東冰　劉娜　靳永勝　李春霞　徐光華

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表面抗原陰性HBV感染診治進(jìn)展

東冰劉娜靳永勝李春霞徐光華

WHO(世界衛(wèi)生組織)報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，肝硬化和HCC患者中由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[1]。HBsAg陽性CHB(慢性乙肝)患者容易通過常規(guī)檢測手段被發(fā)現(xiàn)，而HBsAg陰性的HBV感染者因HBsAg轉(zhuǎn)陰或檢驗(yàn)手段限制等諸多原因不易被發(fā)現(xiàn)，但其早在1970年發(fā)現(xiàn)化療后乙肝病毒再活動(dòng)時(shí)就被證實(shí)是存在的[2]，且目前研究顯示HBsAg陰性的HBV感染也可導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化或HCC發(fā)生?，F(xiàn)就HBsAg陰性HBV感染者的范圍、流行情況、發(fā)生機(jī)制、臨床預(yù)后及治療進(jìn)展做如上綜述。

一、 HBsAg陰性HBV感染者的范圍

HBsAg陰性的HBV感染包括隱匿性乙肝(occult hepatitis B virus infection)和假性隱匿性乙肝。2012版的EASL(歐洲肝臟研究學(xué)會(huì))慢乙肝管理臨床實(shí)踐指南指出，隱匿性乙肝(OBI)是指HBsAg陰性，肝組織中存在乙肝病毒，但血液中檢測不到HBV DNA或存在低載量HBV DNA(<200 IU/mL)[3]。而假性隱匿性乙肝是指由于乙肝病毒逃逸突變產(chǎn)生修飾過的HBsAg，常規(guī)方法檢測不到，但血清中HBV DNA量高于顯性乙肝病毒感染。假性隱匿性乙肝其HBeAg往往可檢測到，HBV DNA量高，臨床表現(xiàn)與HBsAg陽性CHB相同，易確診，以下重點(diǎn)說明隱匿性乙肝。

有學(xué)者認(rèn)為，隱匿性乙型肝炎代表HBV感染個(gè)體自然史中的HBsAg陰性階段，抗-HBc可終身存在，血清中伴或不伴有抗-HBs和(或)抗-HBe存在。其包括以下幾種情況：自限性的急性乙型肝炎，HBsAg陽性的慢乙肝患者通過抗病毒藥物治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBsAg陽性的慢乙肝患者未經(jīng)治療HBsAg自然陰轉(zhuǎn)，還有一部分患者既往從未發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，因?yàn)楦腥靖渭?xì)胞的病毒數(shù)量極少，不能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，一直表現(xiàn)為隱匿狀態(tài)，血清乙肝標(biāo)志物可全陰性[2]。另外，一些同時(shí)存在的其他感染因素可抑制HBV的活動(dòng)，表現(xiàn)為隱匿性乙型肝炎，尤其是在HCV合并HBV感染的個(gè)體中，隱匿性乙型肝炎表現(xiàn)為高流行情況[4]。

對(duì)于上述HBsAg陽性的慢乙肝患者HBsAg自然陰轉(zhuǎn)的情況，屬于慢性乙肝感染自然史中的HBsAg陰性期。2012版的EASL慢乙肝管理臨床實(shí)踐指南將CHB感染自然史劃分為免疫耐受期、HBeAg陽性免疫激活期、非活動(dòng)性HBV攜帶期、HBeAg陰性慢乙肝期、HBsAg陰性期。HBsAg陰性期是自然史中到目前為止最后一個(gè)被認(rèn)識(shí)的階段。指南中指出，在該期，HBsAg消失后，肝組織中存在可檢測到的低水平復(fù)制的病毒，血清中HBV DNA檢測不到，同時(shí)抗-HBc和(或)抗-HBs陽性[3]。

OBI存在的分子學(xué)基礎(chǔ)為肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA的終身持續(xù)存在，但在使用免疫抑制治療或進(jìn)行化療時(shí)，可導(dǎo)致HBV再激活，表現(xiàn)為HBsAg陽性[5]。

二、流行情況

有資料顯示，不明原因肝病患者中，隱匿性HBV感染率為20.22%[6]。自限性的急性乙肝患者一般情況預(yù)后良好,但其是否會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒再現(xiàn)，取決于患者是否使用免疫抑制劑，有無合并血液系統(tǒng)疾病，機(jī)體免疫狀況等，而其再現(xiàn)的乙肝病毒會(huì)不會(huì)導(dǎo)致HCC，目前暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。對(duì)于既往有明確CHB的HBsAg陰轉(zhuǎn)患者，其發(fā)生乙肝病毒再現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道亦不同：Soeung等[7]在對(duì)HBsAg陰性HCC患者中HBV再激活的研究中，109例HCC患者(排除HBsAg陽性及血清HBV DNA陽性)，其中23例患者有明確的既往CHB病史，86例患者無乙肝病史，這些患者均予以TACE(肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))，發(fā)現(xiàn)有CHB病史的HCC患者1年、2年乙肝病毒再現(xiàn)率為24%、57%，而無乙肝病史患者為2.5%、7.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外該研究中46例對(duì)照組中，均為HBsAg轉(zhuǎn)陰患者，未發(fā)生HCC；對(duì)于HBsAg自然陰轉(zhuǎn)的CHB患者，如果在肝硬化發(fā)生之前HBsAg轉(zhuǎn)陰，將會(huì)降低肝硬化、肝功失代償及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而如果HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)已經(jīng)存在肝硬化，患者將仍然存在發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，仍需要監(jiān)測[8]。還有研究顯示，在CHB患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除，而HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA[9]；而使用藥物HBsAg陰轉(zhuǎn)的CHB患者，干擾素和核苷類似物治療后HBsAg再次出現(xiàn)的情況也有所不同。在干擾素治療CHB患者HBsAg轉(zhuǎn)陰后復(fù)發(fā)的研究中[10]發(fā)現(xiàn)：5名CHB患者使用干擾素治療3～15個(gè)月不等，在開始治療后3～18個(gè)月HBsAg轉(zhuǎn)陰，從治療開始隨訪30個(gè)月，后出現(xiàn)HBsAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陽，考慮可能與干擾素療程及基因型等相關(guān)，但核苷類似物與干擾素治療后HBsAg轉(zhuǎn)陰情況有無差異，尚未見到報(bào)道；Minuk等[11]檢測487名HBsAg陰性居民，發(fā)現(xiàn)在HBV血清學(xué)標(biāo)志物陰性人群，HBV DNA檢出率為8%；在HCV合并HBV感染的個(gè)體中，由于缺乏大數(shù)據(jù)研究，確切的人數(shù)尚不明確，但是由于乙肝合并并丙型肝炎病毒感染時(shí)，常表現(xiàn)為隱匿性，合并感染的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估。不同國家資料顯示，HBsAg陰性的合并感染情況為10%～15%不等，另外2%～10%為HBsAg陽性的合并感染[12]。

另有關(guān)于OBI研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常組的OBI發(fā)生率明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.3%～35.1%)[13]，與前述不明原因肝病患者中，隱匿性HBV感染率不同，主要是由于試驗(yàn)方法及試劑靈敏度不同，不同資料相關(guān)的檢出率不同。目前對(duì)于CHB患者的管理， 2015版美國慢乙肝感染管理指南[14]及 WHO(世界衛(wèi)生組織)慢乙肝管理指南[15]均推薦高靈敏的檢測方法檢測HBV標(biāo)志物及HBV DNA，美國雅培公司ARCHITECT i2000SR化學(xué)發(fā)光微粒子檢測技術(shù)對(duì)于HBsAg最低可檢測到0.05 IU/mL，其實(shí)時(shí)熒光定量PCR法對(duì)于HBV DNA可檢測到10 IU/mL，使用高靈敏檢測方法可提高對(duì)HBsAg陰性HBV感染者早期發(fā)現(xiàn)及診斷。

三、發(fā)生機(jī)制

HBsAg表達(dá)降低、產(chǎn)生缺陷，致抗原性和免疫原性改變，可導(dǎo)致常規(guī)方法檢測不到，導(dǎo)致HBsAg呈陰性。HBsAg(S蛋白)由226個(gè)氨基酸組成，分為三個(gè)區(qū)，N-端(1-99)，MHR(major hydrophilic region 主要親水區(qū)100～169)，該區(qū)包含主要的抗原決定簇a，C端(170～226)[16]。HBsAg由HBV S基因編碼表達(dá)，cccDNA是HBV復(fù)制的主要病毒學(xué)基礎(chǔ)。在2010年至2012年深圳地區(qū)獻(xiàn)血者OBI分子病毒學(xué)特征的研究中，篩出121份HBsAg陰性HBV DNA陽性標(biāo)本，99份確認(rèn)為OBI，其中69份可分型的樣品中B基因型57份、C基因型12份。在主要親水區(qū)(MHR)氨基酸的變異中，B基因型OBI毒株突變頻率最高的為F134I/L，出現(xiàn)12次[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，OBI患者HbsAgC末端區(qū)域出現(xiàn)氨基酸替代的情況較多，而在MHR區(qū)域，0.75%(中位數(shù))的氨基酸被變異替代[18]；另外，前S1區(qū)缺失影響病毒包裝，HBsAg滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；前C/C 區(qū)突變抑制病毒復(fù)制。

宿主因素如免疫因素占主導(dǎo)地位，體液免疫和細(xì)胞免疫作用于病毒外殼蛋白，抑制具有復(fù)制能力的HBV，導(dǎo)致HBsAg陰性。

HCV共同感染時(shí)可加速HBsAg的清除，抑制HBV DNA復(fù)制，HCV RNA與HBV DNA 是負(fù)相關(guān)的關(guān)系，可能是其核心蛋白通過絲氨酸116和99的磷酸化起作用的，其阻止多聚酶與HBV DNA序列的結(jié)合、抑制mRNA 的合成、抑制pgRNA 的衣殼化[19]。HBV感染后發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換也可使HBsAg陰性[20]。

總之，HBV抑制以及隱匿性乙型肝炎狀態(tài)的誘導(dǎo)與下述因素有關(guān)：病毒因子，宿主免疫因素，合并感染[4]，血清學(xué)轉(zhuǎn)換，此外，檢測HBsAg的技術(shù)靈敏度和特異性對(duì)于HBsAg陰性乙肝病毒感染者的診斷也很關(guān)鍵。

四、臨床預(yù)后

對(duì)于HBsAg陰性而抗-HBc陽性(既往急性感染HBV)患者，在使用免疫抑制劑或化學(xué)治療藥物時(shí)，可出現(xiàn)血清HBsAg轉(zhuǎn)陽和(或)血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽，稱之為再激活，可發(fā)生在化學(xué)治療期間或整個(gè)療程完成之后，肝損傷多發(fā)生在停藥后，與細(xì)胞毒性或免疫抑制劑停藥后免疫功能恢復(fù)有關(guān)。隨著療程結(jié)束，免疫功能逐步恢復(fù)，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答大量破壞感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝損傷，血清轉(zhuǎn)氨酶升高>2～3倍正常值上限，同時(shí)可能伴隨黃疸的發(fā)生，并最終導(dǎo)致肝炎、肝衰竭，甚至死亡[21]。

對(duì)于CHB患者，無論是通過使用抗病毒藥物，或是自發(fā)性的HBsAg陰轉(zhuǎn)，雖多數(shù)患者能獲得長期臨床治愈，但仍有部分患者血清中再次出現(xiàn)HBsAg，HBV DNA陽性，甚至進(jìn)展為肝硬化或HCC[22]。

對(duì)于一直表現(xiàn)為OBI的患者來說，可引起慢性肝炎。在馬源[23]等對(duì)不明原因肝損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，隱匿性乙肝導(dǎo)致的慢性肝炎為10.4%。且研究表明，OBI可能導(dǎo)致肝硬化和(或)進(jìn)一步的HCC：在對(duì)7000余例肝硬化住院患者的研究中,符合HBsAg陰性、抗-HBs、抗 -HBe、抗-HBc均陽性肝硬化220例(占3.14%),符合隱源性肝硬化147例(占2.10%)。最終發(fā)現(xiàn)，前者與后者在性別、年齡、合并代謝綜合征水平及HCC發(fā)生方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示HBV血清學(xué)標(biāo)志物陽性組肝硬化患者的病因與隱源性肝硬化存在不同的致病因素[24]；在鄭潔等[25]對(duì)OBI與HCC關(guān)系的研究中，通過回顧性研究及前瞻性的研究，并結(jié)合Shi的meta分析，得出：OBI是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。OBI導(dǎo)致的HCC患者肝內(nèi)總的HBV DNA、cccDNA和HBV轉(zhuǎn)錄活性與一些HBeAg陰性HBV相關(guān)性HCC無明顯差別。李麗等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在HBsAg陰性、抗-HBs、抗 -HBe、抗-HBc均陽性患者中，可出現(xiàn)膽管細(xì)胞癌。在探討病毒相關(guān)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床流行病學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)肝炎病毒慢性感染是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。同時(shí)有病例報(bào)道，患者臨床表現(xiàn)為少尿、蛋白尿、鏡下血尿，血清乙肝系列定量及HBV DNA均陰性，經(jīng)腎穿刺活檢確定為隱匿性乙肝合并膜性腎病[27]，可見隱匿性乙肝可同時(shí)造成腎損害。

對(duì)于表現(xiàn)為隱匿性乙肝的HCV感染者，同時(shí)感染兩種病毒，發(fā)展為肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)較遠(yuǎn)大于感染兩者中的任一種病毒[28]。

五、治療

對(duì)于HBsAg陰性，血清中可測到HBV DNA的隱匿性乙肝(除外合并其他病毒感染如HCV、HIV)患者，如果不合并肝炎、肝硬化等并發(fā)癥，無臨床癥狀，目前一般予以動(dòng)態(tài)監(jiān)測；但如果合并肝炎、肝硬化或其他并發(fā)癥，可見到使用核苷類似物抗病毒治療的個(gè)案，1例男性患者反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)肝穿確診為隱匿性乙肝，口服拉米夫定治療5年后病情逐漸緩解；另有1例患者否認(rèn)既往肝炎病史，有3年肝硬化病史，且血清乙肝系列定量及HBV DNA均陰性，合并膜性腎病，經(jīng)腎穿后考慮乙肝相關(guān)性腎病，予以恩替卡韋口服3.5年后癥狀逐漸緩解[29]。其中要指出的是對(duì)于有明確CHB病史的患者如果診斷肝硬化，其抗病毒方案是比較明確的，首選恩替卡韋或替諾福韋，并建議可終身治療[3]。除有明確CHB病史的肝硬化患者抗病毒方案及療程比較明確外，對(duì)于其他合并并發(fā)癥的隱匿性乙肝的治療方案、治療時(shí)間尚未見到有充分循證依據(jù)的研究；而對(duì)于HBsAg陰性的患者存在血液系統(tǒng)疾病或HCC需要進(jìn)行TACE時(shí)，因研究發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性的患者HBV再激活可達(dá)到11.0%，既往有CHB病史的患者，需要嚴(yán)密監(jiān)測乙肝系列定量，及早啟動(dòng)抗病毒治療方案預(yù)防HBV再激活，而既往無CHB病史的患者，可待血清中HBV DNA可檢測時(shí)開始行抗病毒治療，該研究中選用的抗病毒藥物為拉米夫定，在患者HBsAg及HBV DNA消失后停用[30]；對(duì)于HCV合并隱匿性乙肝感染，有研究顯示，HBV合并HCV感染時(shí)，可見3種情況：第一種情況，HBV、HCV均活動(dòng)，血清學(xué)檢查HBsAg、HBV DNA、Anti-HCV、HCVRNA均陽性。第二種情況，OBI合并HCV活動(dòng)，血清學(xué)檢查HBsAg陰性，Anti-HCV、HCVRNA、HBV DNA均陽性。第三種情況，HBV攜帶合并HCV活動(dòng)，血清學(xué)檢查HBsAg、抗-HCV、HCV RNA均陽性，HBV DNA陰性[31]。2015版中國慢性丙型肝炎防治指南中指出，對(duì)于HBV合并HCV感染者，如果HBV DNA檢測不到，HCVRNA陽性，應(yīng)首先抗HCV治療，該類患者在治療期間若有HBV DNA水平顯著升高，應(yīng)加用核苷類似物抗HBV治療[32]。

六、總結(jié)

HBsAg陰性的HBV感染者臨床預(yù)后較為復(fù)雜，不同類型的HBsAg陰性的HBV感染者預(yù)后不盡相同，自限性急性乙肝、通過抗病毒藥物治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)的CHB，未經(jīng)治療HBsAg自然陰轉(zhuǎn)的CHB，一直表現(xiàn)為隱匿狀態(tài)的HBsAg陰性的HBV感染者，合并HCV感染的HBsAg陰性HBV感染者，其臨床預(yù)后尚需要進(jìn)一步研究。

對(duì)于一些不明原因的肝損害，有必要進(jìn)一步推廣高靈敏度HBV DNA及乙肝系列定量檢測，以期能夠早發(fā)現(xiàn)，早治療。

對(duì)于HBsAg陰性的HBV感染者抗病毒治療，同樣與其類型相關(guān)，對(duì)于既往有CHB的患者，在諸多的國際或是國內(nèi)的診療指南中，CHB治療的理想終點(diǎn)為HBsAg消失，但HBsAg消失，發(fā)生肝硬化、HCC的患者仍然存在。也就是說，HBsAg消失可能并不是理想的停止治療的指標(biāo)[33]；而對(duì)于進(jìn)行TACE時(shí)HBV再激活的HBsAg陰性的HBV感染者，抗病毒治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；一直表現(xiàn)為隱匿狀態(tài)的HBsAg陰性的HBV感染者抗病毒治療的指標(biāo)及療效判定也需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》提出，目前存在的待解決問題有：生物學(xué)標(biāo)志在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預(yù)測及預(yù)后判斷方面的地位和作用；探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除后的長期臨床轉(zhuǎn)歸[34]。根據(jù)目前HBsAg陰性HBV感染中存在的一些問題，我們認(rèn)為，對(duì)于HBsAg陰性的HBV感染者的診斷、預(yù)后及治療進(jìn)一步探索有重要臨床意義。

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(本文編輯：張苗)

716000陜西延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科(東冰，劉娜，李春霞，徐光華)；泌尿外科(靳永勝)

徐光華，Email：yaxugh@163.com

2016-04-25)