卿　瑩　吳　棟　王　敏

?

幽門螺桿菌感染與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

卿瑩吳棟王敏

250012 濟南，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院老年消化科(卿瑩，王敏)，普外科(吳棟)

摘要：幽門螺桿菌(Hp)已被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)列為胃癌的第一類致癌原。近年來，不斷有研究表明Hp感染不僅是胃癌的主要致病因素，而且也與多種其他部位腫瘤有關(guān)，特別是Hp感染與結(jié)直腸、肝膽、胰腺等消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系已成為當(dāng)下研究的熱點和焦點。其中，以Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性受到最多的關(guān)注。此文就Hp感染與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性的研究現(xiàn)狀作一綜述，以Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性為闡述重點，為進一步探索腫瘤的病因及治療方法提供參考。

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌；胃癌；結(jié)直腸腫瘤；肝膽腫瘤；胰腺腫瘤

1982年，澳大利亞學(xué)者Marshall和Warren首次報道在人類胃潰瘍患者的黏膜中成功分離、培養(yǎng)了幽門螺桿菌(Hp)。之后不斷有研究證實Hp感染與萎縮性胃炎、胃十二指腸潰瘍等疾病密切相關(guān)，特別是其對胃癌的發(fā)生、發(fā)展有確切的促進作用。近年來，不斷有證據(jù)表明Hp感染不僅是胃癌的主要致病因素，而且與多種其他部位腫瘤有關(guān)，其與結(jié)直腸、肝膽、胰腺等部位惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能存在聯(lián)系，本文就相關(guān)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1Hp感染與胃部腫瘤

Hp被世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)列為胃癌的第一類致癌原[1]，是引起散發(fā)性胃癌(包括腸型胃癌和彌漫型胃癌)的主要危險因素[2-3]。Hp可以引起慢性活動性胃炎，并通過Correa級聯(lián)反應(yīng)，即正常黏膜—慢性非萎縮性胃炎—慢性萎縮性胃炎—腸化生—不典型增生—腸型胃癌的過程，導(dǎo)致約50%的胃癌發(fā)生[4]。目前有關(guān)Hp與胃癌相關(guān)性的研究多數(shù)集中在根除Hp是否能夠預(yù)防胃癌發(fā)生、影響Hp致胃癌的相關(guān)因素及Hp的致癌機制等方面。本文對根除Hp是否能夠預(yù)防胃癌的研究現(xiàn)狀作一綜述。

Ma等[5]在山東省的一項15年隨訪研究顯示，在接受清除Hp治療的試驗組中，胃癌的發(fā)病率為3.0%，而在接受安慰劑治療的對照組中，胃癌發(fā)病率為4.6%(OR=0.61，95%CI：0.38～0.96，P=0.032)，提示根除Hp治療能夠預(yù)防胃癌發(fā)生，使其發(fā)病率下降。Kodama等[6]的一項平均隨訪時間為8.6年的研究指出，根除Hp治療能夠逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎及腸化生等癌前病變。最近一項關(guān)于根除Hp對胃癌發(fā)病率影響的Meta分析亦提示，根除Hp可以降低胃癌的發(fā)病率，但此結(jié)果仍需高質(zhì)量大樣本的RCT研究進一步證實[7]。然而，Roesler等[3]提出在慢性萎縮性胃炎進展為胃癌的過程中，可能存在一個轉(zhuǎn)折點，在此轉(zhuǎn)折點之后進行根除Hp治療對預(yù)防胃癌的發(fā)生并沒有幫助。Chen等[8]進行的Meta分析進一步提示腸化生可能就是該轉(zhuǎn)折點，其分析結(jié)果顯示僅有慢性非萎縮性胃炎或慢性萎縮性胃炎的患者接受根除Hp治療后，發(fā)生胃癌的風(fēng)險顯著降低(合并RR=0.25，95%CI：0.08～0.81)，而已發(fā)生腸化生或不典型增生的患者接受根除Hp治療后發(fā)生胃癌的風(fēng)險與對照組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，目前對于根除Hp治療是否能夠預(yù)防胃癌的發(fā)生甚至扭轉(zhuǎn)癌前病變，以及何時是進行根除Hp治療的最佳時機，尚存在不少爭議。

2Hp感染與結(jié)直腸腫瘤

Hp感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌之間的相關(guān)性在近年來逐漸成為研究熱點。Hp與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性在1997年由Meucci等[9]首次報道，該研究發(fā)現(xiàn)患有結(jié)腸腫瘤性病變，特別是結(jié)腸腺瘤的患者中Hp感染率較高，但研究并未證實這種關(guān)聯(lián)有何種因果關(guān)系。其后對于Hp感染與結(jié)直腸腫瘤間關(guān)系的研究亦有多次報道，但結(jié)果差異較大。多數(shù)研究支持Hp感染是結(jié)直腸腫瘤性病變(包括結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌)的一個危險因素[10-15]，但這種相關(guān)性是否為因果關(guān)系，Hp具體通過何種機制促進結(jié)腸腫瘤的發(fā)生，這些研究并未給出答案。Sonnenberg等[13]認為結(jié)腸腫瘤除與Hp相關(guān)性胃炎有關(guān)外，還與Hp相關(guān)的其他胃部病理改變(如胃黏膜腸上皮化生、胃腺瘤、胃淋巴瘤、胃腺癌等)有關(guān)。也有部分研究認為Hp感染并非是結(jié)直腸腺癌的重要危險因素[16-18]。各研究結(jié)果間的差異可能與多數(shù)研究樣本量較小、對照組的選擇標(biāo)準不同(對混雜因素考慮不足)以及采用的檢測方法不同有關(guān)，以上研究中被采用較多的檢測方法為血清檢測抗Hp抗體。

近年來有國內(nèi)外學(xué)者對涉及Hp感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進行了相關(guān)的Meta分析[14, 19-21]，均證實Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性，Hp感染可能是結(jié)直腸腫瘤的一個危險因素，但依然未能表明兩者之間有何因果關(guān)系。

對于Hp可能通過何種機制促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，目前主要有兩種觀點：(1)Hp可致高胃泌素血癥，而胃泌素對結(jié)直腸黏膜有營養(yǎng)作用，并能刺激腫瘤生長，故Hp通過升高血漿胃泌素水平，刺激結(jié)直腸腺瘤性息肉生長并導(dǎo)致結(jié)直腸癌形成[22]；(2)Hp自身直接作用于結(jié)直腸黏膜，改變了消化道的正常菌群，從而產(chǎn)生致癌作用。目前有關(guān)前者的研究較多，已有多個研究結(jié)果支持高胃泌素血癥能夠促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生[23-24]。有關(guān)Hp感染如何引起血漿胃泌素水平升高，有以下幾種可能的機制：(1)Hp尿素酶及其產(chǎn)物的作用，即Hp的尿素酶可以將尿素分解為氨，從而引起胃竇部黏液的pH增高，而pH增高進一步刺激胃竇部的G細胞，使其分泌大量胃泌素；(2)Hp感染可致D細胞數(shù)目下降，并能夠抑制其分泌生長抑素，從而引起生長抑素水平下降，調(diào)節(jié)胃泌素分泌的旁分泌抑制作用降低，引起胃泌素水平升高；(3)Hp產(chǎn)生的氨可以損傷胃黏膜屏障，導(dǎo)致氫離子反彌散增加，胃竇部pH進一步增高，炎性反應(yīng)加重，D細胞進一步受損，分泌生長抑素減少，最終引起G細胞失控。胃泌素目前被認為是一類自分泌生長因子，可通過自分泌、旁分泌及神經(jīng)內(nèi)分泌方式發(fā)揮作用。胃泌素可能通過與胃泌素/膽囊收縮素2受體(CCK-2R)作用，促進腸黏膜細胞的DNA合成和細胞增殖分化，同時通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)、調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達，并誘導(dǎo)腫瘤抑制基因p53突變等機制，抑制腫瘤細胞凋亡，從而在結(jié)直腸息肉癌變過程中起重要作用[25]。此外，胃泌素可能與表皮生長因子受體(EGFR)協(xié)同作用而誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)持續(xù)過表達。COX-2則可通過促進腫瘤細胞增殖并抑制其凋亡、誘導(dǎo)促血管生成因子表達而抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡及激活基質(zhì)金屬蛋白酶等機制，促進腫瘤血管形成。因此，胃泌素是一種潛在的COX-2表達刺激物，可能升高發(fā)生激素依賴性結(jié)直腸癌的風(fēng)險。然而，Selgrad等[10]的研究結(jié)果卻顯示雖然結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生與Hp感染相關(guān)，但卻與高胃泌素血癥無關(guān)。因此，盡管Hp可能導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的機制目前以胃泌素學(xué)說為主導(dǎo)，但仍缺乏十分可靠的證據(jù)，有待進一步研究的驗證。

對于Hp直接作用于結(jié)直腸黏膜的機制，目前認為是定植于結(jié)直腸的Hp由于慢性持續(xù)感染刺激免疫應(yīng)答，引起局部慢性炎性反應(yīng)，改變了腸道微生態(tài)，導(dǎo)致腸道正常菌群改變，從而產(chǎn)生致癌作用。然而多位學(xué)者對此觀點提出質(zhì)疑，如Selgrad等[10]認為Hp高度適應(yīng)胃內(nèi)環(huán)境，故不太可能定植于結(jié)直腸并直接作用于其黏膜。但Jones等[26]應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法在結(jié)直腸腫瘤(包括管狀腺瘤、管狀絨毛混合腺瘤及腺癌)中觀察到了球形的Hp，且與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此后張雪梅等[25]進行了類似的研究，也得到了相似的結(jié)果。定植于結(jié)直腸的Hp呈球形，這可能是因為結(jié)直腸內(nèi)的環(huán)境不利于Hp的生長繁殖，故其轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐涡菝唧w；亦可能是由于Hp表面形成了多種抗原物質(zhì)，提示人結(jié)直腸癌組織中存在螺桿菌感染[25]。因此Hp是否能夠定植于結(jié)直腸并通過直接作用于結(jié)直腸黏膜而促進腫瘤的發(fā)生，仍需進一步研究來證實。

此外，Heimesaat等[27]報道，蒙古沙鼠被野生型Hp長期感染可引起未發(fā)生炎性反應(yīng)的遠端胃腸道(結(jié)直腸)發(fā)生菌群改變，而近端有炎性反應(yīng)的胃腸道(如小腸)的菌群改變卻并不明顯，推測Hp的這種作用與其引起的胃酸過少及高胃泌素血癥有關(guān)。而Keenan等[28]提出結(jié)直腸中的產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)與Hp有諸多相似之處，并推測其在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用類似Hp在胃癌發(fā)生中的作用，可能是結(jié)直腸癌被忽視的一個危險因素。據(jù)此猜想，Hp可能通過某種機制(如升高血漿胃泌素水平)而使結(jié)直腸的菌群發(fā)生改變，使產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌成為優(yōu)勢菌，而其進一步通過與Hp相似的機制引起結(jié)直腸慢性持續(xù)性低度炎性反應(yīng)，促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。

3Hp感染與肝膽腫瘤

肝炎病毒的感染(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或混合感染)是原發(fā)性肝細胞癌的主要危險因素之一。Ward等[29]通過動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)了一種新的螺桿菌屬細菌——肝螺桿菌。肝螺桿菌的感染可造成實驗小鼠的慢性活動性肝炎，進而出現(xiàn)腫瘤的易感。這一細菌的發(fā)現(xiàn)使人們認識到肝細胞癌的發(fā)病機制除了傳統(tǒng)的“病毒—肝炎—肝細胞癌”機制外，還可能存在另一種“細菌—肝炎—肝細胞癌”機制。近年來，肝螺桿菌在人類肝細胞引起的炎性反應(yīng)也得到了證實[30]，提示螺桿菌屬細菌感染與慢性肝炎、肝細胞癌的發(fā)生存在相關(guān)性。國內(nèi)外的多項研究表明，肝螺桿菌的16S rRNA與Hp有很高的同源性，人類肝細胞癌組織中Hp16S rRNA基因陽性率為55%～72%[31]；Hp感染實驗小鼠，不僅可誘發(fā)MALT淋巴瘤，亦有誘發(fā)肝細胞癌的報道[32]；Hp感染流行率與肝細胞癌的病死率呈正相關(guān)[33]；另外，Hp感染還可能通過增加Transgelin及Integrin α2的表達來促進肝細胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[34]。然而，Hp感染與肝細胞癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸仍是當(dāng)今研究的熱點與難點，其確切機制及意義有待進一步闡明。

膽管癌包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌，是一種較罕見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其預(yù)后很差。膽管癌的發(fā)生是一個多因素參與的病理生理過程，其危險因素包括膽石癥、慢性膽囊炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝寄生蟲病、肥胖等[35]。近年來的多項研究證實螺桿菌屬細菌(包括Hp、膽汁螺桿菌、肝螺桿菌等)感染膽道系統(tǒng)引起的局部慢性炎性反應(yīng)和結(jié)石形成，可增加膽管癌的發(fā)病風(fēng)險[36-37]，其機制可能與慢性炎性反應(yīng)的長期刺激及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到干擾等有關(guān)。然而，目前的相關(guān)研究仍較少，還需進行更準確、深入的、大樣本的臨床研究。

4Hp感染與胰腺腫瘤

胰腺癌是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤，具有早期診斷率低、切除率低、病死率高的特點，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢。一般認為，胰腺癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)，如吸煙、高脂低纖維素飲食、糖尿病、慢性胰腺炎、遺傳等[38]，但仍有一部分胰腺癌的病因尚不明確。目前Hp感染與胰腺疾病的關(guān)系及原理存在較多爭議，如Hp感染對胰腺生理功能的影響，Hp感染與急慢性胰腺炎的關(guān)聯(lián)，以及Hp感染是否導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。Maisonneuve等[38]綜合分析了117項關(guān)于胰腺癌危險因素的Meta分析或集中報道，指出吸煙和Hp感染是胰腺癌的主要危險因素，兩者的估計人群歸因危險度百分比(PAF)分別為11%～32%和4%～25%。然而，Wang等[39]的Meta分析結(jié)果卻表明，在西方國家中Hp感染與胰腺癌的發(fā)生無顯著相關(guān)性，而在東方國家中甚至與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險降低有關(guān)。由于胰腺癌的預(yù)后不良，因此探討Hp感染在胰腺癌發(fā)病中發(fā)揮的作用，對于闡明是否可以通過根除Hp預(yù)防胰腺癌的發(fā)生有著重要的臨床意義。

綜上所述，雖然發(fā)現(xiàn)Hp至今已有30余年，但先前的研究重點主要集中于Hp感染在慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌等相關(guān)疾病中所起的作用[40]，對Hp感染與胃十二指腸疾病以外其他疾病的聯(lián)系還缺乏深入的探索。近年來關(guān)于Hp感染與結(jié)直腸癌、肝細胞癌、膽管癌及胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究正開始起步，特別是Hp感染與結(jié)直腸癌的相關(guān)性值得深入探討，有待設(shè)計良好的臨床大樣本RCT研究進一步證實。

參考文獻

1 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens[J]. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2012, 100: 1-441.

2 Plummer M, Franceschi S, Vignat J, et al. Global burden of gastric cancer attributable toHelicobacterpylori[J]. Int J Cancer, 2015, 136: 487-490.

3 Roesler BM, Costa SC, Zeitune JM. Eradication treatment ofHelicobacterpyloriinfection: its importance and possible relationship in preventing the development of gastric cancer[J]. ISRN Gastroenterol, 2012, 2012: 935410.

4 Rampazzo A, Mott GL, Fontana K, et al. Gastric adenocarcinoma trends in the central region of Rio Grande do Sul (Southern Brazil): what has changed in 25 years [J]. Arq Gastroenterol, 2012, 49: 178-183.

5 Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Fifteen-year effects ofHelicobacterpylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality[J]. J Natl Cancer Inst, 2012, 104: 488-492.

6 Kodama M, Murakami K, Okimoto T, et al.Helicobacterpylorieradication improves gastric atrophy and intestinal metaplasia in long-term observation[J]. Digestion, 2012, 85: 126-130.

7 趙相. 根除幽門螺桿菌對胃癌發(fā)病率影響的薈萃分析[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2014, 34: 3615-3617.

8 Chen HN, Wang Z, Li X, et al.Helicobacterpylorieradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis[J]. Gastric Cancer, 2016, 1: 166-175.

9 Meucci G, Tatarella M, Vecchi M, et al. High prevalence ofHelicobacterpyloriinfection in patients with colonic adenomas and carcinomas[J]. J Clin Gastroenterol, 1997, 25: 605-607.

10 Selgrad M, Bornschein J, Kandulski A, et al.Helicobacterpyloribut not gastrin is associated with the development of colonic neoplasms[J]. Int J Cancer, 2014, 135: 1127-1131.

11 Zhang Y, Hoffmeister M, Weck MN, et al.Helicobacterpyloriinfection and colorectal cancer risk: evidence from a large population-based case-control study in Germany[J]. Am J Epidemiol, 2012, 175: 441-450.

12 Brim H, Zahaf M, Laiyemo AO, et al. GastricHelicobacterpyloriinfection associates with an increased risk of colorectal polyps in African Americans[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 296.

13 Sonnenberg A, Genta RM.Helicobacterpyloriis a risk factor for colonic neoplasms[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108: 208-215.

14 Hong SN, Lee SM, Kim JH, et al.Helicobacterpyloriinfection increases the risk of colorectal adenomas: cross-sectional study and meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57: 2184-2194.

15 Inoue I, Mukoubayashi C, Yoshimura N, et al. Elevated risk of colorectal adenoma withHelicobacterpylori-related chronic gastritis: a population-based case-control study[J]. Int J Cancer, 2011, 129: 2704-2711.

16 Strofilas A, Lagoudianakis EE, Seretis C, et al. Association ofHelicobacterpyloriinfection and colon cancer[J]. J Clin Med Res, 2012, 4: 172-176.

17 Robertson DJ, Sandler RS, Ahnen DJ, et al. Gastrin,Helicobacterpylori, and colorectal adenomas[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7: 163-167.

18 Limburg PJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Colbert LH, et al.Helicobacterpyloriseropositivity and colorectal cancer risk: a prospective study of male smokers[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11: 1095-1099.

19 Wu Q, Yang ZP, Xu P, et al. Association betweenHelicobacterpyloriinfection and the risk of colorectal neoplasia: a systematic review and meta-analysis[J]. Colorectal Dis, 2013, 15: e352-364.

20 張妍, 高昶, 翟景花. 幽門螺桿菌感染與大腸癌關(guān)系的Meta分析[J]. 中華流行病學(xué)雜志, 2009, 30: 73-77.

21 Wang F, Sun MY, Shi SL, et al.Helicobacterpyloriinfection and normal colorectal mucosa-adenomatous polyp-adenocarcinoma sequence: a meta-analysis of 27 case-control studies[J]. Colorectal Dis, 2014, 16: 246-252.

22 Selgrad M, Bornschein J, Rokkas T, et al.Helicobacterpylori: gastric cancer and extragastric intestinal malignancies[J]. Helicobacter, 2012, 17(Suppl 1): 30-35.

23 Chueca E, Lanas A, Piazuelo E. Role of gastrin-peptides in Barrett's and colorectal carcinogenesis[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18: 6560-6570.

24 Singh P, Sarkar S, Kantara C, et al. Progastrin peptides increase the risk of developing colonic tumors: impact on colonic stem cells[J]. Curr Colorectal Cancer Rep, 2012, 8: 277-289.

25 張雪梅, 阮君山, 劉麗娜, 等. 幽門螺桿菌、高胃泌素血癥對結(jié)直腸癌形成的影響[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2012, 33: 316-320.

26 Jones M, Helliwell P, Pritchard C, et al.Helicobacterpyloriin colorectal neoplasms: is there an aetiological relationship [J]. World J Surg Oncol, 2007, 5: 51.

27 Heimesaat MM, Fischer A, Plickert R, et al.Helicobacterpyloriinduced gastric immunopathology is associated with distinct microbiota changes in the large intestines of long-term infected Mongolian Gerbils[J]. PLoS One, 2014, 9: e100362.

28 Keenan JI, Frizelle FA. Bacteria flying under the radar: linking a bacterial infection to colon carcinogenesis[J]. Infect Agent Cancer, 2014, 9: 31.

29 Ward JM, Fox JG, Anver MR, et al. Chronic active hepatitis and associated liver tumors in mice caused by a persistent bacterial infection with a novelHelicobacterspecies[J]. J Natl Cancer Inst, 1994, 86: 1222-1227.

30 Kleine M, Worbs T, Schrem H, et al.Helicobacterhepaticusinduces an inflammatory response in primary human hepatocytes[J]. PLoS One, 2014, 9: e99713.

31 Avenaud P, Marais A, Monteiro L, et al. Detection ofHelicobacterspecies in the liver of patients with and without primary liver carcinoma[J]. Cancer, 2000, 89: 1431-1439.

32 Wang X, Willen R, Svensson M, et al. Two-year follow-up ofHelicobacterpyloriinfection in C57BL/6 and Balb/cA mice[J]. Apmis, 2003, 111: 514-522.

33 Wang L, Zollinger T, Zhang J. Association betweenHelicobacterpyloriinfection and liver cancer mortality in 67 rural Chinese counties[J]. Cancer Causes Control, 2013, 24: 1331-1337.

34 張福星, 張思宇, 蘇國強, 等. 幽門螺桿菌感染與原發(fā)性肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2010, 15: 123-126.

35 Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update[J]. Gut, 2012, 61: 1657-1669.

36 Roubaud BC, Franceschi F, Salles N, et al. Extragastric diseases andHelicobacterpylori[J]. Helicobacter, 2013, 18(Suppl 1): 44-51.

37 Murphy G, Michel A, Taylor PR, et al. Association of seropositivity to Helicobacter species and biliary tract cancer in the ATBC study[J]. Hepatology, 2014, 60: 1963-1971.

38 Maisonneuve P, Lowenfels AB. Risk factors for pancreatic cancer: a summary review of meta-analytical studies[J]. Int J Epidemiol, 2015, 44: 186-198.

39 Wang Y, Zhang FC, Wang YJ.Helicobacterpyloriand pancreatic cancer risk: a meta- analysis based on 2 049 cases and 2 861 controls[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15: 4449-4454.

40 林震, 鄭建. 幽門螺桿菌EPIYA多態(tài)性與胃癌關(guān)系的研究進展[J]. 國際消化病雜志, 2015, 2: 116-118, 149.

(本文編輯：周駿)

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81372681)

通信作者：王敏，Email: doctorminmin@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.011

(收稿日期：2015-11-11)