王丹丹　鄧志華

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·綜述·

原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療進(jìn)展

王丹丹鄧志華

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性肝臟疾病，多見于中年女性，以肝內(nèi)小膽管破壞及血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性為特征。B細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞針對(duì)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2(PDC-E2)反應(yīng)的抗原表位均參與PBC的發(fā)病，尤其是B細(xì)胞免疫在PBC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。熊去氧膽酸(UDCA)具有促進(jìn)膽汁分泌、保護(hù)肝細(xì)胞的作用，是唯一經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療PBC的藥物，早期、中劑量、長(zhǎng)期應(yīng)用可延緩疾病進(jìn)展，提高長(zhǎng)期生存率，但高達(dá)40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳，且預(yù)后較差，需要尋找新的治療方法。

肝硬化，膽汁性；診斷；治療

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫介導(dǎo)的以肝內(nèi)小膽管破壞為特征的慢性肝臟疾病。PBC的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，遺傳易感者受環(huán)境或感染因素刺激是PBC發(fā)病的主要原因。絕大多數(shù)患者早期無癥狀，僅在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)反映膽汁淤積的轉(zhuǎn)氨酶升高。PBC的主要癥狀有乏力、瘙癢、黃疸、黃色瘤、骨質(zhì)疏松、脂代謝異常等。本文主要對(duì)PBC的診斷和治療進(jìn)展作一綜述。

1　PBC的診斷

PBC的診斷需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和肝組織病理學(xué)檢查。

1.1實(shí)驗(yàn)室檢查

利用生物化學(xué)指標(biāo)如血清堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、膽汁酸、總膽紅素、抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG)，PBC可在早期階段作出診斷。

在PBC患者可被檢測(cè)到的60多種自身抗體中，AMA尤其是AMA-M2亞型是診斷PBC特異度最高的自身抗體[1]，陽(yáng)性率高達(dá)95%，但其滴度與疾病活動(dòng)以及嚴(yán)重程度無關(guān)。ANA也是診斷PBC特異度較高的自身抗體，與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，可作為不良預(yù)后的指標(biāo)，特別是抗gp210抗體和抗sp100抗體，診斷PBC的特異度較高，且在AMA陰性的PBC患者中也可被檢測(cè)到，但它們的敏感度較低，臨床上應(yīng)用AMA和抗gp210抗體、抗sp100抗體聯(lián)合檢測(cè)可降低誤診率[2]。

Tang等[3]利用基于超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC/Q-TOF MS)技術(shù)的代謝組學(xué)方法，分析32對(duì)PBC患者與健康對(duì)照之間血液及尿的代謝組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)38種潛在的生物標(biāo)志物，包括尿中的18種和血清中的20種，病例組表達(dá)水平高于對(duì)照組的標(biāo)志物在尿中有11種，而血清中有9種，其中膽汁酸水平隨著PBC進(jìn)展而升高，而肉毒堿(如丙酰肉堿和丁酰肉堿)則相反，這可能可以為PBC的診斷和疾病嚴(yán)重程度評(píng)估提供依據(jù)。

1.2影像學(xué)檢查

最近一項(xiàng)研究評(píng)估了PBC患者的磁共振成像(MRI)表現(xiàn)，判斷其對(duì)PBC的診斷和肝纖維化的評(píng)估價(jià)值。PBC的MRI征象有彌漫性肝腫大、脾腫大、門靜脈周圍T2WI高信號(hào)影、T2WI肝臟信號(hào)不均勻、門靜脈周圍暈征、腹部淋巴結(jié)增大、腹水。此研究共包括33例已行肝穿刺活組織檢查的PBC患者，結(jié)果顯示肝臟信號(hào)不均勻有25例(75.8%)，門靜脈周圍暈征25例(75.8%)，淋巴結(jié)腫大29例(87.9%)。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟信號(hào)不均勻性分級(jí)、門靜脈周圍暈征均與肝纖維化組織學(xué)分期呈正相關(guān)[4]。MRI作為一種無創(chuàng)性檢查手段，有助于PBC的早期診斷、方案制定、疾病監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估。

一些新興的無創(chuàng)性檢查手段包括瞬時(shí)彈性成像、聲脈沖輻射力成像、超聲橫波彈性成像、磁共振彈性成像技術(shù)等均可用于評(píng)估肝纖維化或肝硬化程度。其中在診斷肝硬化方面，磁共振彈性成像較為準(zhǔn)確和可靠，但對(duì)設(shè)備和專業(yè)知識(shí)的要求較高[5]。

1.3肝組織病理學(xué)檢查

肝活組織檢查是診斷PBC的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于有典型臨床癥狀和生物化學(xué)特征的患者并非必要，其主要用于AMA陰性或肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常升高者。肝活組織檢查有助于疾病分期、預(yù)后評(píng)估及鑒別診斷。PBC的主要病理特點(diǎn)為慢性、非化膿性、破壞性膽管炎。病理上主要分為四期：Ⅰ期，非化膿性破壞性膽管炎期；Ⅱ期，小膽管增生期；Ⅲ期，瘢痕形成期；Ⅳ期，肝硬化期。

Harada等[6]提出了一個(gè)新的PBC組織學(xué)分期和分級(jí)系統(tǒng)。膽管缺失、肝纖維化、地衣紅陽(yáng)性顆粒可反映組織學(xué)進(jìn)展(分期)，而慢性膽管炎、界面性肝炎及小葉肝炎可能與壞死性肝炎(分級(jí))相關(guān)，該系統(tǒng)同時(shí)考慮了以上因素對(duì)PBC進(jìn)行分期和分級(jí)。應(yīng)用新的組織學(xué)分期系統(tǒng)對(duì)152例PBC患者肝活組織檢查標(biāo)本和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，與Scheuer和Lugwig傳統(tǒng)分期相比較，結(jié)果表明新的組織學(xué)分期系統(tǒng)與肝硬化進(jìn)展具有很好的相關(guān)性，特別是地衣紅陽(yáng)性顆粒的沉積量可反映肝硬化的進(jìn)展[7]。

肝穿刺活組織檢查作為一種有創(chuàng)檢查手段，有一定的局限性。近年來，研究應(yīng)用一些臨床和血清學(xué)指標(biāo)建立無創(chuàng)診斷模型，以判斷肝纖維化程度，逐漸取代了肝活組織檢查，對(duì)PBC的診斷、分期、預(yù)后評(píng)估甚至對(duì)疾病嚴(yán)重程度和治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[8-9]。有研究開發(fā)了一項(xiàng)瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)，利用振動(dòng)控制彈性成像技術(shù)(VCTE)，可迅速、準(zhǔn)確地測(cè)量肝組織硬度，評(píng)估疾病進(jìn)展[10]。一些間接手段，如FibroSURE、FIB-4或APRI與肝活組織檢查具有類似的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。此外，ALP和膽紅素已被證實(shí)是長(zhǎng)期預(yù)后和治療有效的指標(biāo)[11]。

2　PBC的治療

2.1治療膽汁淤積類藥物

2.1.1熊去氧膽酸熊去氧膽酸(UDCA)是唯一經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療PBC的藥物，所有肝功能異常的PBC患者均應(yīng)早期應(yīng)用。目前推薦治療劑量為每日13～15 mg/kg，其耐受性良好，可長(zhǎng)期安全應(yīng)用。主要作用機(jī)制包括細(xì)胞保護(hù)作用、膜穩(wěn)定作用、抗氧化作用和免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA可改善患者的臨床癥狀、肝功能生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝組織學(xué)進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，提高生存率，延長(zhǎng)需要肝移植的時(shí)間，但對(duì)肝移植率和病死率無明顯影響。

高達(dá)40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳，對(duì)UDCA無應(yīng)答或應(yīng)答不完全可影響疾病預(yù)后，肝移植或肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加[12]。研究表明，女性患者對(duì)UDCA治療的反應(yīng)明顯優(yōu)于男性，且發(fā)病時(shí)年齡大者(>70歲)較年齡小者(<30歲)對(duì)UDCA的應(yīng)答更好[13]。處于組織學(xué)早期階段(Ⅰ～Ⅱ期)的患者較晚期階段患者對(duì)UDCA的應(yīng)答更好[14]。對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳者通常血清ALP(>600 IU/L)和GGT(>131 IU/L)的水平也較高。

近年來有研究對(duì)以UDCA為基礎(chǔ)的治療進(jìn)行Meta分析，包括UDCA單藥治療、UDCA聯(lián)合甲氨蝶呤、UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、UDCA聯(lián)合秋水仙堿、UDCA聯(lián)合苯扎貝特，共納入31項(xiàng)臨床試驗(yàn)2 360例PBC患者，主要比較以上5種治療方法在PBC患者病死率、肝移植率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面的差異；結(jié)果顯示，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組的肝移植率明顯低于其他4組，而在藥物不良反應(yīng)方面，UDCA聯(lián)合苯扎貝特組則明顯高于其他4組；在以上幾種治療方案中，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以及UDCA單藥治療是相對(duì)安全的治療方法，而UDCA聯(lián)合苯扎貝特出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性較大[15]。

2.1.2奧貝膽酸核激素受體如法尼酯X受體(FXR)主要存在于參與膽紅素代謝的器官中，包括肝、腸、腎等，F(xiàn)XR激活可防止膽汁淤積性肝損傷[16]。奧貝膽酸(OCA)屬于FXR激動(dòng)劑，主要作用機(jī)制如下：(1)作用于膽固醇7α-羥化酶，抑制膽汁酸形成；(2)激活膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)膽汁酸分泌；(3)下調(diào)膽汁酸攝取蛋白；(4)抗纖維化作用。OCA與UDCA促進(jìn)膽汁酸分泌的機(jī)制不同，兩者在治療膽汁淤積時(shí)可能產(chǎn)生協(xié)同作用。

一項(xiàng)國(guó)際性雙盲安慰劑對(duì)照劑量反應(yīng)試驗(yàn)評(píng)估了165例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)用OCA治療(10 mg、25 mg或50 mg)的效果，這些患者的ALP水平均在1.5～10倍的正常上限，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者每日應(yīng)用10～50 mg OCA，可顯著降低 ALP、GGT及ALT水平[17]。OCA較常見的不良反應(yīng)為瘙癢，且與劑量有關(guān)。有開放擴(kuò)展試驗(yàn)證實(shí)OCA治療的生物化學(xué)反應(yīng)可維持12個(gè)月[17]。一項(xiàng)為期1年的國(guó)際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)用OCA 5～10 mg/d或10 mg/d治療，可使40%左右患者血清ALP水平<1.67倍的正常上限，與安慰劑組相比較至少下降15%，總膽紅素達(dá)正常范圍[17-18]。

2.1.3貝特類貝特類藥物是一種人工合成的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的配體，臨床上主要用于治療高三酰甘油血癥和混合型高脂血癥。治療PBC常用的貝特類藥物包括非諾貝特和苯扎貝特。主要作用機(jī)制包括上調(diào)MDR3基因表達(dá)、增強(qiáng)FXR活性、上調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和抗炎作用。對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者，加用貝特類藥物可改善膽汁淤積、細(xì)胞溶解及瘙癢癥狀[19-21]。目前已在多個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用，特別是日本，但其療效和安全性仍存在爭(zhēng)議。

Grigorian等[22]對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者聯(lián)合非諾貝特治療進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，共包括6項(xiàng)臨床試驗(yàn)102例患者，結(jié)果表明，對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳者每日加用100～200 mg非諾貝特有一定治療效果，可降低ALP、GGT、總膽紅素和IgM水平。Hosonuma等[23]對(duì)血脂異常的PBC患者應(yīng)用UDCA和苯扎貝特聯(lián)合治療進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)8年的研究，結(jié)果表明與UDCA單藥治療相比較，聯(lián)合苯扎貝特可顯著改善ALP水平和Mayo評(píng)分，但生存率無明顯差異。此外，聯(lián)合治療可明顯增加血清肌酐的水平。

2.2免疫調(diào)節(jié)類藥物

2.2.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素目前主要用于治療對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳和合并有自身免疫性肝炎(AIH)的PBC患者。UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可明顯改善肝功能和肝組織學(xué)進(jìn)展，而對(duì)肝移植率和病死率無明顯影響[24]，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。

布地奈德與其他糖皮質(zhì)激素相比較，具有受體親和力高、首過代謝率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。每日6～9 mg/kg布地奈德，可改善肝功能和組織學(xué)進(jìn)展，尤其是對(duì)于肝纖維化Ⅰ～Ⅲ期患者，而肝硬化患者應(yīng)用布地奈德相較于非肝硬化者的不良反應(yīng)增多，提高了門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于肝纖維化Ⅳ期或肝硬化患者不推薦應(yīng)用。

有研究對(duì)伴IgG和轉(zhuǎn)氨酶升高的單純PBC患者進(jìn)行病例對(duì)照，結(jié)果顯示應(yīng)用潑尼松龍+UDCA+硫唑嘌呤聯(lián)合治療效果優(yōu)于UDCA單藥治療，且激素起始大劑量(25～50 mg/d)，后迅速低劑量維持(5～10 mg/d)，有助于患者適應(yīng)激素治療，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)治療效果的持續(xù)時(shí)間[25]。

2.2.2免疫抑制劑PBC屬于自身免疫性疾病，但免疫抑制劑對(duì)PBC的療效并不明確，且可能存在藥物不良反應(yīng)。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤目前只推薦用于治療PBC和AIH的重疊綜合征。霉酚酸酯是T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖抑制劑，其臨床療效存在爭(zhēng)議。苯丁酸氮芥對(duì)骨髓抑制嚴(yán)重，臨床上不常用。

2.3利妥昔單抗

B細(xì)胞消耗治療是一種對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的潛在治療方法，研究顯示，B細(xì)胞參與PBC非化膿性膽管炎和膽管損傷的免疫發(fā)病機(jī)制，選擇性消耗B細(xì)胞可減少自身抗體的產(chǎn)生和B細(xì)胞對(duì)抗原的遞呈，從而達(dá)到治療的目的。利妥昔單抗是一種抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體，Tsuda等[26]研究了6例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療的有效性和安全性，結(jié)果證實(shí)B細(xì)胞消耗治療可影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞的誘導(dǎo)、維持和活化，利用利妥昔單抗進(jìn)行B細(xì)胞消耗治療，可明顯減少B細(xì)胞產(chǎn)生的AMA數(shù)量，降低AMA滴度、血漿免疫球蛋白(IgA、IgM和IgG)水平、ALP水平，而且藥物的耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也評(píng)估了14例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療的效果，結(jié)果顯示利妥昔單抗可明顯降低ALP、IgM及AMA水平[27]。但通過觀察發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對(duì)肝功能的改善是短暫的，長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性及對(duì)肝纖維化的影響還需進(jìn)一步驗(yàn)證[28]。

2.4間充質(zhì)干細(xì)胞移植

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是干細(xì)胞家族的重要成員，屬于多能干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種有廣闊應(yīng)用前景的治療方法，主要利用其免疫調(diào)控、多向分化潛能和組織修復(fù)的特性治療多種自身免疫性疾病。在PBC的治療中，MSC可修復(fù)受損的膽管細(xì)胞。臍靜脈源MSC相對(duì)容易獲取且來源豐富，有研究證實(shí)其可明顯改善一些嚴(yán)重的自身免疫性疾病的癥狀。有研究對(duì)PBC患者臍靜脈源MSC移植進(jìn)行了初步研究，評(píng)估了7例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的移植效果，結(jié)果表明對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者進(jìn)行臍靜脈源MSC移植是可行的，且耐受性良好，可明顯緩解乏力和瘙癢癥狀，降低ALP、GGT水平，且在治療和隨訪期間Mayo評(píng)分穩(wěn)定，無明顯不良反應(yīng)，但ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值及IgM無明顯變化[29]。

2.5肝移植

肝移植是終末期PBC唯一有效的治療方法。PBC肝移植的臨床適應(yīng)證與其他終末期肝臟疾病的適應(yīng)證相同，頑固性瘙癢和慢性疲勞是PBC的兩個(gè)特殊的適應(yīng)證[30]。歐洲肝病協(xié)會(huì)建議血清膽紅素>5.9 mg/dL，Mayo評(píng)分>7.8分和(或)MELD評(píng)分>12分都應(yīng)行肝移植評(píng)估[31]。肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80%、72%，高于因其他疾病行肝移植后的生存率。肝移植后PBC仍有復(fù)發(fā)可能，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為3.0～5.5年，一般不會(huì)大幅降低患者和移植物的存活率[30]。

3　展望

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種罕見的疾病，但越來越多的證據(jù)表明其患病率和發(fā)病率正逐年增加。今后研究應(yīng)進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制，建立安全、可靠、敏感的診斷模型，并尋找新的治療靶點(diǎn)。對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳者目前尚無確實(shí)有效的治療措施，UDCA聯(lián)合OCA治療是一種潛在的安全的治療方法，可顯著降低ALP水平，布地奈德、貝特類、利妥昔單抗、MSC移植對(duì)于PBC的治療均有一定作用，但其有效性和安全性仍需開展大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(本文編輯：周駿)

030000山西太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科

鄧志華，Email: ykdzh@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.002

2016-03-25)