常因?yàn)樘碉嫷拇嬖诙嗷ツz結(jié)難解，使得腫瘤的治療頗為棘手，此外又因?yàn)樘碉嬃鲃硬粶y的特點(diǎn)而傳變轉(zhuǎn)移。

痰飲邪氣為腫瘤發(fā)病及轉(zhuǎn)移過程中的重要病機(jī)要素，而痰濕體質(zhì)則是以痰濕內(nèi)蘊(yùn)為其體質(zhì)特點(diǎn)，痰郁日久阻塞絡(luò)脈，氣血循行不暢，可致瘀血內(nèi)生，痰濕體質(zhì)亦?？砂橛刑叼龌ソY(jié)，從而在某種程度上為腫瘤的滋生提供了適宜的土壤，據(jù)此可推知痰濕體質(zhì)人群具有易發(fā)腫瘤的傾向性。

3痰濕體質(zhì)與腫瘤具有相關(guān)的分子機(jī)制

3.1炎性反應(yīng)

大量研究證實(shí)炎性反應(yīng)是腫瘤發(fā)病的重要機(jī)制之一，炎癥反應(yīng)可刺激腫瘤釋放多種可促進(jìn)腫瘤生長的細(xì)胞因子，炎性微環(huán)境有利于腫瘤的生長，是所有腫瘤的必要條件[9]。腫瘤的微環(huán)境可以馴化許多免疫細(xì)胞，以促進(jìn)其自身的增生而非殺傷作用，而炎性反應(yīng)也會影響宿主對腫瘤的免疫應(yīng)答。腫瘤的發(fā)生大多數(shù)與體細(xì)胞突變有關(guān)，炎性反應(yīng)微環(huán)境能增加突變頻率，并且還可提高突變細(xì)胞的增殖能力。另外腫瘤血管的形成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移也都與炎性反應(yīng)關(guān)系密切[10]。

本課題組通過對痰濕體質(zhì)以及平和體質(zhì)志愿者采用Luminex液相芯片技術(shù)檢測外周血清樣本，發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)組血清腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1高于平和體質(zhì)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過檢測基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的CD86、THBS1、CCL5、ICAM1、TNFRSF8等基因異常表達(dá)，說明痰濕體質(zhì)未病人群已處于慢性低度炎癥狀態(tài)[11]。

3.2胰島素抵抗

胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的共同中心環(huán)節(jié)，同時也是多種腫瘤發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)之一，更有學(xué)者指出代謝綜合征不僅包括一般的代謝性疾病，同時也包括乳腺癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和直腸癌等常見的惡性腫瘤[12]。胰島素抵抗引發(fā)腫瘤的機(jī)理是由于胰島素以及胰島素樣生長因子-1作為一種多功能的激素類蛋白質(zhì)，不僅具有代謝調(diào)節(jié)功能，還可以促進(jìn)性激素的合成同時降低性激素結(jié)合球蛋白水平，從而促使雌激素和其他腫瘤促進(jìn)因子水平增高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤伴有胰島素抵抗，另一方面胰島素抵抗又可促進(jìn)某些腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，二者具有密切關(guān)系[13]。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)與平和體質(zhì)相比也較容易出現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，并且痰濕體質(zhì)與胰島素抵抗在基因?qū)用嬉泊嬖谥喾N相關(guān)因素。研究顯示痰濕體質(zhì)JAK2、STAT3、SOCS-3、SH3GLB2等基因表達(dá)上調(diào)，JAK/STAT通路激活，與胰島素抵抗具有密切關(guān)系。另外痰濕體質(zhì)具有PI3K-Akt信號通路上異?；虮磉_(dá)，該通路不僅是胰島素抵抗的主要信號通路，并且也與腫瘤的發(fā)生存在著相關(guān)性[14]。

3.3氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激也是與腫瘤發(fā)病相關(guān)的機(jī)制之一，通過檢測胃腸道腫瘤患者血漿中活性氧類物質(zhì)、抗氧化酶防御系統(tǒng)以及脂質(zhì)過氧化物丙二醛(malondialdehyde, MDA)和DNA氧化損傷生物學(xué)標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHDG)水平，發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤患者體內(nèi)活性氧成分增高，抗氧化酶降低，氧化損傷產(chǎn)物增加，過高的氧化應(yīng)激水平參與胃腸道腫瘤的發(fā)生[15]。并且氧化應(yīng)激還可造成DNA 鏈斷裂、堿基修飾、DNA-DNA交聯(lián)和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)等多種形式的DNA 損傷，并可引起DNA甲基化改變，最終可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[16]。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)與平和體質(zhì)相比痰濕體質(zhì)人群中脂質(zhì)氧化損傷產(chǎn)物MDA、氧化性低密度脂蛋白(oxidatirely modified low density lipoprotein, ox-LDL)、8-OHDG表達(dá)增高，超氧化物歧化酶是其敏感指標(biāo)，進(jìn)一步研究顯示痰濕體質(zhì)人群超氧化物歧化酶基因表達(dá)明顯下調(diào)，痰濕體質(zhì)在未病狀態(tài)下已經(jīng)出現(xiàn)氧化應(yīng)激現(xiàn)象[17]。

綜上可知，炎性反應(yīng)、胰島素抵抗以及氧化應(yīng)激在腫瘤發(fā)病過程中起到重要作用，然而痰濕體質(zhì)在未病狀態(tài)下已經(jīng)出現(xiàn)這些病理狀態(tài)，二者具有多種共同的分子機(jī)制，為二者的相關(guān)性提供了微觀依據(jù)。

不同的體質(zhì)類型具有不同易患疾病譜，痰濕體質(zhì)具有諸多代謝性紊亂疾病的高度易罹性，然而研究顯示痰濕體質(zhì)的多種易患疾病又都與腫瘤具有高度的相關(guān)性。如肥胖與代謝綜合征是痰濕體質(zhì)的高發(fā)病癥，然而同時也是腫瘤的重要危險因素，如肥胖與絕經(jīng)后婦女的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、食管腺癌等具有明確的相關(guān)性[18]；糖尿病也是痰濕體質(zhì)人群的高發(fā)病種，研究顯示糖尿病與多種惡性腫瘤存在著高度的相關(guān)性，如肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌等[19]。由此可知痰濕體質(zhì)的多種易患疾病與腫瘤具有密切關(guān)系，從而可從側(cè)面反證痰濕體質(zhì)與腫瘤二者之間的相關(guān)性，由此可推論痰濕體質(zhì)不僅是諸多代謝紊亂性疾病，而同時也是腫瘤共同的發(fā)病土壤。

4從體質(zhì)研究腫瘤的意義及展望

當(dāng)今社會腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐漸升高的趨勢，惡性腫瘤已經(jīng)成為人類因疾病所致死亡的首要原因，然而中西醫(yī)學(xué)對于腫瘤確切有效的治療措施卻相對較為匱乏，由于腫瘤的發(fā)病及預(yù)后特點(diǎn)，對于腫瘤的治療對全球各國造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并引起了諸多的社會問題[20]。隨著近年來“4P”[(Personalized(個體)、Predictive(預(yù)測)、Preemptive(干預(yù))、Participatory(參與)]醫(yī)學(xué)模式的興起以及“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃的提出，在當(dāng)前的醫(yī)療背景下對于疾病的防治，群體性的預(yù)防以及個體化的診療顯得尤為重要，對于腫瘤的研究則更是如此，這也是整個醫(yī)學(xué)界所要亟待解決的共同難題，而中醫(yī)體質(zhì)學(xué)由于其自身獨(dú)特的學(xué)術(shù)視角及學(xué)術(shù)理念，對于這一科學(xué)命題可做出較好的策應(yīng)。因?yàn)橹嗅t(yī)體質(zhì)學(xué)對于疾病的防治，既注重基于體質(zhì)群類趨同性的群體性預(yù)防，同時又強(qiáng)調(diào)基于個體差異性的個體化診治，可較好地協(xié)調(diào)群體性與個體性之間的矛盾，既可踐行中醫(yī)“治未病”的學(xué)術(shù)理念，又可體現(xiàn)中醫(yī)個體化治療的學(xué)術(shù)特色，對于腫瘤領(lǐng)域的研究具有重要的學(xué)術(shù)意義以及現(xiàn)實(shí)意義。

然而學(xué)術(shù)界關(guān)于痰濕體質(zhì)與腫瘤相關(guān)性的直接研究尚較為欠缺，目前僅是停留于假說層面，需要從多角度結(jié)合多學(xué)科的方法來進(jìn)一步探討。首先在臨床中可開展流行病學(xué)調(diào)查，進(jìn)行相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)分析，從橫向空間分布角度提供臨床現(xiàn)象層面的確切證據(jù)；其次可對痰濕體質(zhì)人群以平和體質(zhì)者作為對照進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，以縱向時間演變的角度探索痰濕體質(zhì)與腫瘤的發(fā)病風(fēng)險；第三，借助于分子生物學(xué)中基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多種方法來進(jìn)行深入研究，并以功能實(shí)驗(yàn)的方法來進(jìn)行驗(yàn)證，探索痰濕體質(zhì)與腫瘤發(fā)病二者之間的分子機(jī)制，為臨床的早期診斷以及有效預(yù)防提供特異的生物標(biāo)記物，并結(jié)合中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的角度為治療提供新的思路以及有效的治療靶標(biāo)。

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(本文編輯： 蒲曉田)

(收稿日期：2015-06-18)

【中圖分類號】R730.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.021

作者簡介：姚海強(qiáng)(1986- )，2013級在讀博士研究生。研究方向：體質(zhì)分類與體病相關(guān)機(jī)制研究。E-mail：simonyhq@yeah.net通訊作者： 王琦(1943- )，碩士，國醫(yī)大師，教授。研究方向：體病相關(guān)的分子機(jī)制研究。E-mail: wangqi710@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81030064)；北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生項(xiàng)目(2015-JYB-XS006)；北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師項(xiàng)目(2015-JYB-JSMS004，2015-JYB-JSMS005)